Математические модели исследования факторов риска прогрессирования дисфункции почек у больных ревматоидным артритом

 

Поражение почек при РА было принято связывать с лекарственной нефропатией и АА-амилоидозом, характеризующих поздние стадии заболевания. Вместе с тем накопленный опыт позволяет утверждать, что дисфункция почек начинает разворачиваться гораздо раньше, чем это предполагалось ранее. Целью настоящего исследования явилась ретроспективная оценка функции почек у больных РА, изучение факторов риска снижения и разработка способов её прогнозирования на основании математического моделирования. РА сопровождается неуклонным прогрессированием функции почек, что по-видимому связано с совокупностью эндогенных факторов болезни и фармакологическим воздействием. У больных РА с исходно нормальной функцией почек наблюдается более быстрое снижение их функции, что требует объяснений в дальнейших исследованиях. Индекс, разработанный на основе математического моделирования в ходе множественного регрессионного анализа, продемонстрировали высокие показатели диагностической значимости, что позволяет рекомендовать его для применения в широкой клинической практике. Нужно подчеркнуть важность выяснения механизмов, по которым происходит столь стремительное прогрессирование функции почек у больных с исходно нормальными показателями СКФ. Выяснение этих обстоятельств в перспективе будет способствовать улучшению диагностики ранних форм поражений почек при РА, повышению качества контроля фармакологической безопасности.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, прогнозирование, скорость клубочковой фильтрации, СКФ, функция почек, ретроспективное исследование.

 

Системные заболевания соединительной ткани представляют собой гетерогенную нозологическую группу, которые имеют специфические клинические проявления и нарушения иммунологического гомеостаза с образованием аутоантител. Кроме постоянных клинических атрибутов, их объединяют вторичные поражения органов и систем, в том числе почек, связанные с иммунологическими триггерами и фармакологической терапией [1].

Ревматоидный артрит (РА) не является исключением в этом смысле, поскольку кроме суставных симптомов приводит к снижению функции почек [2]. Поражение почек при РА было принято связывать с лекарственной нефропатией и АА-амилоидозом, характеризующих поздние стадии заболевания [3]. Вместе с тем накопленный опыт позволяет утверждать, что дисфункция почек начинает разворачиваться гораздо раньше, чем это предполагалось ранее [4]. Гистологические проявления при этом весьма разнообразны, они включают тубулоинтерстициальный нефрит, мезангиопролиферативный гломерулонефрит/IgA-нефропатию, фокально-сегментарный гломерулосклероз, болезнь минимальных изменений, мембранозную нефропатию, гломерулонефрит с полулунниями, фокально-пролиферативный гломерулонефрит [4, 5, 6].

Указанные изменения паренхимы почек опосредованы как воздействием иммунологических агентов, так и медикаментозной терапией. В частности развитие мембранной нефропатии связано с терапией болезнь модифицирующими препаратами, например, золота тиомалатом, D-пеницилламином и буцилламином [7], и биологическими препаратами, такими как этанерцепт и адалимумаб [8, 9]. Мезангиопролиферативный гломерулонефрит, ассоциированный с РА, обнаруживают у лиц с высокими цифрами ревматоидного фактора, в то время как отложение в мезангии IgA коррелирует с длительностью РА, а IgM коррелирует с сывороточным уровнем ревматоидного фактора этого класса иммуноглобулинов [10]. Очевидно, что столь частое поражение почек при РА обусловлена континуумом фармакологических (внешних) и биологических (внутренних) факторов, имеющим место у подавляющего большинства больных.

С практической точки зрения снижение функции почек при РА представляется клиницисту ожидаемым явлением, однако ввиду отсутствия рутинных подходов к комплексной оценке факторов, определяющих функцию почек, остаётся непредсказуемым и плохо диагностируемым [10, 11]. Таким образом, существует острая необходимость не только фиксации изменений в реальном времени, но и прогнозирование почечной дисфункции в ближайшей перспективе.

Целью настоящего исследования явилась ретроспективная оценка функции почек у больных РА, изучение факторов риска снижения и разработка способов её прогнозирования на основании математического моделирования.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование прогрессирования снижения функции почек у больных РА в течение 2 лет были включены 65 больных РА (табл. 1). Функцию почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), которую рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта. Кроме СКФ оценивали рутинные лабораторные показатели: общий холестерин, мочевая кислота, креатинин, мочевина. Хроническую болезнь почек диагностировали и классифицировали в соответствии с рекомендациями по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек [12, 13].

Таблица 1

Демографическая характеристика исследуемых пациентов

Показатель	Характеристика
Число больных, абс.	Муж. 23/ Жен.42
Возраст, лет	56,17±9,86
Рентгенологическая стадия, абс.	I-10; II-28; III-13; IV-14
Активность, степень	I-8; II-42; III-15
НФС, степень	I-0; II-10; III-45; IV-10

 

Критерии включения в исследование: серопозитивный ревматоидный артрит установленный в соответствии с критериями американской коллегии ревматологов (ACR, 1987). Критерии исключения: сахарный диабет, гипертоническая болезнь II и III стадии, хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по NYHA), регулярный приём системных кортикостероидов, лечение биологическими препаратами, отказ от базисной терапии, нефропротективная терапия.

Больные были исходно разделены на две группы: 1-ая группа — функция почек не нарушена (НФП), 2-ая группа — функция почек снижена (СФП). Динамика изучаемых показателей оценивалась с помощью расчёта изменений каждого показателя через 2 года от момента включения в исследование с использованием критериев для парных изменений.

Исходные характеристики пациентов (табл.2) позволяют судить о сопоставимости исследуемых групп.

Таблица 2

Исходные клинические показатели у больных РА с нормальной функцией почек (НФП) и сниженной функцией почек (СФП)

Показатель	НФП (n=28)	СФП (n=37)	P между группами НФП и СФП
Пол (М/Ж) (%)	28,6/71,4	40,5/59,5	нд
Возраст (лет)	53,86±8,46	55,7±9,61	нд
Рентгенологическая стадия (%)	I-14,3; II-42,8; III-14,3; IV-28,6	I-21,6; II-45,9; III-13,5; IV-18,9	нд
Активность, степень (%)	I-0; II-100; III-0	I-16,2; II-56,8; III-27,0	нд
Креатинин (мкмоль/л)	68,69±6,57	101,09±25,32	P<0,001
СКФ (мл/мин/1,73)	96,22±7,77	70,44±12,17	P<0,01

 

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft Inс, США). Результаты представлены в виде М±σ (где М — среднее значение признака, σ– стандартное отклонение). Межгрупповые различия оценивали методами непараметрической статистики, при этом использованы критерий Манна–Уитни. Для сравнения зависимых переменных применяли критерий Вилксона. Для оценки связей — корреляционный анализ по Спирмену. Статистически значимыми считались различия при р<0,05. Для оценки диагностической значимости использовали ROC-анализ (оценивали площадь под кривой — AUC, чувствительность и специфичность). Для оценки рисков прогрессирования функции почек использовали пошаговую множественную регрессию.

Результаты

Скорость клубочковой фильтрации у лиц с НФП исходно была нормальной (99,37±5,83 мл/мин/1,73), однако через два года она статистически значимо снизилась (80,04±7,54 мл/мин/1,73; p<0,05). Вместе с тем в группе больных СФП, статистически значимых изменений СКФ через два года не наблюдали (p>0,05). Как показано на рисунке, подобные изменения наблюдались относительно показателей мочевины, креатинина и мочевой кислоты, уровень которых статистически значимо повышался только у пациентов с исходно нормальной функцией почек, оставаясь неразличимым у лиц с исходно сниженной функцией почек.

Интересно, что скорость оседания эритроцитов в первой группе статистически значимо повысилась по сравнению с исходными данными, в то время как во второй группе не изменилась.

Снижение функции почек в исследуемых группах больных РА сопровождалось закономерным повышением стадии хронической болезни почек, которую оценивали в динамики. Наибольшее число больных -75 % (p<0,01), перешедших на следующую более низкую ступень ХБП, имели исходно нормальную функцию почек (табл. 3). Наибольшая дельта двухгодичной динамики снижения СКФ (p<0,05) наблюдалась также у лиц с исходно нормальной функцией почек.

Таблица 3

Динамика прогрессирования стадий хронической болезни почек (ХБП) у больных РА с нормальной функцией почек (НФП) и сниженной функцией почек (СФП)

Показатель	НФП	СФП	P между группами НФП и СФП
Исходно ХБП, стадия (%)	1–100 %	2–75,7 % 3–24,3 %	нд
Через 2 года:
ΔСКФ (мл/мин/1,73)	-19,33±12,81	-5,10±14,90	<0,05
снижение СКФ в рамках прежней стадии ХБП (%)	25 %	78,4 %	<0,01
снижение СКФ с переходом в другую стадию СКФ (%)	75 %	21,6 %	<0,01

 

Рис. 1. Динамика клинических показателей у больных РА с нормальной функцией почек (НФП) и сниженной функцией почек (СФП) (Примечание к рисунку: # — различия статистически значимы при p<0,05)

 

Проведённая анализ с помощью пошаговой множественной регрессии позволил выявить наиболее значимые факторы риска снижения функции почек при РА в двухлетней перспективе. Так, развитие почечной дисфункции при РА определяется возрастным аспектом (риск прогрессирования ХБП у лиц старше 50 лет составляет 4,7 при p<0,05, исходным значением СКФ (≤ 100 мл/мин/1,73 повышает риск на 4,5 раза при p<0,05). Не менее важную роль в инициации снижения функции почек играет уровень СКФ, показатели холестерина (RR=3,3 при уровне > 4,4 ммоль/л, p<0,05) и мочевой кислоты (RR=2,3 при уровне > 180 мкмоль/л, p<0,05).

Проведённый анализ, позволил установить нелинейную зависимость совокупности факторов на прогрессирование функции почек. Моделирование данных факторов позволило установить функцию по тренду которой происходит снижение функции почек. Изучение алгебраических закономерностей данной функции позволяет установить формулу для расчёта прогностических показателей прогрессирования ХБП у больных РА в ближайшие 2 года:

K-индекс = (1,28 х общий холестерин (ммоль/л) + 0,9 х Ln (СКФ (мл/мин/1,73) + 0,87 x мочевая кислота (мкмоль/л)) / возраст (годы).

Диагностическая ценность приведённого индекса была оценена в соответствии с ГОСТ Р 53022.2–2008 [14]. У лиц с исходно нормальной функцией почек значение К-индекса ≤ 10,92 прогнозирует снижение функции почек с переходом в более низкую стадию в течение двух лет при чувствительности и специфичности 100 % (AUC=1,000, p<0,000001). У лиц с исходно сниженной функцией почек значение показателя ≤ 11,13 прогнозирует снижение функции почек с переходом в более низкую стадию за тот же период при чувствительности 100 % и специфичности 69 % (AUC=0,897, p<0,0001). Чувствительность и специфичность снижения функции почек в течение двух лет для больных РА без предварительной оценки функции почек составляет соответственно 85 % и 88 % при К-индексе ≤ 11,11 (AUC=0,849, p<0,0001).

Обсуждение

У подавляющего числа пациентов с РА, включенных в исследование наблюдалось прогрессирование почечной дисфункции, что в полной мере согласуется с общепринятым мнением [15]. Опосредованная иммунными механизмами, лежащими в основе РА, гломерулярная дисфункция, по видимому, является ведущей в утрате почечной функции. Данный факт подтверждается многими исследователями. В частности убедительно доказана роль иммуноглобулинов А и М в повреждении сосудов нефрона при РА [16, 17]. Активно обсуждается роль трансформирующего фактора роста бета (TGFβ), фактора роста соединительной ткани (CTGF), эндотелина-1 и других биологически-активных субстанций в фиброзном ремоделирование почечной паренхимы при системных заболеваниях соединительной ткани [18, 19, 20]. Важная роль отводится фактору некроза опухоли и провоспалительным интерлейкинам в повреждении почек при РА. Данное обстоятельство подтверждается прямой связью их уровня со степенью утраты функции почек [21].

Нами продемонстрировано, что функция почек подвержена более стремительному снижению у лиц с исходно нормальной СКФ. Объяснить данный факт можно с позиции простирающего воспаления, которое по нашим данным подтверждается ускорением оседания эритроцитов в течение двухлетнего наблюдения. По-видимому, сохранение активности заболевания у лиц НФП приводит к повреждению гломерулярных компонентов через описанные механизмы. Однако необходимо обсуждать другие точки зрения. В частности, доказана роль малых молекул-регуляторов апоптоза в прогрессировании РА. [22, 23]. Нельзя исключить, что в почках при РА реализуется митохондриальный путь индукции апоптоза опосредованный воздействием оксидативного стресса, восполительных цитокинов, реализацией иммунокомплексных механизмов [24, 25, 26].

Нужно подчеркнуть важность выяснения механизмов, по которым происходит столь стремительное прогрессирование функции почек у больных с исходно нормальными показателями СКФ. Выяснение этих обстоятельств в перспективе будет способствовать улучшению диагностики ранних форм поражений почек при РА, повышению качества контроля фармакологической безопасности.

Разработанная нами формула, подчинённая функции экспоненциального роста основана на использовании рутинных методов лабораторного мониторинга, что делает её применимой в клинической практике. Высокая диагностическая ценность приведённых показателей К-индекса позволяет высказать высокий уровень доверия в отношении их прогностической значимости.

Выводы

1. РА сопровождается неуклонным прогрессированием функции почек, что по-видимому связано с совокупностью эндогенных факторов болезни и фармакологическим воздействием.
2. У больных РА с исходно нормальной функцией почек наблюдается более быстрое снижение их функции, что требует объяснений в дальнейших исследованиях.
3. Индекс, разработанный на основе математического моделирования в ходе множественного регрессионного анализа, продемонстрировали высокие показатели диагностической значимости, что позволяет рекомендовать его для применения в широкой клинической практике.
   

Литература:

 

1. Kronbichler A, Mayer G. Renal involvement in autoimmune connective tissue diseases. BMC Med. 2013 Apr 4;11:95.
2. Дубиков А.И Апоптоз клеток синовиальной оболочки у больных ревматоидным артритом. Тихоокеанскиймедицинскийжурнал. 2008, 4:20–22.
3. Myllykangas-Luosujarvi R, Aho K, Kautiainen H, Hakala M: Amyloidosis in a nationwide series of 1666 subjects with rheumatoid arthritis who died during 1989 in Finland. Rheumatology (Oxford) 1999, 38:499–503.
4. Helin HJ, Korpela MM, Mustonen JT, Pasternack AI: Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995, 38:242–247.
5. Korpela M, Mustonen J, Teppo AM, Helin H, Pasternack A: Mesangial glomerulonephritis as an extra-articular manifestation of rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1997, 36:1189–1195.
6. Yun YS, Song HC, Lee K, Choi EJ, Kim YS, Min JK, Kim YK: Fibrillary glomerulonephritis in rheumatoid arthritis. Nephrology (Carlton) 2010, 15:266–267.
7. Kuroda T, Tanabe N, Kobayashi D, Wada Y, Murakami S, Nakano M, Narita I: Significant association between renal function and area of amyloid deposition in kidney biopsy specimens in reactive amyloidosis associated with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2012, 32:3155–3162.
8. Giordano A, Cencioni L, Salvo DP, Berrettini M: Membranous nephropathy secondary to rheumatoid arthritis occurring during anti-TNFalpha therapy and responsive to second-line treatment with rituximab. G Ital Nefrol 2011, 28:214–218.
9. Maruotti N, Corrado A, Gaudio A, Cantatore FP: Membranous nephropathy in rheumatoid arthritis: a case report. Clin Exp Rheumatol 2009, 27:840–842.
10. Korpela M, Mustonen J, Teppo AM, Helin H, Pasternack A: Mesangial glomerulonephritis as an extra-articular manifestation of rheumatoid arthritis. BrJ Rheumatol 1997, 36:1189–1195.
11. Дубиков А. И., Кабалык М. А., Петрикеева Т. Ю., Кузьмин И. И., Корабцов А. А. Феномен микрокристаллизации хряща при коксартрозе и асептическом некрозе головки бедренной кости. Научно-практическая ревматология 2012, 5:37–41.
12. Rustom R., Paraoan M. T., Sells R. A. et al. Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibitors on Progression to End Stage Renal Failure in Chronic Vascular Rejection. Transplant Proceedings 2001: 33: 1175–1176.
13. Земченков А. Ю., Томилина Н. А. К/ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности (О новом разделе Рекомендаций K/DOQI по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек). Нефрология и диализ 2004:6(3) 45–50
14. ГОСТ Р 53022.2–2008 Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 2. Оценка аналитической надежности методов исследования (точность, чувствительность, специфичность).
15. Kronbichler A, Mayer G. Renal involvement in autoimmune connective tissue diseases. BMC Med. 2013 Apr 4;11:95.
16. Yen TH, Lai PC, Chen CC, Hsueh S, Huang JY: Renal involvement in patients with polymyositis and dermatomyositis. Int J Clin Pract 2005, 59:188–193.
17. Joshi D, Kumar N, Rai A: Dermatomyositis presenting with rhabdomyolysis and acute renal failure; an uncommon manifestation. Ann Indian Acad Neurol 2009, 12:45–47.
18. Kawakami T, Ihn H, Xu W, Smith E, LeRoy C, Trojanowska M: Increased expression of TGF-beta receptors by scleroderma fibroblasts: evidence for contribution of autocrine TGF-beta signaling to scleroderma phenotype. J Invest Dermatol 1998, 110:47–51.
19. Igarashi A, Nashiro K, Kikuchi K, Sato S, Ihn H, Grotendorst GR, Takehara K: Significant correlation between connective tissue growth factor gene expression and skin sclerosis in tissue sections from patients with systemic sclerosis. J Invest Dermatol 1995, 105:280–284.
20. Mouthon L, Mehrenberger M, Teixeira L, Fakhouri F, Berezne A, Guillevin L, Noel LH: Endothelin-1 expression in scleroderma renal crisis. Hum Pathol 2011, 42:95–102.
21. Zhang YX, Zhang JR, Wang ZG. Mycophenolate mofetil affects monocyte Toll-like receptor 4 signaling during mouse renal ischemia/reperfusion injury. Chin Med J (Engl). 2013 Apr;126(7):1224–9.
22. Дорошевская А. Ю., Кондратовский П. М., Дубиков А. И. Малые молекулы — ключевые участники патогенеза ревматоидного артрита. Клиническая медицина. 2012. 90(6):12–18.
23. Дубиков А. И. Ревматоидный артрит, апоптоз, оксид азота: новые аспекты патогенеза. Владивосток: Изд-воДальневост. унта; 2004.
24. Wang Y, Wu Y, Luo K, Liu Y, Zhou M, Yan S, Shi H, Cai Y. The protective effects of selenium on cadmium-induced oxidative stress and apoptosis via mitochondria pathway in mice kidney. Food Chem Toxicol. 2013 Apr 16. pii: S0278–6915(13)00246–9.
25. Habib SL.Diabetes and renal tubular cell apoptosis. World J Diabetes. 2013 Apr 15;4(2):27–30.
26. An P, Yin Y, Fan A, Tan W, Gao F, Ma K, Tang B, Zhang X, Li Z.The Effects of the WT1 Gene on Apoptosis and Development-Related Gene Expression in Porcine Kidney Fibroblasts and Swine Testis Cells. Mol Reprod Dev. 2013 Apr 4. doi: 10.1002/mrd.22176.