В данной статье рассматривается описание теоретического материала, методов лечения и диагностики грибовидного микоза.
Ключевые слова: грибовидный микоз, злокачественные лимфомы кожи, кожная T-клеточная лимфома, синдром Сезари.
Грибовидный микоз клинически и морфологически относится к неоднородной группе опухолей — злокачественные лимфомы кожи, которые развиваются вследствие пролиферации лимфоцитов в коже. Лимфомы кожи составляют заболевания, которые возникают первично и делятся на два больших класса: Т — и В — клеточные лимфомы кожи.
При Т — клеточной лимфоме Т — лимфоциты локализуются преимущественно в эпидермисе и верхних слоях дермы, а при В — клеточных лимфомах В — лимфоциты располагаются в средних и глубоких слоях дермы.
Самым распространенным заболеванием в группе Т — клеточных лимфом является грибовидный микоз. Это злокачественная опухоль лимфоидной ткани с первичным очагом в коже. В дальнейшем в патологический процесс могут вовлекаться лимфоузлы, костный мозг и внутренние органы.
Впервые, термин «грибовидный микоз» («mycosis fungoides»), ввел французский дерматолог Жан Луи Марк Алибер (J.-L. Alibert) в 1806 году.
Затем, в 1876 году французский дерматолог А. Базен подробно описал клинически картину так называемой классической формы грибовидного микоза.
В России первое клиническое наблюдение больного грибовидным микозом было представлено в 1889 г. профессором Киевского университета М. И. Стуковенковым.
Эпидемиология
Грибовидный микоз — заболевание людей старшего возраста. Более 75 % случаев грибовидного микоза наблюдаются у пациентов старше 50 лет.
Средний возраст дебюта заболевания составляет 55–60 лет. Могут болеть дети и подростки, но это наблюдается лишь в 1 % случаев. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1, 6–2, 0: 1
Этиология
Генетический фактор (риск заболевания возрастает у родственников первой линии больных Т — клеточной лимфомы кожи);
Ухудшение экологической обстановки;
Длительно протекающие хронические дерматозы (нейродермит, атопический дерматит, псориаз), которые приводят к нарушению барьерной и иммунологической функции кожи. Это способствует проникновению инфекционных агентов, которые усиливают поломки в иммунной системе кожи, что приводит к развитию опухолевого процесса.
Вирус Т — клеточного лейкоза человека типа 1 (HTLV-1) — основной этиологический фактор, инициирующий развитие Т-клеточных злокачественных лимфом кожи.
Ионизирующая радиация, УФ — излучение, химические соединения, обладающие канцерогенными свойствами, могут привести к появлению клона «генотравматических» лимфоцитов и инициировать, таким образом, процесс малигнизации лимфоцитов.
Патогенез
Цитокины, вырабатываемые лимфоцитами, эпителиальными клетками и клетками макрофагальной системы, обладают провоспалительным и пролиферативным действием:
ИЛ — 1 — отвечает за дифференцировку лимфоцитов;
ИЛ — 2 — фактор Т — клеточного роста;
ИЛ — 4 и ИЛ — 5 — усиливают приток в очаги поражения эозинофилов и их активацию.
В результате притока в очаг поражения Т-лимфоцитов образуются микроабсцессы Потрие. Это микроскопическое скопление атипичных лимфоцитов и гистиоцитов в эпидермисе при грибовидном микозе.
С усилением пролиферации лимфоцитов происходит угнетение активности клеток противоопухолевой защиты:
натуральных киллеров;
лимфоцитотоксических лимфоцитов;
дендритических клеток, в частности клеток Лангерганса;
цитокинов (ИЛ — 7, ИЛ — 15) — ингибиторов опухолевого роста.
Классификация
- Различают три клинические формы заболевания: классическую, эритродермическую и обезглавленную.
Для Т — клеточных лимфом кожи характерен полиморфизм высыпаний в виде пятен, бляшек, опухолей. Все виды высыпаний сопровождаются зудом.
Классическая форма грибовидного микоза характеризуется 3 стадиями развития: эритематозно — сквамозной, бляшечной и опухолевой [1; 2]
В первой стадии высыпания чаще всего представлены эритематозными пятнами на коже туловища или ягодиц. Их количество увеличивается, со временем процесс принимает характер эритродермии. Высыпания могут существовать годами.
Во второй стадии на месте пятнистых высыпаний появляются бляшки (форма округлая или неправильная, цвет интенсивно — фиолетовый, четко отграничены от здоровой кожи, поверхность плотная, шелушащаяся). Некоторые бляшки могут спонтанно разрешаться, оставляя участки темно — бурой гиперпигментации или атрофии. Зуд более интенсивный и мучительный, отмечается лихорадка и снижение массы тела, наблюдается лимфоаденопатия.
В третьей стадии появляются безболезненные опухоли, консистенция плотно — эластическая, цвет желто — красный, форма сферическая или приплюснутая, напоминает шляпки грибов. Появляются повсеместно, количество от 1 до десятка, размеры от 1 до 20 см в диаметре.
Эритродермическая форма (синдром Сезари, лейкемическая форма грибовидного микоза) — начинается с неукротимого зуда, отечности, гиперемии, появление на коже туловища и конечностей эритематозно — сквамозных очагов, имеющих тенденцию к слиянию и развитию эритродермии в течение 1–2 месяцев. Наблюдается ладонно — подошвенный гиперкератоз и диффузное поредение волос по всему кожному покрову. Все группы лимфатических узлов увеличены (паховые, бедренные, подмышечные, кубитальные), пальпируются в виде «пакетов», не спаяны с окружающими тканями, безболезненны. Общее состояние резко ухудшается: возникает лихорадка с t тела до 38–39 о С, ночная потливость,
Слабость и снижение массы тела. Характерен резко выраженный лейкоцитоз до 100 000 клеток в 1 мм 3, в лимфоцитограммах — не менее 10 % клеток Сезари. Эти клетки представляют собой малигнизированные Т — хелперы, ядра которых со складчатой церебриформной поверхностью, с глубокими инвагинациями ядерной мембраны. Летальный исход через 2–4 года.
Обезглавленная форма — начинается внезапным появлением опухолей без предшествующих высыпаний. Характеризуется высокой степенью малигнизации и расценивается как проявление лимфосаркомы. Летальный исход наступает в течение 1 года.
- Для подразделения лимфом кожи по стадиям используют классификацию TNM (T — кожа, N — лимфатические узлы, M — внутренние органы)
TNM — классификация кожных Т-клеточных лимфом (1987 год) [3]
Т: Кожа Т0 Клиническое и\или гистологическое подозрение на грибовидный микоз
Т1 Экзематозные очаги, бляшки: менее 10 % поверхности тела
Т2 Экзематозные очаги, бляшки: более 10 % поверхности тела
Т3 Опухолевидные образования (более одного)
Т4 Эритродермия
N: Лимфоузлы N0 Лимфоузлы не пальпируются
N1 Лимфоузлы пальпируются; гистологически нет данных за кожную Т-клеточную лимфому (далее КТКЛ)
N2 Лимфоузлы не пальпируются; гистологический инфильтрат КТКЛ
N3 Лимфоузлы пальпируются; гистологический инфильтрат КТКЛ
B: Кровь В0 Атипичные лимфоциты в крови отсутствуют (< 5 %)
В1 Атипичные лимфоциты в крови присутствуют (> 5 %)
M: Внутренние органы М0 Внутренние органы не поражены
M1 Гистологически подтверждается поражение внутренних органов.
Диагностика
- Гистологическое исследование — многократные биопсии из различных участков поражения (из старых, новых и инфильтрированных элементов). За 2–4 недели до проведения биопсии отменяют лечение любыми наружными препаратами, содержащие кортикостероиды и иммуносупрессанты. Диагностический признак — наличие клеток Сезари, расположение лимфоидных клеток «цепочкой» в базальном слое эпидермиса, микроабсцессы Потрие, наличие в эпидермисе лимфоцитом со светлым перинуклеарным ободком, папиллярный фиброз в дерме.
- Иммунофенотипические методы — определение антигенов в клетках и тканях при помощи поли — или моноклональных антител. Атипичные клетки при грибовидном микозе имеют фенотип зрелых Т — клеток памяти, часто наблюдается аберрантный фенотип, т. е. потеря пан — Т — клеточных антигенов СD2,CD3,CD5,CD7.
- Молекулярно — биологические методы — определение Т — клеточной клональности. При грибовидном микозе инфильтрат состоит из измененных лимфоцитов, принадлежащих к одному клону. Этот клон может быть распознан по наличию в нем перестроек гена, кодирующего b- и\или g — цепь Т — клеточного рецептора (TCR). Идентификация перестроек генов TCR осуществляется методом ПЦР.
Дифференциальный диагноз
Вторичный сифилис (особенно у пациентов, инфицированных ВИЧ — 1);
Диссеменированный кокцидиоидоз;
Псевдолимфома (обусловленная приемом некоторых лекарственных средств, например, противосудорожные препараты — фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, может имитировать грибовидный микоз по комплексу гистологических и клинических признаков)
Атопический дерматит, псориаз, розовый лишай (на ранних стадиях)
Лечение
Не существует лабораторных критериев, позволяющих четко определить дозы, сроки или эффективные комбинации препаратов.
- Полихимиотерапевтические схемы:
ЦОП — блео (циклофосфан, винкристин, преднизолон, блеомицин);
ЦХОП (циклофосфан, винкристин, доксорубицин, преднизолон),
МОПП (мехлорэтамин, винкристин, прокарбазин, преднизолон)
- Противоопухолевые средства:
Антиметаболиты — метотрексат, меркаптопурин, пуринетол;
Замедляющие нуклеиновый обмен и рост активно пролиферирующих тканей;
Алкилирующие агенты (циклофосфан, тиофосфамид),
Действующие непосредственно на ДНК клетки;
Вещества растительного происхождения (винкристин, винбластин);
Блокирующие деление клеток на стадии метафазы;
Синтетические противоопухолевые антибиотики (спиробромин, проспидин);
Противоопухолевые антибиотики (адриамицин, блеомицин, брунеомицин).
- Проспидинотерапия (проспидин и небольшие дозы кортикостероидов) — отсутствие серьезных побочных эффектов, действие на мембраны клеток, но длительное применение приводит к привыканию.
- ПУВА-терапия — применении фотосенсибилизаторов в комбинации с УФ-облучением в области А. Зона воздействия УФА-света находится в пределах эпидермиса и верхней трети дермы. Применение данного метода в доопухолевых стадиях заболевания. В опухолевой стадии используют сочетание УФ-облучения с полихимиотерапией или рентгеновским облучением.
- Электронно-лучевая терапия — облучении быстрыми электронами, воздействовать на опухолевый субстрат в глубоких отделах кожи
На ранних стадиях используют ретиноиды (изотретиноин, этретинат, тигазон), действие которых направлено на процессы созревания Т-хелперов.
Гормоны тимуса: Т-активин, тимопоэтин, тимозин, тималин, тимоген;
Леакадин — обладает противоопухолевым и иммуномодулирующим действием
Интерфероны (α-интерферон — виферон, реальдирон, вэллферон; β-интерферон — ребиф 22, бетаферон, лейкинферон; γ-интерферон — имукин) — противоопухолевая активность, модуляция механизмов гуморальной регуляции иммунного ответа, активируют макрофагальную и комплементарную системы организма, нормализуют продукцию провоспалительных цитокинов, воздействуют на экспрессию генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости;
Литература:
- Ламоткин И. А. Типы клинического течения грибовидного микоза// Междунар. мед. журн. — 2001. — № 5. — С. 427–428.
- Кутасевич Я. Ф. Особенности патогенеза, методы ранней диагностики и рациональной терапии грибовидного микоза: Автореф. дис.... докт. мед. наук, 1989. — С. 33.
- Kerl H, Sterry W (1987) Classification and staging. In: EORTC/BMBF Cutaneous Lymphoma Project Group: Recommendations for staging and therapy of cutaneous lymphomas (G. Burg and W. Sterry, eds.) pp 1–10
