Изучение влияния механохимической обработки на физико-химические показатели высокомолекулярных соединений, используемых в технологии лекарств для пролонгирования терапевтического эффекта

 

На сегодняшний день ассортимент российского фармацевтического рынка представлен преимущественно субстанциями зарубежных производителей. Отечественные производители занимают только около 20 % и существенно уступают в качестве предлагаемых веществ. Одними из проблемных вспомогательных веществ для российских фармацевтических производств являются пролонгаторы-загустители, использующиеся в технологии лекарственных форм для увеличения времени действия лекарственного препарата, регуляции высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы. Увеличить долю отечественных пролонгаторов загустителей можно за счет использования современных методов обработки субстанций, в процессе которых происходит модификация физико-химических характеристик известных веществ. Для каждого вида веществ механохимическая обработка позволяет воздействовать на его определенные физико-химические характеристики. Результатом может явиться использование в фармацевтической технологии веществ с измененными свойствами на новом уровне, вследствие чего станет возможен рост доли отечественных пролонгаторов-загустителей на российском фармацевтическом рынке.

Известно, что механохимическая обработка веществ приводит к их различным модификациям, увеличению площади межзеренных границ, образованию новых поверхностей. Изменяя свойства веществ, механохимия позволяет изменять спектр их использования [1–2]. При использовании твердофазной механохимической обработки в мельницах различного типа не требуется дополнительных растворителей, расплавов и химических реагентов, сокращается продолжительность технологического процесса. Эти преимущества позволяют тем самым создавать более экологически чистые и экономически выгодные технологические процессы по сравнению симеющимися на сегодняшний день [3–4].

Разработана методика механохимического получения супрамикроструктурированных форм пролонгаторов различной химической природы (Na-КМЦ, ПВС, комбинированного пролонгатора Na-КМЦ и ПВС в различных соотношениях), установлено, что в результате такой обработки происходит изменение формы и размеров их частиц, происходит агломерация микрочастиц. В этой связи рабочая гипотеза дальнейших исследований заключается в том, что твердофазная механохимическая обработка пролонгаторов будет способствовать изменению реологических показателей их водных растворов, в частности увеличению вязкости.

Таким образом, изучение изменения физико-химических свойств пролонгаторов загустителей различной химической природы в процессе их механохимической обработки является актуальным.

Цель исследований — изучение влияния механообработки пролонгаторовна их физико-химические показатели.

Материалы: натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) марка «Камцел 500 Стандарт», которая должна соответствовать [5], поливиниловый спирт (ПВС) марка «16/1», который должен соответствовать [6], комбинированный пролонгатор Na-КМЦ и ПВС в соотношениях 1:1, 1:2, 1:3, 2:3, 2:5, полученный на основе перечисленных выше Na-КМЦ и ПВС твердофазным механохимическим путем в мельнице МЛ-1.

Методы исследования и оборудование: вязкость растворов пролонгаторов определяли на вискозиметре капиллярном ВПЖ-2 диаметром 1,31 мм по методике [7], рН растворов определяли потенциометрическим методом на иономере лабораторном И-160 согласно методике [8].

Водные растворы пролонгаторов-загустителей готовили по следующим методикам:

1)        Приготовление раствора Na-КМЦ. Навеску порошка заливали рассчитанным объемом воды, оставляли на сутки для набухания, затем термостатировали на водяной бане при температуре 90° С до полного растворения.

2)        Приготовление раствора ПВС. Навеску порошка заливали холодной водой очищенной, оставляли раствор для набухания на сутки, затем раствор нагревали на водяной бане при температуре 80–90° С при медленном помешивании до полного растворения.

3)        Приготовление раствора комбинированного пролонгатора Na-КМЦ и ПВС в различных соотношениях. Навеску порошка заливали холодной водой необходимого объема, оставляли на сутки, после чего нагревали на водяной бане при температуре 90° С, помешивая, до полного растворения.

Экспериментальная часть. Результаты определения кинематической вязкости водных растворов пролонгаторов различных химических групп представлены в таблице 1 и на рисунке 1.

 

Таблица 1

Кинематическая вязкость водных растворов пролонгаторов, сСт

Пролонгатор-загуститель	Концентра­ция, %	Время механообработки, мин
		0	5	15	30	45	60
Na-КМЦ	1 %	5,54	5,58	7,15	8,72	11,53	11,28
ПВС	3 %	5,04	-	6,59	7,11	6,91	-
Na-КМЦ и ПВС 1:1	2 %	12,39	15,69	15,72	13,03	17,21	18,67
Na-КМЦ и ПВС 1:3	2 %	3,50	7,09	6,71	10,77	8,67	11,74
Na-КМЦ и ПВС 2:3	2 %	12,37	14,16	14,78	22,82	17,87	23,81
Na-КМЦ и ПВС 2:5	2 %	7,24	10,32	10,88	10,64	10,67	17,43

 

Из таблицы 1 видно, что кинематическая вязкость водных растворов пролонгаторов различной химической природы возрастает с увеличением продолжительности их твердофазной механохимической обработки.

а	б
в

Рис. 1. Зависимость кинематической вязкости растворов пролонгаторов от продолжительности механохимической обработки: а) 1 %водный раствор Na-КМЦ, б) 3 %водный раствор ПВС, в) 2 % водный раствор комбинированного пролонгатора Na-КМЦ и ПВС в различных соотношениях

 

Анализируя таблицу 1 и графики на рисунке 1, можно сделать вывод о том, что обозначенная ранее рабочая гипотеза находит подтверждение — с увеличением продолжительности механохимической обработки пролонгаторов различной химической природы отмечается рост кинематической вязкости их водных растворов.

Установлено, что для Na-КМЦ кинематическая вязкость ее 1 % водного раствора увеличивается в 2 раза с 5,54 сСт раствора необработанного пролонгатора до 11,53 сСт после механохимической обработки продолжительностью 45 минут. Выявлено, что кинематическая вязкость 3 % водного раствора ПВС увеличивается на 41 % с 5,04 сСт раствора незмельченного полимера до 7,11 сСт для раствора пролонгатора после механохимической обработкипродолжительностью 45 минут. Исследования кинематической вязкости 2 % водных растворов комбинированного пролонгатора Na-КМЦ и ПВС в различных соотношениях показали, что с увеличением продолжительности механохимической обработки пролонгаторов максимальное повышение кинематической вязкости наблюдается в режиме 60 минут: для соотношения 1:1 в 1,5 раза с 12,39 сСт раствора необработанного пролонгатора до 18,67 сСт; для соотношения 1:3в 3,35 раз с 3,5 сСтраствора необработанного пролонгатора до 11,74 сСт; для соотношения 2:3 в 2 раза с 12,37сСт раствора необработанного пролонгатора до 23,82 сСт; для соотношения 2:5 в 2,4 раза до 17,43 сСт с 7,23 сСт раствора необработанного пролонгатора.

В свою очередь измерение рН водных растворов пролонгаторов до и после механохимической обработки показало следующее: для 1 % растворов Na-КМЦ рН=6,5–7,5; для 3 % растворов ПВС рН=7,36–7,55; для 2 % растворов комбинированного пролонгатора Na-КМЦ и ПВС в различных соотношениях рН=4,48–6,31.

Таким образом, в ходе выполнения данного этапа исследований установлено, что твердофазная механохимическая обработка пролонгаторов различной химической природы способствует значительному повышению вязкости их водных растворов, существенно не влияя при этом на значение рН их водных растворов. Использование обнаруженного эффекта увеличения вязкости при разработке составов и технологии пролонгированных жидких лекарственных форм, в частности офтальмологических позволит снизить концентрацию пролонгатора при одновременном сохранении высокой вязкости дисперсионной среды. Предположительно, в конечном итоге использование таких пролонгаторов в составе лекарственных препаратов будет способствовать наличию у них высокой биодоступности и терапевтической эффективности.

Выводы:

1)        Изучено изменение физико-химических характеристик водных растворов Na-КМЦ. Установлено, что с увеличением продолжительности механообработки кинематическая вязкость ее 1 % водного раствора увеличивается в 2 раза до 11,53 сСт в режиме 45 минут; рН=6,5–7,5, существенно не изменяется.

2)        Выявлено изменение физико-химических характеристик водных растворов ПВС: кинематическая вязкость 3 % водного раствора увеличивается на 41 % до 7,11 сСт для раствора пролонгатора после механохимической обработкипродолжительностью 45 минут; рН растворов находится в диапазоне 7,36–7,55 и существенно не изменяется.

3)        Установлено, что физико-химические показатели 2 % водных растворов комбинированного пролонгатора Na-КМЦ и ПВС в различных соотношениях находятся в следующей зависимости от продолжительности механохимической обработки: максимальное повышение кинематической вязкости наблюдается в режиме 60 минут: для соотношения 1:1 в 1,5 раза до 18,67 сСт; для соотношения 1:3в 3,35 раз до 11,74 сСт; для соотношения 2:3 в 2 раза до 23,82 сСт; для соотношения 2:5 в 2,4 раза до 17,43 сСт; рН=4,48–6,31 — существенных изменений показателя в процессе механообработки не наблюдается.

Исследования выполнены в рамках гранта на проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям развития науки, техники и критическим технологиям для студентов и аспирантов вузов по проекту «Разработка офтальмологической системы для лечения конъюнктивитов бактериальной этиологии» (договор № 23-вн от 22 октября 2015 г.).

 

Литература:

 

1.      Болдырев В. В. Использование механохимии в создании «сухих» технологических процессов // Соросовский образовательный журнал. — 1997. — № 12.- С.48–52.
2.      Немтина А. С. Исследование водорастворимых дисперсных систем на основе кверцетина // Материалы Всероссийской 67-й итоговой студ. науч. конф. им. Н. И. Пирогова (Томск, 21−23 апреля 2008 г.) / под ред. В. В. Новицкого, Л. М. Огородовой. − Томск: СГМУ, 2008. — С.324–326.
3.      Boldyrev V. V. In «Reactivity of Solids. Past, Present and Future»; Oxford, Blackwell Sci. Publ. Ltd., 1996, p.267–285.
4.      Ломовский О. И. Прикладная механохимия: применение в пищевой промышленности и сельском хозяйстве // Обработка дисперсных материалов и сред. Межд. периодический сб. научн. трудов. — Вып.12, Одесса, 2002, с.133–149.
5.      ТУ 2231–002–50277563–00 Натрий карбоксиметилцеллюлоза.
6.      ГОСТ 10779–78 Спирт поливиниловый. Технические условия.
7.      Государственная Фармакопея Российской Федерации XII Часть 1. ОФС (42–0038–07) «Вязкость». -М.: Научный центр экспертизы средств мед. применения, 2008.-С.41–49.
8.      Государственная фармакопея российской федерации XII Часть1.ОФС (42–0048–07) «Ионометрия». -М.: Научный центр экспертизы средств мед. применения, 2008.-С.85–91.