Распространенность факторов риска кардиотоксического эффекта химиотерапии среди пациентов гематологического отделения Пермской краевой клинической больницы, страдающих гемобластозами

 

The frequency of risk factors for chemotherapy induced cardiotoxicity among patients of hematological department of Perm Regional Clinical Hospital, suffering from hemoblastosis, was studied (n = 51). The investigation showed that the most common risk factors are female gender (58.8 %) and the use combined chemotherapy during present hospitalization (92.1 %) and previously (86.3 %). Revealed age specific features: among patients older than 65 years the main risk factor are the diseases of cardiovascular system (hypertension verified in 100 % of patients, angina pectoris in 21 %). Most patients (66,7 %) have 2–4 risk factors for chemotherapy-induced cardiotoxicity.

Keywords: cardiotoxicity; chemotherapy; risk factors; hemoblastosis.

 

Широкое использование химиопрепаратов в терапии больных с опухолевыми заболеваниями диктует необходимость изучения побочных эффектов данного вида лечения. Имеется большое количество работ, посвященных кардиотоксическому эффекту химиотерапии. Особенно подробно в данном аспекте исследована группа антрациклинов.

Остается открытым вопрос актуальности кардиотоксичности химиотерапии гемобластозов для Пермского края.

Цель исследования: определение частоты встречаемости факторов риска кардиотоксического эффекта химиотерапии среди пациентов гематологического отделения Пермской краевой клинической больницы, страдающих гемобластозами.

Материалы и методы. Была обработана 51 история болезни пациентов гематологического отделения ПККБ, находившихся на лечении в период с 01.01.15 по 31.01.15. Изучали распространённость факторов риска, приведённых в Рекомендациях Европейского общества онкологов [1].

Факторы риска развития кардиотоксического эффекта подразделяются на 2 группы:

1.              зависящие от проводимой терапии (тип препарата, доза, введенная во время каждого цикла, кумулятивная доза, режим введения; способ введения, комбинация с другими кардиотоксичными препаратами или лучевой терапией);
2.              зависящие от пациента (возраст — старше 65 лет, женский пол, сопутствующая сердечно-сосудистая патология, предшествующая лучевая терапия на органы средостения, предшествующая химиотерапия).

Результаты. Средний возраст пациентов составил 56.7±13,4 лет, из них лиц старше 65 лет — 14 (27,4 %). В исследуемой группе преобладали женщины — 30 человек (58,8 %). Частота отдельных нозологических групп представлена в Таблице 1. 24 пациента (47 %) страдали гипертонической болезнью, у 5 это заболевание сочеталось со стенокардией напряжения, у 1 — с постоянной формой фибрилляции предсердий. 44 пациента (86,3 %) имели в анамнезе курсы комбинированной химиотерапии. Пациентов, перенесших лучевую терапию, не было. Частота используемых протоколов химиотерапии представлена в Таблице 2, дозы препаратов — в Таблице 3. У 47 (92,1 %) пациентов проводилась комбинированная терапия. Антрациклины получали 17 (33,3 % %) человек: из них доксорубицин — 13, даунорубицин — 3, идарубицин — 1; липосомальные формы препаратов не использовались.

 

Таблица 1

Частота нозологических групп

Нозология	Частота, чел. (%)
Множественная миелома	18 (31,6)
ХЛЛ	6 (10,5)
ОЛЛ	10 (17,6)
ОМЛ	7 (12,4)
МДС	4 (7)
Лимфома из клеток мантийной зоны	6 (10,5)

 

Средняя кумулятивная доза составила 173,5 мг/м². Лиц с кумулятивной дозой, превышающей рекомендованную Европейским обществом онкологов, не обнаружено.

 

Таблица 2

Частота протоколов химиотерапии

Протокол/препарат	Частота, чел.	Протокол/препарат	Частота, чел.
5+5	2	циклоспорин	1
7+3	2	RFC	2
CVD	5	Хольцер	2
R-CHOP	5	PAD	2
М2+доксорубицин+велкейд	5	меркаптопурин+цитозар	1
аллопуринол+гидреа	1	мабтера+бентамустин	1
ОЛЛ-2009	5	MAP	1
М2+доксорубицин+бортезомиб	1	аллопуринол	1
TAD9	1	VCAD	1
MP+велкейд	2	MPV	1
MAR	1	ALL-MB 2008	1 1
мабтера	2	гидреа	1
RCD	2

 

В среднем у одного пациента имелось 3±1,5 фактора риска: 0–2 фактора — у 8 человек (15,7 %), 2–4 — у 34 человек (66,7 %), 5–6 — у 9 (17,6 %) пациентов.

Среди женщин лиц старше 65 лет — 10 (33,3 %), 11 (36,7 %) женщин страдает гипертонической болезнью; комбинированную химиотерапию получали 26 (86,7 %) пациенток, у 8 (26,7 %) в протокол входили антрациклиновые препараты; курсы химиотерапия имелись в анамнезе у 26 (86,7 %) человек. Среди мужчин пациентов старше 65 лет — 3 (14,3 %); гипертоническая болезнь имеется у 6 (28,6 %); химиотерапия в анамнезе — у 17 (80,9 %), комбинированные курсы использовались в лечении 20 человек (95,2 %), у 9 (42,8 %) в их составе были антрациклиновые препараты.

Среди пациентов моложе 65 лет 20 (54 %) — женщины; гипертонической болезнью страдает 12 (32,4 %) человек; у 32 (86,5 %) пациентов ранее проводились курсы комбинированной химиотерапии, 34 (91,9 %) в настоящий момент получали комбинированную химиотерапию, у 16 (43,2 %) она включала антрациклины. Пациенты старше 65 лет в 100 % случаев страдают гипертонической болезнью, у 3 (21,4 %) имелась ишемическая болезнь сердца в форме стенокардии напряжения; среди этой группы 10 (71,4 %) — женщины; 13 (92,8 %) получали комбинированную терапию, для 12 (85,7 %) — это повторные курсы, лечение 1 (7,1 %) пациента проводилось с использованием антрациклинового препарата.

Обсуждение. Несмотря на то, что связь с повышенным риском кардиотоксичности декларируется для множества различных факторов, их применение на практике вызывает ряд вопросов. Так, можно предположить, что разные факторы имеют разный удельный вес в формировании риска. Например, преобладание женского пола на практике не влияет на подходы к ведению пациентов с гемобластозами. Установлено, что в педиатрической практике у пациентов женского пола риск развития позднего кардиотоксического эффекта химиотерапии в два раза выше, а так же продемонстрировано, что с повышением кумулятивной дозы антрациклинов эта зависимость возрастает [2]. Однако, среди взрослых пациентов, влияние пола на риск кардиотоксического эффекта химиотерапии остается дискутабельным [3] [4]. Возраст, как фактор риска кардиотоксичности, имеет значение для пациентов с кумулятивной дозой доксорубицина более 400 мг/м²: у пациентов старше 65 лет риск кардиотоксического эффекта возрастает более чем в 2 раза [3] [5]. Значительную роль играет коморбидность: наличие заболеваний сердечнососудистой системы в три раза повышает риск кардиотоксичности вне зависимости от кумулятивной дозы [6]. Установлена прямая корреляция кумулятивной дозы антрациклинов с частотой развития застойной сердечной недостаточности. Для доксорубицина частота позднего кардиотоксического эффекта возрастает с 5,0 % при кумулятивной дозе 400 мг/м² до 48,0 % при 700 мг/м² [3]. Максимальная кумулятивная доза доксорубицина, рекомендуемая Европейским обществом онкологов, составляет 550 мг/м². Однако имеются данные, согласно которым, при использовании липосомальных форм антрациклинов кумулятивная доза, при которой имеется значимый риск развития кардиотоксического эффекта, повышаться до 2200 мг/м² [7]. В развитии кардиотоксического эффекта большую роль играют также способ введения препарата и курсовая доза. Риск кардиотоксичности снижается более чем в три раза при введении доксорубицина внутривенно в течение шести и более часов. Неравнозначны и различные комбинации химиопрепаратов [8]. Так, доказано увеличивает риск кардиотоксичности комбинация антрациклинов с митоксантроном, винкристином, циклофосфамидом [9]. Таким образом, напрашивается вывод о том, что в развитии кардиотоксичности роль играют не столько отдельные факторы риска, сколько комбинации потенцирующих друг друга факторов.

 

Таблица 3

Разовые и курсовые дозы химиопрепаратов

Препарат	Разовая доза, мг	Курсовая доза, мг	Способ введения
Велкейд	1.8±0.27	6.37±2,9	подкожно
Циклофосфан	754,5±394,9	972,7±256,7	внутривенно капельно
Ритуксимаб	691.6±28,9	691.6±28,9	внутривенно капельно
Винкристин	1,8±0,4	2,3±1,7	подкожно
Доксорубицин	36,2±27,7	46,7±20,4	12 — внутривенно струйно; 1 — линеоматом в виде постоянной инфузии
Алкеран	10,0	72±10,3	перорально
Аллопуринол	300	3342±2445	перорально
Гидреа	500,0	21833,3±7216,9	перорально
Меркаптопурин	68,75±37,2	868,75±425,9	перорально
Метотрексат	40,0±14,1	110,0±14,1	внутримышечно
Цитарабин	108,0±59,7	792,0±554,0	подкожно
Даунорубицин	85,0±30,0	265,0±70	внутривенно капельно
Циклоспорин	300,0±0	2100,0±0	перорально
Флударабин	65,0±7,1	195,0±21,2	перорально
Цитозар	132,5±49,9	1470,0±1133,1	внутривенно капельно
Бендамустин	180,0±0	360,0±0	внутривенно капельно
Идарубицин	15,0±0	45,0±0	внутривенно капельно
Вепезид	150,0±0	750,0±0	внутривенно капельно

 

Цитируемые выше «Рекомендации…» содержат алгоритм ведения пациентов в зависимости от риска кардиотоксичности. Однако достоверных данных о результатах использования данного алгоритма и его влиянии на летальность нет. Так, в работе Hung OY, Brown JR, Dai T, et al [10] продемонстрировано, что у пациентов с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией смертность достоверно выше, чем в группе пациентов с сохраненной фракцией выброса. Стоит отметить, что исследуемая группа была недостаточна по объему (24 человека) и менее половины пациентов с проявлениями кардиотоксичности получали рекомендованные Европейским обществом онкологов препараты для терапии этого состояния. A. Fornaro et al [11] утверждают, что за период с 1990 по 2012 год смертность пациентов с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией достоверно ниже, чем сообщалось ранее в литературе, и связывают это с современной терапией сердечной недостаточности. Однако отсутствие данных, с которыми проводилось сравнение, использование комбинированных конечных точек не позволяет делать вводы на основании результатов данной работы.

Выводы. Таким образом, наиболее распространёнными факторами риска кардиотоксичности является женский пол, проведение во время настоящей госпитализации либо ранее курсы комбинированной химиотерапии. В возрастной группе старше 65 лет доминирует наличие заболеваний сердечно-сосудистой системы (в частности, гипертонической болезни). Средняя кумулятивная доза антрациклинов составила 173,5 мг/м², что согласуется с другими работами [12]. Большинство пациентов (34–66,7 %) имеют 2–4 фактора риска. Следовательно, наши находки подтверждают известные данные о достаточно широком распространении факторов риска развития кардиотоксического эффекта противоопухолевой химиотерапии среди больных гемобластозами, а также необходимость тщательного наблюдения за пациентами данной когорты.

 

Литература:

 

1.    Curigliano G, Cardinale D, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Cardiovascular toxicity induced by chemotherapy, targeted agents and radiotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii155–vii166, 2012 doi:10.1093/annonc/mds293;
2.    Lipshultz SE, Lipsitz SR, Mone SM, et al. Female sex and drug dose as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer.N Engl J Med.1995; 332:1738–1743;
3.    Hequet O, Le QH, Moullet I, et al. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults. J Clin Oncol (2004) 22: 1864–1871;
4.    Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer. 2003; 97:2869–79;
5.    von Hoff D, Layard MW, Basa P, et al. Risk factors for doxorubicin induced congestive heart failure. Ann Intern Med. 1979; 91 (5): 710–717;
6.    MarianneRyberg, Dorte Nielsen, GiulianaCortese, GitteNielsen, TorbenSkovsgaard, Per Kragh Andersen. New Insight Into Epirubicin Cardiac Toxicity: Competing Risks Analysis of 1097 Breast Cancer Patients. J Natl Cancer Inst 2008;100: 1058–1067;
7.    Batist G1, Ramakrishnan G, Rao CS, Chandrasekharan A, Gutheil J, Guthrie T, Shah P, Khojasteh A, Nair MK, Hoelzer K, Tkaczuk K, Park YC, Lee LW. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2001 Mar 1;19(5):1444–54;
8.    Barry E, Alvarez JA, Scully RE, et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: course, pathophysiology, prevention and management. Expert Opin Pharmacother 2007;8:1039–58;
9.    Giantris A, Abdurrahman L, Hinkle A, Asselin B, Lipshultz SE. Anthracycline-induced cardiotoxicity in children and young adults. Crit Rev Oncol Hematol. 1998;27:53–68;
10. Hung OY, Brown JR, Dai T, et al. Pattern of cardiac surveillance among patients with lymphoma receiving anthracycline-based chemotherapy. BMJ Open 2015;5:e008350. doi:10.1136/bmjopen-2015–008350;
11. Fornaro, G. Castelli, M. Ciaccheri, B. Tomberli, I. Olivotto, G. F. Gensini. Careggi. Improving survival of chemotherapy-induced cardiomyopathy in the modern heart failure therapy era. University Hospital, Referral Center for Cardiomyopathies, Florence, Italy. P2968 | BEDSIDE;
12. Xavier Bosch, Montserrat Rovira et al. Enalapril and Carvedilol for Preventing Chemotherapy-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Malignant Hemopathies. Barcelona, Spain. Journal of the American College of Cardiology Vol. 61, No. 23, 2013.