Некоторые патогенетические аспекты неэффективности коррекции субклинической гипофункции щитовидной железы L-тироксином

В 2012 году были опубликованы рекомендации Европейской Тиреодилогической ассоциации, согласно которым коррекция субклинического гипотиреоза (СГТ) L-тироксином показана всем пациентам. Однако на фоне проводимой заместительной гормональной терапии не всегда удаётся достичь нормализации многих показателей метаболизма. В статье представлен обзор данных о результатах заместительной гормональной терапии L-тироксином и возможных механизмах её неэффективности.

Ключевые слова: субклинический гипотиреоз, L-тироксин, дейодиназы.

При субклиническом гипотиреозе (СГТ) тиреоидный статус характеризуется увеличением концентрации в крови уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальном количестве тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) [1]. Результаты метаанализа эпидемиологических исследований позволяют считать субклиническую гипофункцию щитовидной железы одним из наиболее часто встречающихся нарушений тиреоидного статуса: распространённость СГТ в общей популяции составляет 4–17 %, среди пожилых людей этот показатель достигает 21 %. Следствием высокой распространённости СГТ является частое его сочетание с другими заболеваниями. На фоне минимальных отклонений тиреоидного статуса происходят выраженные нарушения функций всех органов и систем и изменение всех видов обмена веществ, что ухудшает течение и прогноз многих заболеваний [2,3].

Со стороны сердечно-сосудистой системы при СГТ отмечаются диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка [4], снижение индекса систолической вариации миокарда левого желудочка [5], снижение эластичности артерий [6], нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации [7]. Эти изменения могут служить патогенетической основой развития сердечно-сосудистой патологии при СГТ.

Изменение функций желудочно-кишечного тракта при дефиците тиреоидных гормонов заключается в увеличении секреции соляной кислоты, что может повысить риск развития, частоту обострений и осложнений язвенной болезни желудка [8].

У пациентов с бронхиальной астмой (БА), по данным И. А. Камаева и соавт. (2012), при дефиците тиреоидных гормонов отмечается учащение приступов удушья, увеличение потребности в β₂-агонистах, укорочение длительности ремиссии и снижение потоковых показателей с отёком слизистой оболочки бронхов, обусловленным микседемой [9].

На фоне субклинической гипофункции ЩЖ у пациентов с ХБП отмечается более высокий уровень креатинина в крови, более выраженная протеинурия и большее снижение скорости клубочковой фильтрации, чем у пациентов с ХБП и нормальным тиреоидным статусом [10].

При СГТ вследствие снижения экспрессии генов рецепторов липопротеинов, угнетения активности стерол-связывающего регуляторного белка-2, холестерин-эфирного транспортного белка, печёночной липазы развивается дислипидемия с увеличением концентрации в крови общего холестерина ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП). Такое нарушение липидного обмена является риском развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений [11].

В ряде работ, посвящённых изучению особенностей углеводного обмена при СГТ, выявлено формирование инсулинорезистентности и, как следствие, гиперинсулинемии [12]. У пациентов с сахарным диабетом на фоне субклинической гипофункции ЩЖ сложнее достигается контроль уровня гликемии.

S. Razvi et al. (2007) и выявили M. Adrees et al. (2009) улучшение показателей липидного профиля пациентов, получавших ЗГТ по сравнению с группой плацебо [13]. D. H. Shin et al. (2011) отметили снижение темпов прогрессирования ХБП у пациентов с СГТ, получавших ЗГТ, по сравнению с пациентами, которым не проводилась коррекция тиреоидного статуса. M. Krysicki et al. (2014) при исследовании влияния 6-месячной терапии L-тироксином у лиц с СГТ обнаружили улучшение систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка [14]. А. В. Будневский и соавт. (2014) при оценке влияния ЗГТ L-тироксином на течение ИБС на фоне СГТ отметили уменьшение количества эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда и уменьшение уровня атерогенных липопротеинов в группе пациентов с СГТ, получавших 12,25–25 мкг/сутки L-тироксин в течение 12 месяцев по сравнению с группой пациентов, не получавших ЗГТ [15].

Вышедшие в 2012 г. рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации (ЕТА) обобщила результаты проведённых ранее исследований и сформулировала рекомендации по лечению СГТ, согласно которым СГТ требует назначения ЗГТ всем пациентам в суточной дозе 1,5 мкг/кг/сутки, что составляет для мужчин 100–125 мкг/сутки и для женщин 75–100 мкг/сутки [16].

В то же время не каждое исследование демонстрировало эффективность проводимой ЗГТ. Так, например, M. Prats Julià (2009) и P. Anagnostis et al. (2014) не отметила снижения ОХС и ХС ЛПНП у пациентов с СГТ, получавших L-тироксин в течение двух лет, S. Meek et al. (2006) не наблюдали изменения его уровня гомоцистеина у пациентов с СГТ в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования влияния терапии L-тироксином в течение 6 месяцев на уровень гомоцистеина [17].

Неэффективность ЗГТ L-тироксином субклинической гипофункции ЩЖ может быть обусловлена как различной чувствительностью методов диагностики, так и неправильно подобранной дозой препарата. Также могли сыграть свою роль такие незначительные на первый взгляд детали, как нарушение техники забора крови, исходный уровень ТТГ, время приёма L-тироксина пациентом. Однако существует ещё ряд факторов, которые невозможно устранить ни с учётом соблюдения рекомендованных условий забора крови, ни с помощью подбора адекватного режима дозирования L-тироксина, ни благодаря применению более чувствительных методов диагностики. Эти факторы связаны с нарушениями процесса образования Т3 из Т4 на уровне периферических тканей. ЩЖ синтезирует преимущественно Т4, количество синтезируемого ЩЖ Т3 в 10 раз меньше. Вследствие дефекта йодтиронин-селено-дейодиназной системы — ферментной системы, обеспечивающей дейодирование тироксина с образованием трийодтиронина на уровне периферических тканей — не происходит образования достаточного количества Т3.

Если имеет место дефект системы дейодиназ, то целесообразна ли монотерапия L-тироксином? Вопрос о использовании Т3 в лечении гипотиреоза возник ещё в 90-х годах. При пероральном приёме Т3 биодоступность составляет 95 %, бόльшая часть связывается с белками плазмы, начальные проявления развиваются через 4–8 часов, достигая максимума на 2–3 сутки, период полувыведения составляет 36 часов. Указанные особенности фармакокинетики обусловливают трудности в подборе дозы Т3, частый приём препарата, непредсказуемость биологического/лечебного эффекта. Имеющийся опыт применения трийодтиронина показал, что во время терапии Т3 очень часто возникают такие нежелательные эффекты, как тахикардия, артериальная гипертензия и учащение эпизодов загрудинных болей у пациентов со стенокардией. Эти недостатки привели к тому, что интерес к использованию трийодтиронина в лечении гипотиреоза был утерян — до недавнего времени. Наличие жалоб, характерных для гипотиреоза, у 5–10 % пациентов с достигнутым на фоне приёма L-тироксина эутиреоидным статусом, потребовало изменения тактики ведения таких больных. Итог анализа проведённых исследований и публикаций, посвящённых проблеме комбинированной терапии гипотиреоза был сформулирован в 2012 году в виде рекомендаций ЕТА по комбинированной Т4+Т3 терапии. Согласно рекомендациям, «комбинированная терапия Т4+Т3 может быть рекомендована в качестве экспериментального подхода у комплаентных пациентов, получающих L-Т4, при наличии сохраняющихся жалоб несмотря на нормализацию ТТГ». Соотношение Т4:Т3 должно равняться 13:1 и 20:1, что наиболее приближено к физиологическому соотношению. При отсутствии эффекта комбинированной терапии в течение 3 месяцев её рекомендуется отменить [18].

Исследования, посвящённые изучению эффективности комбинированной Т4+Т3 терапии в лечении СГТ единичны. Имеющиеся данные не свидетельствуют о преимуществе комбинированной терапии перед монотерапией L-тироксином. W. Siegmund et al. в 2004 году провели рандомизированное перекрёстное двойное слепое исследование по изучению эффективности монотерапии L-тироксином и комбинированной терапии у больных СГТ. Двадцать три пациента были разделены на 2 группы: 1-ая состояла из 12 человек, получавших монотерапию L-тироксином, 2-ая — из 11 человек, получавших комбинированную Т4+Т3 терапию. Через 12 и 24 недели сравнили показатели метаболизма, когнитивных функций и психологического статуса — преимуществ одного варианта терапии СГТ перед другим выявлено не было [19]. Естественно, по результатам одного исследования нельзя судить о нецелесообразности назначения комбинированной терапии. Напротив, эта проблема требует дальнейшего изучения.

Немногочисленные данные о возможностях комбинированной терапии СГТ при наличии патогенетической основы неэффективности монотерапии L-тироксином требуют более детального изучения с целью коррекции подхода к лечению больных СГТ, повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни пациентов с СГТ.

Литература:

1. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Гипотироз: Руководство для врачей. М.: РКИ Северо пресс, 2002.
2. Будневский А. В., Грекова Т. И., Бурлачук В. Т. Гипотиреоз и синдром нетиреоидных заболеваний. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2004; 2(1): 5.
3. Будневский А. В., Грекова Т. И., Бурлачук В. Т. Гипотиреоз и нетиреоидные заболевания. М.: 2003.
4. Aghini-Lombardi F., Di Bello V., Talini E. et al. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism. Eur J Endocrinol. 2006; 155(1): 3–9.
5. Monzani F. Effect of Levothyroxine Replacement on Lipid Profile and Intima-Media Thickness in Subclinical Hypothyroidism: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(5): 2099–2106.
6. Owen P. J. D., Rajiv C., Vinereanu D.et al. Subclinical hypothyroidism, arterial stiffness and myocardial reserve. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 9: 2126–2213.
7. Taddei S., Caraccio N., Virdis A. et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 3731–7.
8. Hernandez D. E., Walker C. H., Mason G. A. Influence of thyroid states on stress gastric ulcer formation. LifeSci. 1988; 42(18): 1757–64.
9. Камаева И. А. Шапорова Н. Л. Возможные механизмы влияния патологии щитовидной железы на течение бронхиальной астмы. Вестник современной клинической медицины. 2012; 5(2): 15–8.
10. Eun Oh Kim, Ihn Suk Lee, Yoo A Choi et al. Unresolved Subclinical Hypothyroidism is Independently Associated with Progression of Chronic Kidney Disease. Int. J. Med. Sci. 2014;11(1): 52–9
11. Будневский А. В., Кравченко А. Я., Дробышева Е. С., Феськова А. А. Субклинический гипотиреоз как одно из причин дислипидемии. Клиническаямедицина. 2015; 93(1): 13–7.
12. Brenta G. Why can insulin resistance be a natural consequence of thyroid dysfunction? J. Thyroid Res. 2011; 2011: 212–9.
13. Razvi S., Ingoe L., Keeka G. et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(5): 1715–23.
14. Krysicki M., Slusarczyk E., Popowicz B. et al. Effect of subclinical hypothyroidism treatment on selected cardiovascular parameters. Pol. Merkur. Lekarski. 2014; 37(217):17–23.
15. Будневский А. В., Каверзина М. Ю., Феськова А. А. Клинико-патогенетические взаимосвязи субклинического гипотиреоза и сердечно-сосудистой патологии. Врач-аспирант. 2014; 64(2):47–52.
16. В. В. Фадеев. По материалам клинических рекомендаций по субклиническому гипотиреозу европейской тиреоидной ассоциации 2013 года. Клиническаяи экспериментальнаятиреоидология. 2013; 9(4): 10–4.
17. Meek S., Smallridge R. C. Effect of thyroid hormone replacement on methionine-stimulated homocysteine levels in patients with subclinical hypothyroidism: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. EndocrPract. 2006; 12(5): 529–34.
18. Фадеев В. В. По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по использованию комбинированной терапии L-Т4+L-Т3 в лечении гипотиреоза. Клиническая и экспериментальная тиреодология. 2012; 8(2):14–7.
19. Siegmund W., Spieker K., Weike A. I., Giessmann T., Modess C., Dabers T. et al. Replacement therapy with levothyroxine plus triiodothyronine (bioavailable molar ratio 14: 1) is not superior to thyroxine alone to improve well-being and cognitive performance in hypothyroidism. Clin Endocrinol. (Oxf). 2004; 60(6): 750–7.