Роль антиоксидантов в регуляции липидного обмена



Процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) — широко распространенное явление, протекающее в той или иной мере в каждой мембранной структуре. С помощью системы ПОЛ происходит регуляция активности мембраносвязанных ферментов эндоплазматического ретикулума и, вероятно, осуществляется альтернативный путь окисления ненасыщенных жирных кислот.

Через стадию перекисных производных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) осуществляется биосинтез простагландинов, гидроперекиси холестерина — является одним из звеньев синтеза стероидных гормонов.

Процесс перекисного окисления липидов протекает по цепному свободнорадикальному механизму, характерному для всех реакций окисления органических соединений непосредственно молекулярным кислородом. Обязательным условием его протекания является наличие свободных радикалов, которые могут появляться в результате аутоокисления ПНЖК, либо, что более вероятно, при взаимодействии кислорода с восстановителями. Образующиеся при этом активные формы кислорода (О₂^-, НО₂^- и др.) реагируют с ПНЖК находящимися в В-положении мембранных фосфолипидов, что приводит к появлению в составе последних жирнокислотных радикалов. При делокализации в них неспаренного электрона происходит образование коньюгированных диенов, которые легко взаимодействуют с кислородом и образуют перекисные радикалы. [1,3,4]

Накопление липидных перекисей в мембранах клеток приводит к повышению проницаемости мембран лизосом вплоть до разрыва с выходом гидролаз во внутреннее пространство клетки и лизисом клеточного содержимого. Массивное освобождение лизосомальных ферментов (В-галактозидазы, В-гликозидазы, фосфолипазы, сиалидазы, ДНК-азы, кислой фосфатазы) приводит к деградации их субстратов: фосфолипидов, ганглиозидов, ДНК и т.д.

Усиление процессов ПОЛ происходит при целом ряде заболеваний: аллоксановом диабете, сахарном диабете, сердечно-сосудистой патологии, этанольной интоксикации, церебральном параличе, катаракте, карциноме Эрлиха, травматическом шоке, интоксикации CCl₄, гелиотринном и т. д.

Всплеск ПОЛ связывается прежде всего с дефицитом антиоксидантов, наблюдаемый при поражении печени, так как из-за нарушения функции печени угнетается синтез желчи, ее отток в кишечник, нарушается переваривание и всасывание липидов и жирорастворимых витаминов — антиоксидантов А, Е.

Молекулы токоферолов имеют длинную углеводородную цепь, содержащую периодически расположенные метильные заместители. При размещении таких цепей в слоях, образованных жирнокислотными остатками фосфолипидов, боковые метильные группировки этих цепей упаковываются в «карманы» образованные ненасыщенными связями жирнокислотных остатков, образуя тесные комплексы, стабилизированные ван-дерваальсовыми силами.

Авторы предполагают, что токоферолы функционируют в мембранах в качестве своеобразного молекулярного «канала», по которому свободнорадикальные центры покидают углеводородную зону мембран.

Наличие защитного эффекта у токоферола служит основанием для предположения, что молекулы α-токоферола приводят к более плотной упаковке углеводородных цепей, приводящей к ограничению проникновения активных форм кислорода вглубь гидрофобного слоя мембраны.

Витамин Е связан исключительно с мембраной, где имеются рецепторы для связывания его. Кислые белки цитозоля связывают токоферол в 8 раз интенсивнее, чем щелочные. Возможно, что кислые белки цитозоля выполняют токоферолпереносящую функцию, доставляя витамин Е в клеточные органеллы. Выявлено, что ядерным рецептором α-токоферола является кислый негистоновый белок, имеющий высокое сродство к ДНК. Витамин Е нормализует активность фосфолипазы А₂, повышает содержание общего фосфора фосфолипидов, в основном, за счет увеличения содержания фосфатидилхолина(ФХ) и фосфатидилэтаноламина (ФЭ). Токоферолы, оказывая влияние на качественный состав мембранных фосфолипидов, дают предпосылку для предположения о способности токоферолов непосредственно включаться в состав их. Выявлено, что дефицит КоА, снижение пентозофосфатного цикла, генерирующего НАДФН₂, а также соотношение НАДФ/НАДФН₂ лимитирует скорость синтеза мембранных фосфолипидов. Отмечается высокая специфичность связывания α-токоферола по отношению к ядрам гепатоцитов. Интерес представляет влияние витамина Е на метаболизм белков, нуклеиновых кислот, ферментов. Имеются данные о положительном влиянии его на состав и функцию митохондриальных мембран. Под влиянием витамина Е повышается активность ферментов дыхательной цепи, убихинона, сукцинатдегидрогеназы, цитохромоксидазы. Мембраностабилизирующее действие токоферолов сводится к основным молекулярным механизмам: 1) взаимодействие с перекисными радикалами фосфолипидов; 2) тушение синглетного молекулярного кислорода; 3) регуляция молекулярной подвижности липидного слоя биомембран; 4) защита мембран от действия фосфолипаз.

Стабилизация токоферолом бислоя фосфолипидов может осуществляться двояко: 1) стабилизация липидного бислоя путем ван-дерваальсова взаимодействия метильных групп α-токоферолов с ненасыщенными двойными связями жирных кислот фосфолипидов; 2) стабилизация полипептидных цепей интегральных белков.

При рассмотрении биологического действия токоферолов можно выделить следующие важные факты: а) токоферол защищает ненасыщенные липиды от перекисного окисления; б) токоферол причастен к процессам биосинтеза гемсодержащих белков (при Е-авитаминозе синтез гема нарушается); в) токоферол участвует во внутриклеточных процессах окисления и окислительного фосфолирования; г) токоферол необходим как диетический фактор, способствующий усвоению полиненасыщенных жирных кислот в кишечнике; д) токоферол защищает от окисления соединения селена.

При экспериментальных гепатитах, переломах и других заболеваниях хороший эффект показал комплексы селенита натрия в комбинации с витамином Е.

Антиоксидантное действие этих препаратов проявилось в блокировании процессов ПОЛ в клетках и в стабилизации мембран, предупреждая нарушения метаболизма в клетках.

Витамин Е предохраняет ненасыщенные жирные кислоты от образования перекисей, предохраняет мембраны от повреждающего действия ЖК, образуя с ними комплексы.

Токоферолы способны проявлять гепатозащитное воздействие: предотвращать повреждающее действие гепатотоксинов (CCl₄, этанол) в дозах 20 и 30мг/100г массы тела животного. Эти дозы токоферолов эффективно предотвращали повреждающее действие CCl₄ на глютатионовую антиоксидантную систему, восстанавливая активность глютатионпероксидазы. Cнижение активности глютатионпероксидазы зависит не только от дефицита витамина Е, но и от дефицита селена — компонента активного центра этого фермента. До недавнего времени селен считался токсичным для человека и животных элементом. Однако в последние годы взгляды на селен изменились.

Тканями с высоким содержанием селена являются почки, печень. Многогранность действия его на организм, прежде всего, связывают с включением элемента в активный центр глютатионпероксидазы.

Селен + цистин, селен + метионин оказывают лечебное воздействие при панкреатитах аллергической этиологии, увеличивают в клетке число рибосом, повышают работу ядер клеток. При назначении детям внутрь 30мкг селенита натрия ежедневно появлялась прибавка веса у них, увеличение количества эритроцитов, ретикулоцитов до 7 %.

Считают, что селен вступает в ферментные реакции как катализатор, а α-токоферол — как составная часть фермента. Селен сокращает потребность организма в токофероле, а токоферол, в свою очередь, снижает потребность в селене, поддерживая его в активной фазе и предупреждая потерю селена.

Восполнить селен в организме возможно использованием овсяной и кукурузной каш и морепродуктов, в которых аккумулируется селен из почвы и воды.

Под влиянием комплекса селенита натрия и витамина Е восстанавливаются масса тела, функциональные и биохимические показатели, ускоряется процесс регенерации костной ткани при переломах, нормализуются белковый, липидный, минеральный обмены.

Молекула глютатионпероксидазы состоит из четырех субъединиц и содержит 4 г — атома селена на 1 моль (на одну субъединицу фермента приходится по 1 г — атому селена). В активном центре фермента селен находится в виде селенгидрильных групп.

Применение селенита натрия подкожно в дозе 100мкг/кг для лечения животных с токсическим четырехлористым гепатитом дало выживаемость животных 100 % при 20 % гибели отравленных животных, способствовало повышению восстановленного глютатиона, повышению активности глютатионпероксидазы и глютатионредуктазы.

Селен быстро включается в ткани, клеточные органеллы. Внутриклеточный пул его направлен, в основном, на активирование уже имеющихся молекул глютатионпероксидазы, а также на их синтез.

В печени внутриклеточное распределение фермента таково: в микросомах 1-3 %, в митохондриях 23-30 %, в цитозоле 65-70 %. Выявлено, что селен, защищает от инактивации супероксидисмутазу, сукцинатдегидрогеназу.

Активирование селенитом натрия ферментов белкового обмена указывает на возможное влияние его на активность РНК-трансферазы и РНК-лигазы.

Изучено участие селенита натрия в обмене серосодержащих аминокислот, активировании включения серы метионина в глутатион (8,9,), а также превращения метионина в цистеин.

Авторы предполагают, что в печени образуется селенокофермент А, однако неизвестно, замещает ли селен серу или селен реагирует с тиогруппой коэнзима А, образуя связи Н-Se. Недостаток селена отрицательно сказывается на системе переноса электронов в дыхательной цепи, на накопление АТФ в организме на системе окислительного декарбоксилирования кетокислот в печени.

Авторы отмечают, что системой переноса электронов в митохондриях с участием ферроселенидов является следующая система клеточного дыхания: S → НАД → ФП → S (Sе) → Q → в → с1 → с — а(а₃). Образующийся водород передается на флавопротеидный фермент и фермент, содержащий ферросульфид (ферроселенид) на убихинон. Селен может включаться в цитохром с, а также увеличивать содержание его в органах и в тканях.

Почки и печень являются селеновым «депо» или местом активной трансформации соединений селена, а легкие, почки и кишечник — местом выведения из организма.

Терапевтические и биохимические исследования показывают, что селенит натрия и витамин Е усиливают действие друг друга. [5,6,11]

Резюмируя данные по ингибирующему действию селенита натрия и витамина Е на образование перекисей липидов и свободных радикалов, можно выделить 3 основных и главных процесса, проходящих с их участием:

1) предохранение жирных кислот от окисления, 2) разрушения перекисей, 3) подавление образования свободных радикалов.

Литература:

1. Абдуллаев Н.Х., Каримов Н.Х. Печень при интоксикации гепатотропными ядами. Ташкент.- Медицина.- 1989.-.98.
2. Бибиталиев А.А. Изменение ферментов обмена глютатиона при токсическим поражении печени и их коррекции мембрана стабилизаторами.// Мед журнал Узб. — 1997. — N9,10. –.149.
3. Владимиров Ю.А.Свободные радикалы в биологических системах // Соровский образовательный журнал. 2000;2:13-18.
4. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Наука, 1972.
5. Збровская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, ее значение в метаболизме. Клинические аспекты//Вестник РАМН. 1995;6:53-60.
6. Зиямутдинова З.К. Изменение содержания фосфо-и-гликолипидов и интенсивности ПОЛ органах животных с экспериментальным гепатитом и способы их коррекции: Автореф. Дисс. … канд. биол. наук. Ташкент, 1995. — 21.
7. Ибрагимов У.К., Хайбуллина З.Р. Биологические мембраны. Ташкент, 2009. — 134.
8. Саатов Т.С., Ибрагимов У.К., Хайбуллина З.Р. и др. Механизмы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Ташкент, 2006.
9. Тарасова Л.В. Роль алиментарного дефицита селена, цинка и марганца в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (на примере Чувашской республики). Автореферат д.м.н., 14.01.04 — внутренние болезни, ЧувГУ, Чебоксары, 2012.
10. Тарасова Л.В. Роль селена, цинка и марганца в патогенезе хронического гастрита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Медицинский альманах. 2012. № 2(21). Апрель. С. 234–239.
11. Galbiati F., Razani B., Lisanti M. P. Emerging themes in lipid rafts and caveolae //Cell. 2001; 106: 403-411.
12. Gargalovic P.> Dory L. Caveolins and macrophage lipid metabolism. // J Lipid Res. 2003; 44: 11-21.
13. Hatch G.M. Cell biology of cardiac mitochondrial phospholipids. //Biochem Cell Biol. 2004; 82: 99-112.
14. Ho C., Slater S.J., Stubbs C.D., Slater S.J., Stubbs C.D. Hydration and order in lipid bilayers // Biochemistry. 2005; 34: 6188-6195.
15. Killian J.A., van Meer G. The “double life” of membrane lipids // EMBO Reports. 2001;21: 91-95.
16. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction // Nat Rev Mol Cell Biol. 2000; 1: 31-41.
17. Sweet L.J., Dudley D.T., Pessin J.E., Spector A.A. Phospholipid activation of the insulin receptor kinase by phosphatidylinositol. //FASEB J. 1997;1: 55-59.