Роль респираторных инфекций в патогенезе и усугублении клинических проявлений бронхиальной астмы



It was performed an analysis of published data on the role of respiratory infections in the pathogenesis of asthma in children. We consider the frequency and severity of infections of the upper and lower respiratory tract infections in these patients, it was shown that the presence of asthma increases associated with the incidence of influenza and the risk of pneumonia. It is showed that the children with asthma increased the incidence of acute otitis media and gastroenteritis. It was established that bacterial colonization of the respiratory tract during early childhood is associated with the development of asthma, which is a consequence of the immune system disorders that predispose to early infection. It is believed that in asthma and atopic diseases often develops nonspecific immune dysfunction, including disorders of the epithelium protective function, mucus overproduction, reduced interferon production, and impaired function of alveolar macrophages. The conclusion about the need to focus on therapy, enhancing non-specific resistance and / or a specific part of immunity during infection in order to reduce the probability of the transition of the disease into a chronic form, and enhance the severity of its course.

Keywords: asthma, acute respiratory infections, the immune system, atopic diseases, respiratory tract

Входе изучения роли респираторных инфекций в развитии и прогрессировании бронхиальной астмы (БА) установлено, что вирусные инфекции в раннем детском возрасте, вызванные, в том числе, респираторным синцитиальным вирусом (РСВ) и риновирусом (РВ), связаны с повышенным риском развития астмы [1]. Показано, что эпизоды тяжелого бронхиолита в раннем детстве повышают риск развития астмы и увеличивают специфическую для этой группы больных заболеваемость [2]. Также выявлена связь между частыми вирусными респираторными инфекциями и прогрессированием астмы. При этом общепризнанно, что течение острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у больных с бронхиальной астмой тяжелее, чем у пациентов без астмы, а частота намного выше [3].

Цель работы — анализ литературных данных о роли респираторных инфекций в патогенезе бронхиальной астмы.

В одно из исследований, посвященных рассматриваемой проблеме, в котором приняли участие совместно проживающие пары (один из партнеров в паре страдал от БА), было показано, что у астматиков инфекции нижних дыхательных путей возникают намного чаще, а течение заболеваний более тяжелое и продолжительное [4]. Было показано, что астма повышает ассоциированную с гриппом заболеваемость и риск развития внебольничной пневмонии [5].

Изучение статистических данных о случаях госпитализаций детей с лабораторной верификацией гриппа показало, что 32 % госпитализированных пациентов в 2003–2009 гг. составили дети с астмой. Во время пандемии гриппа H1N1 2009 г. доля детей с астмой среди госпитализированных увеличилась до 44 %, что в 4–5 превышает распространенность астмы в популяции в целом [5].

В течение пандемии гриппа 2009 г. риск развития пневмонии у астматиков был почти в два раза выше, чем в популяции в целом (50 % против 27 %), то же самое наблюдалось в отношении необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии (33 % против 19 %) [6]. В исследовании, проведенном в Великобритании, было продемонстрировано, что у астматиков повышен риск развития респираторного дистресс-синдрома, и они чаще нуждаются во вспомогательной оксигенации, в то же время летальность этой категории больных была в два раза ниже, чем у пациентов без астмы [7]. Авторы выяснили, что более легкое течение заболевания у астматиков связано в первую очередь с ингаляциями стероидных препаратов и более ранней госпитализацией. Таким образом, риск развития осложнений при гриппе у астматиков выше, но при этом наличие основного заболевания вынуждает их чаще и раньше обращаться в больницы, что в итоге повышает выживаемость [7]. Риск развития внебольничной бактериальной и вирусной пневмонии у астматиков по крайней мере в два раза выше, чем у здоровых людей [8].

Установлено, что при БА с аллергической сенсибилизацией подверженность респираторным инфекциям еще выше. Так, показано, что дети с атопической бронхиальной астмой на 47 % чаще, чем здоровые дети, страдают от вирусных инфекций в период повышения сезонной заболеваемости вирусными ОРЗ (1.19 против 0.81 в месяц) [9]. При этом установлено, что у сенсибилизированных астматиков риск госпитализации по поводу прогрессирующей астмы гораздо выше, чем у несенсибилизированных пациентов [10].

Повышенная чувствительность к инфекционным заболеваниям у астматиков не ограничивается только респираторными инфекциями. У детей с БА повышена частота развития острого среднего отита и гастроэнтерита. О повышенном риске развития инфекций уха в США у детей мексиканского происхождения с астмой сообщили Eldeirawietal. Согласно данным этих исследователей, у таких детей частота развития отитов выше (39 %), чем у детей без астмы (20 %), независимо от применения антибиотиков и наличия других инфекционных заболеваний в анамнезе [11]. Аналогичная взаимосвязь между повышенной частотой астмы/атопического дерматита и среднего отита наблюдалась в популяции детей в Германии [12].

Кросс-секционное исследование, проведенное Ahnetal., в котором приняли участие 26400 детей из Кореи, показало, что в раннем возрасте дети с бронхиальной астмой чаще страдают от острого гастроэнтерита [13]. Продемонстрировано также, что пациенты с атопическим дерматитом чаще страдают от бактериальных, вирусных и грибковых инфекций кожи. Основную долю возбудителей в этом случае составляют S. aureus и вирус простого герпеса [14].

Установлено, что бактериальная колонизация дыхательных путей в раннем детстве ассоциирована с развитием БА. Bisgaardetal. при анализе мазков из нижней части глотки у 321 новорожденного без симптомов инфекционных заболеваний выяснили, что колонизация дыхательных путей S. pneumoniae, H. influenzae или M. catarrhalis ассоциирована с развитием астмы до достижения пятилетнего возраста [15]. Предполагается, что колонизация дыхательных путей этими микроорганизмами является следствием нарушений функционирования иммунной системы, которые предрасполагают к раннему инфицированию, эти же микроорганизмы могут быть непосредственно задействованы в патогенезе БА. У астматиков отмечается повышенная частота колонизации дыхательных путей S. pneumoniae.

В исследовании с участием 1013 взрослых пациентов, было показано, что астма является независимым фактором повышенного риска колонизации верхних дыхательных путей S. pneumoniae, этот микроорганизм был выделен из дыхательных путей 8.2 % участников исследования [16]. У пациентов с атопическим дерматитом чаще наблюдается бактериальная колонизация кожи, при этом самым распространенным патогеном является S. aureus. Эти бактерии способны колонизировать как здоровую кожу, так и кожу в очагах дерматита [17].

В ряде исследований было продемонстрировано, что больные БА имеют предрасположенность к латентным инфекциям. Под латентной инфекцией подразумевается бессимптомное носительство бактерий или вирусов после первичной острой инфекции. К спектру их возбудителей относятся M. Pneumonia, C. Pneumonia, аденовирус и риновирус [18]. Предполагается, что, подобно колонизации дыхательных путей, наличие латентных инфекций является признаком иммунологических нарушений в организме, при этом существует мнение, что эти микроорганизмы участвуют в патогенезе БА. Представители родов Mycoplasma или Chlamydia были обнаружены в дыхательных путях 45 % и 11 % пациентов с астмой соответственно, в то время как у лиц контрольной группы (без БА) Mycoplasma была обнаружена только в 9 % случаев [18].

Показана прямая корреляция между концентрацией секретируемых IgA и частотой прогрессирования БА [19], что также подтверждает гипотезу о возможном влиянии латентных инфекций на тяжесть астмы. Sutherlandetal., напротив, показали, что лишь у 13 % пациентов с плохо контролируемой астмой по данным ПЦР биопсионного материала из нижних отделов дыхательных путей обнаруживаются M. pneumoniae или C. pneumoniae. Кроме того, дополнение схемы терапии БА кларитромицином не влияет на контроль симптомов астмы, поэтому роль латентных инфекций до сих пор остается неясной. Исследователи полагают, что для оценки наличия или отсутствия связи между атипичными возбудителями респираторных инфекций и течением астмы, необходима разработка более чувствительных методов выявления этих патогенов [20].

Показано, что у пациентов с БА чаще развиваются вирусные инфекции дыхательных путей. В исследовании, в котором приняли участие 50 детей с бессимптомным течением астмы, было показано, что аденовирус присутствовал у 78.4 % пациентов, риновирус — у 32.4 %, коронавирус — у 2.7 %; также отмечалось наличие коинфекций с участием двух или трех вирусов. В исследование были включены 20 здоровых детей, лишь у одного из них в носоглоточном смыве был выявлен аденовирус [21].

В другом исследовании также была продемонстрирована связь между астмой и латентной аденовирусной инфекцией [22]. Более чем у 40 % детей с БА и выявленной риновирусной РНК, перенесших эпизод ухудшения заболевания в течение последних 6 недель, была отмечена персистирующая риновирусная инфекция. ДНК риновируса была выявлена в биопсийном материале 73 % пациентов с БА в то время как у здоровых пациентов ДНК риновируса обнаруживается лишь в 22 % случаев. При этом наличие риновируса было ассоциировано с более выраженной дисфункцией легких [23].

Безусловно, для дальнейшего изучения взаимосвязи между наличием риновируса и тяжестью астмы необходимы новые исследования. Поскольку у детей часто возникают повторные риновирусные инфекции с различными серотипами возбудителей [24], необходимо осуществлять генотипирование возбудителей, результаты которого позволят определить, является ли латентная риновирусная инфекция у пациентов с БА следствием истинной персистенции вируса, или это на самом деле следствие рецидивирующих риновирусных инфекций. В дальнейшем это позволит уточнить роль риновирусной инфекции в патогенезе астмы и предоставит возможность коррекции терапии с учетом вакцинопрофилактики.

В связи с тем, что наличие РСВ связано с развитием бронхиолитов в раннем возрасте и развитием астмы, было высказана гипотеза о наличии у астматиков латентной РСВ-инфекции [25]. В экспериментах было показано, что персистирующая РСВ-инфекция выявляется у мышей спустя 100 дней после инфицирования, у морских свинок инфекция сохраняется до 5 недель после инфицирования [26]. Была продемонстрирована способность респираторно-синцитиального вируса к инфицированию и персистенции в дендритных клетках человека invitro [27]. Гипотеза о персистенции РСВ invivo была предложена в связи с обнаружением ДНК-последовательности, гомологичной геному РСВ, в «наивных» стромальных клетках костного мозга доноров различного возраста [28].

Вероятно, наиболее убедительным доказательством уязвимости организма в отношении инфекций при атопических заболеваниях является повышенная частота инфекций. Так, в одном из исследований было показано, что риновиремия выявляется у 25 % детей с прогрессирующей астмой, в то время как при остальных ОРЗ риновирусная инфекция наблюдается лишь в 5 % случаев [29]. В другом исследовании (возраст пациентов от 2 до 49 лет) было показано, что средняя годовая частота развития пневмококковой инфекции у пациентов с астмой была в три раза выше, чем у пациентов без астмы (6.1 и 2.0 эпизода на 10,000 человек соответственно) [30]. Популяционное исследование «случай-контроль», подтвердило вышеописанные результаты, так как частота инвазивной пневмококковой инфекции, связанной с БА, составила 17 % и 5 % соответственно [31].

Показано повышение риска развития тяжелой пневмококковой инфекции у пациентов с атопическим дерматитом. При этом установлено, что такие больные также более восприимчивы к диссеминированным вирусным инфекциям, к экземе при контагиозном моллюске, к герпетиформной экземе и вакцинной экземе [49].

Для объяснения механизма повышенной чувствительности к определенным вирусным и бактериальным инфекциям у пациентов с БА и атопическими заболеваниями было выдвинуто несколько гипотез. Полагают, что при астме и атопических заболеваниях чаще развивается дисфункция неспецифического иммунитета, в том числе нарушения защитной функции эпителия, гиперпродукция слизи, снижение продукции интерферона, и нарушение функции альвеолярных макрофагов.

В свою очередь нарушения в работе иммунитета могут быть, хотя бы отчасти, связаны с генетическими факторами, поскольку гены, связанные с развитием астмы и атопических заболеваний, участвуют в контроле деятельности иммунной системы [33].

Было выполнено крупное геномное исследование GABRIEL, в котором у больных с БА были выявлены сильные корреляции наличия и выраженности признаков заболевания с генами интерлейкинов (ИЛ)- 18R1, ИЛ-33, HLA-DQ, SMAD3, ИЛ2RB, и ORMDL3 [35]. Все эти гены главным образом задействованы в развитии воспалительного ответа Т-хелперов 2-го типа после повреждения эпителия при травме или инфекционном процессе.

Установлено, что высокая частота мутаций, связанных с развитием атопического дерматита, также связана с дисфункцией эпителиального барьера [36]. При атопическом дерматите отмечается подавление активности нескольких генов, регулирующих иммунный ответ. Было высказано мнение о том, что наличие в анамнезе у родителей признаков БА или атопических заболеваний также может влиять на функцию иммунитета, а наличие этих заболевания у матери является фактором повышенного риска развития тяжелых респираторных вирусных инфекций и сопровождается сниженной продукцией цитокинов [37].

Одним из возможных механизмов, ответственных за повышенную восприимчивость к инфекциям дыхательных путей при БА, является нарушение их структуры и функции в связи с предыдущими инфекциями и воспалительным процессом в дыхательных путях [38]. Латентные инфекции и колонизация дыхательных путей могут быть причиной повышенной восприимчивости к респираторным патогенам, поскольку они усугубляют течение воспалительного процесса [38].

В экспериментальных исследованиях на мышах было показано, что следовое количество парамиксовирусов вызывает активацию натуральных киллеров и макрофагов, что сопровождается гиперпродукцией ИЛ-13, приводящей к метаплазии клеток слизистой оболочки дыхательных путей и гиперреактивности дыхательных путей [39]. Однако, клиническая значимость вышеописанных данных пока остается неясной, поскольку необходимо выяснить роль возбудителей латентного парагриппа и РСВ-инфекции.

Заключение. Внастоящее время общепризнанно, что сведения об изменениях чувствительности иммунной системы к специфическим вирусным и бактериальным патогенам у пациентов с БА и атопическими заболеваниями крайне важны и могут существенно повлиять на разработку новых подходов к лечению и профилактике аллергических заболеваний. Если в настоящий момент основой терапии БА является применение ингаляционных кортикостероидов, подавляющих развитие воспаления, то, возможно, в дальнейшем необходимо будет сосредоточить внимание на терапии, усиливающей неспецифическую резистентность и/или специфическое звено иммунитета при инфекции для снижения вероятности перехода заболевания в хроническую форму и усиления тяжести его течения.

Литература:

1. Gern JE. Viral respiratory infection and the link to asthma. Pediatr. Infect. Dis. J. 2008; 27(10 Suppl): 97–103.
2. Carroll KN, Wu P, Gebretsadik T. et al. The severity dependent relationship of infant bronchiolitis on the risk and morbidity of early childhood asthma. J. Allergy Clin Immunol. 2009; 123(5): 1055–61.
3. Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9–11 year old children. BMJ. 1995; 310 (6989): 1225–9.
4. Corne JM, Marshall C, Smith S. et al. Frequency, severity, and duration of rhinovirus infections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet. 2002; 359(9309): 831–4.
5. Dawood FS, Kamimoto L, D’Mello T. A. et al. Children With Asthma Hospitalized With Seasonal or Pandemic Influenza, 2003–2009. Pediatrics. 2011; 128 (1): 27–32.
6. O’Riordan S, Barton M, Yau Y. et al. Risk factors and outcomes among children admitted to hospital with pandemic H1N1 influenza. CMAJ. 2010; 182(1):39–44.
7. Semple M, Lim W, Myles P, Enstone J, Openshaw P, Read R, et al. Relationship of asthma to outcome in influenza A/H1N1 2009 infection: FLU-CIN cohort study. ERS Congress 2011Poster Session. 2011 Ref Type: Abstract.
8. Almirall J, Bolibar I, Serra-Prat M, Roig J, Hospital I, Carandell E, et al. New evidence of risk factors for community-acquired pneumonia: a population-based study. Eur Respir J. 2008; 31(6):1274–84.
9. Olenec JP, Kim WK, Lee WM, Vang F, Pappas TE, Salazar LE, et al. Weekly monitoring of children with asthma for infections and illness during common cold seasons. J Allergy ClinImmunol. 2010; 125(5):1001–6.
10. Green RM, Custovic A, Sanderson G, Hunter J, Johnston SL, Woodcock A. Synergism between allergens and viruses and risk of hospital admission with asthma: case-control study. BMJ. 2002; 324(7340):763.
11. Eldeirawi K, McConnell R, Furner S, Freels S, Stayner L, Hernandez E, et al. Frequent ear infections in infancy and the risk of asthma in Mexican American children. J Asthma. 2010;47(4):473–7.
12. MacIntyre EA, Chen CM, Herbarth O, Borte M, Schaaf B, Kramer U, et al. Early-life otitis media and incident atopic disease at school age in a birth cohort. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(12): 96–9.
13. Ahn KM, Lee MS, Hong SJ, Lim DH, Ahn YM, Lee HR, et al. Fever, use of antibiotics, and acute gastroenteritis during infancy as risk factors for the development of asthma in Korean school-age children. J Asthma. 2005; 42(9):745–50.
14. Lubbe J. Secondary infections in patients with atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol. 2003; 4(9): 641–54.
15. Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, Loland L, Halkjaer LB, Bonnelykke K, et al. Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med. 2007;357(15):1487–95.
16. Cardozo DM, Nascimento-Carvalho CM, Andrade AL, Silvany-Neto AM, Daltro CH, Brandao MA, et al. Prevalence and risk factors for nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae among adolescents. J Med Microbiol. 2008; 57(Pt 2):185–9.
17. Williams JV, Vowels BR, Honig PJ, Leyden JJ. S. aureus isolation from the lesions, the hands, and the anterior nares of patients with atopic dermatitis. Pediatr Dermatol. 1998; 15(3):194–8.
18. Martin RJ, Kraft M, Chu HW, Berns EA, Cassell GH. A link between chronic asthma and chronic infection. J Allergy Clin Immunol. 2001; 107(4):595–601.
19. Cunningham AF, Johnston SL, Julious SA, Lampe FC, Ward ME. Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Eur Respir J. 1998; 11(2):345–9.
20. Sutherland ER, King TS, Icitovic N, Ameredes BT, Bleecker E, Boushey HA, et al. A trial of clarithromycin for the treatment of suboptimally controlled asthma. J Allergy Clin Immunol.2010; 126(4):747–53.
21. Marin J, Jeler-Kacar D, Levstek V, Macek V. Persistence of viruses in upper respiratory tract of children with asthma. J Infect. 2000; 41(1):69–72.
22. Macek V, Sorli J, Kopriva S, Marin J. Persistent adenoviral infection and chronic airway obstruction in children. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 150(1):7–10.
23. Macek V, Dakhama A, Hogg JC, Green FH, Rubin BK, Hegele RG. PCR detection of viral nucleic acid in fatal asthma: is the lower respiratory tract a reservoir for common viruses? CanRespir J. 1999; 6(1):37–43.
24. Henquell C, Mirand A, Deusebis AL, Regagnon C, Archimbaud C, Chambon M, et al. Prospective genotyping of human rhinoviruses in children and adults during the winter of 2009–2010. J Clin Virol. 2012; 53(4):280–4.
25. Bramley AM, Vitalis TZ, Wiggs BR, Hegele RG. Effects of respiratory syncytial virus persistence on airway responsiveness and inflammation in guinea-pigs. Eur Respir J. 1999; 14(5):1061–7.
26. Riedel F, Oberdieck B, Streckert HJ, Philippou S, Krusat T, Marek W. Persistence of airway hyperresponsiveness and viral antigen following respiratory syncytial virus bronchiolitis in young guinea-pigs. Eur Respir J. 1997; 10(3):639–45.
27. Hobson L, Everard ML. Persistent of respiratory syncytial virus in human dendritic cells and influence of nitric oxide. Clin Exp Immunol. 2008; 151(2):359–66.
28. Rezaee F, Gibson LF, Piktel D, Othumpangat S, Piedimonte G. Respiratory syncytial virus infection in human bone marrow stromal cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2011; 45(2):277–86.
29. Xatzipsalti M, Kyrana S, Tsolia M, Psarras S, Bossios A, Laza-Stanca V, et al. Rhinovirus viremia in children with respiratory infections. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172(8):1037–40.
30. Talbot TR, Hartert TV, Mitchel E, Halasa NB, Arbogast PG, Poehling KA, et al. Asthma as a risk factor for invasive pneumococcal disease. N Engl J Med. 2005; 352(20):2082–90.
31. Klemets P, Lyytikainen O, Ruutu P, Ollgren J, Kaijalainen T, Leinonen M, et al. Risk of invasive pneumococcal infections among working age adults with asthma. Thorax. 2010; 65(8):698–702.
32. Wollenberg A, Rawer HC, Schauber J. Innate Immunity in Atopic Dermatitis. Clin Rev Allergy Immunol. 2010
33. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, Strachan DP, Bouzigon E, Heath S, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med. 2010; 363(13):1211–21.
34. Barker JN, Palmer CN, Zhao Y, Liao H, Hull PR, Lee SP, et al. Null mutations in the filaggrin gene (FLG) determine major susceptibility to early-onset atopic dermatitis that persists into adulthood. J Invest Dermatol. 2007; 127(3):564–7.
35. Palmer CN, Ismail T, Lee SP, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, et al. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120(1):64–8.
36. O’Regan GM, Irvine AD. The role of filaggrin in the atopic diathesis. Clin Exp Allergy. 2010; 40(7):965–72.
37. Gold DR, Bloomberg GR, Cruikshank WW, Visness CM, Schwarz J, Kattan M, et al. Parental characteristics, somatic fetal growth, and season of birth influence innate and adaptive cord blood cytokine responses. J Allergy Clin Immunol. 2009; 124(5):1078–87.
38. Walter MJ, Morton JD, Kajiwara N, Agapov E, Holtzman MJ. Viral induction of a chronic asthma phenotype and genetic segregation from the acute response. J Clin Invest. 2002; 110(2): 165–75.
39. Kim EY, Battaile JT, Patel AC, You Y, Agapov E, Grayson MH, et al. Persistent activation of an innate immune response translates respiratory viral infection into chronic lung disease. Nat Med. 2008; 14(6):633–40.