Хроническая обструктивная болезнь легких и функциональное состояние щитовидной железы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы



Рост заболеваемости и смертности по причине хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в последние годы является одной из важнейших проблем здравоохранения. ХОБЛ рассматривают как заболевание с системными проявлениями, при котором в патологический процесс вовлекается и эндокринная система. Среди гормональных систем особую значимость представляют гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы. Данные системы являются неотъемлемыми элементами общеадаптационной системы организма, в связи с чем, на современном этапе все большую актуальность приобретает изучение этих важных в адаптационном плане систем организма у больных ХОБЛ [14].

ХОБЛ ищитовидная железа. Деятельность щитовидной железы (ЩЖ) контролируется сложным нейрогуморальным механизмом. Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная система является системой, работающей по принципу обратных связей. Основным регулятором активности ЩЖ является тиреотропный гормон (ТТГ). Выработка и секреция ТТГ находится под двойным контролем как центрального механизма — гипоталамического тиреотропинрилизинг-гормона, так и периферического — циркулирующего в крови пула тиреоидных гормонов. В основе регуляции секреции ТТГ лежит механизм отрицательной и положительной обратной связи: высокие концентрации свободных биологически активного гормона трийодтиронина (T3) и прогормона тетрайодтиронина или тироксина (Т4) ингибируют, а низкие — стимулируют его выброс. Тиреоидные гормоны регулируют метаболизм белков, жиров и углеводов, контролируют активность мембраносвязанных ферментов, регулируют транскрипцию многочисленных генов, кодирующих миофибриллярные глобулины и кальций-регуляторные белки в миофибриллах, усиливают митохондриальное окисление и, таким образом, увеличивают скорость обмена веществ, что, вероятно, отвечает за связь между тиреоидными гормонами и активностью дыхательного центра [17,30].

ХОБЛ игипотиреоз. Нарушение функции ЩЖ может проявляться в виде субклинического гипотиреоза, гипотиреоза и эутиреоидного патологического синдрома (ЭПС).

ЭПС — отклонения в содержании сывороточных тиреоидных гормонов в результате периферических изменений их метаболизма и транспорта у больных с нетиреоидными заболеваниями. ЭПС — наиболее распространенный при ХОБЛ, по данным F. Karadag и соавт. (2007), частота его встречаемости при ХОБЛ стабильного течения составляет — 20,0 %, а при обострении заболевания — 70,0 %. Однако, остается спорным вопрос, является ли эутиреоидный патологический синдром благоприятным компенсаторным механизмом при катаболизме белков или это неблагоприятная адаптация с последующим биохимическим гипотиреозом [6]. У больных с ЭПС снижен уровень T3 и нормальный или снижен уровень Т4. Уровень ТТГ, как правило, нормальный, хотя он может быть снижен у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями [11].

Степень обструкции дыхательных путей, гипоксемия, хроническое системное воспаление и прием глюкокортикостероидов (ГКС) предрасполагают к развитию субклинического гипотиреоза, гипотиреоза и ЭПС.

По данным F. Karadag и соавт. (2007) у пациентов с ХОБЛ тяжелой степени тяжести по сравнению с ХОБЛ средней степени тяжести наблюдается низкий уровень общего Т3 и соотношения T3/T4 — маркера периферической конверсии Т4 в Т3 [6]. T. Bratel и соавт. (2010) отмечают, низкие значения объем форсированного выдоха за первую секунду связаны с низким базальным и стимулированным уровнем ТТГ, а у пациентов со стабильным течением ХОБЛ тяжелой степени тяжести хроническая гипоксемия ассоциирована с низким соотношением T3/T4 [4].

У больных ХОБЛ повышены уровни провоспалительных цитокинов — интерлейкина (ИЛ)-6, ИЛ-1, фактора некроза опухолей (ФНО)-α [6]. Эти цитокины могут ингибировать синтез или секрецию ТТГ, Т3 и тиреоидного гормон-связывающего белка, а также печеночного фермента йодтиронин деиодиназа 1-го типа, который превращает Т4 в Т3 [31]. Однако степень влияния провоспалительных цитокинов на функцию ЩЖ у больных ХОБЛ требует более глубокого изучения [6,11].

В исследовании W. A. Banks и соавт. (2010) у 25 пациентов с ХОБЛ стабильного течения уровень сывороточного Т4 был обратно пропорционален дозе орального преднизона. Прием ГКС уменьшает уровень циркулирующих тиреодных гормонов за счет уменьшения уровня ТГГ, перераспределения Т4 и Т3 в сосудистой и тканевой среде, уменьшения периферической конверсии Т4 в Т3. На фоне гипотиреоза в метаболизме ГКС увеличивается площадь под фармакокинетической кривой и за счет задержки время достижения максимальной концентрации орального преднизолона в плазме крови [3,19].

Гипотиреоз снижает функцию дыхательной мускулатуры, толерантность к физическим нагрузкам (ФН), а также увеличивает риск нарушения дыхания во сне при ХОБЛ. Гипотиреоз вызывает инспираторную и экспираторную слабость у пациентов с ХОБЛ, которая прямо пропорциональна степени тяжести гипотиреоза и восстанавливается на фоне заместительной гормональной терапии [23].

Толерантность к ФН и максимальное потребление кислорода уменьшается у пациентов с ХОБЛ с гипотиреозом или субклиническим гипотиреозом. Нарушение мышечного энергетического обмена в результате нарушения гликогенолиза или митохондриальной дисфункции, гипотиреоидной миопатии с характерной атрофией волокон II типа и увеличением волокон I типа, нарушения газообмена, систолической дисфункции и сердечной недостаточности способствует снижению толерантности к ФН у пациентов с ХОБЛ [12].

Высокая распространенность нарушения дыхания во сне, в основном обструктивной природы, характерна для больных гипотиреозом с ХОБЛ. У таких больных нарушение дыхания во сне обратимо на фоне заместительной гормональной терапии. Потенциальные механизмы нарушения дыхания во сне включают ожирение, отложение мукопротеина в верхних дыхательных путях, миопатию верхних дыхательных путей и снижение активности дыхательного центра [27].

Гипотиреоз у пациентов с ХОБЛ следует лечить так же, как и у пациентов без ХОБЛ [5]. Пациенты с синдромом обструктивного апноэ сна и ишемической болезнью сердца (ИБС) требуют особого внимания, поскольку, на фоне заместительной гормональной терапии увеличивается потребление кислорода миокардом. У пациентов с ХОБЛ эпизод апноэ дополнительно усугубляет гипоксемию и при наличии ИБС может привести к нежелательным ишемическим событиям [9].

ХОБЛ игипертиреоз. Недостаточно сведений о распространенности субклинического гипертиреоза и гипертиреоза у пациентов с ХОБЛ [12]. По данным B. O. Asvold и соавт. (2007), O. Okutan и соавт. (2014) гипертиреоз более распространен среди курящих и бывших курильщиков, что повышает вероятность более высокой распространенности гипертиреоза при ХОБЛ по сравнению с общей популяцией [26,21].

Гипертиреоз может привести к нарушению функции дыхательной мускулатуры, механики дыхания и толерантность к ФН у больных ХОБЛ. Гипертиреоз вызывает инспираторную и экспираторную слабость у пациентов с ХОБЛ, которая прямо пропорциональна степени тяжести тиреотоксикоза и восстанавливается через 3–9 месяцев на фоне антитироидной терапии [23].

При гипертиреозе усиленный протеолиз через активацию протеасома-зависимого пути и окислительной модификации белков миофибрилл способствует диафрагмальной атрофии и слабости. Протеолиз может быть обусловлен избыточной концентрацией Т3 на фоне приема ГКС [8]. Гипертиреоз-ассоциированная невропатия может играть роль в слабости дыхательной мускулатуры [17].

Ряд авторов сообщают об уменьшении податливости легких к растяжению и уменьшении мышечной силы при гипертиреозе, что обуславливает умеренное снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) у некоторых пациентов. Восстановление ЖЕЛ наблюдается на фоне антитироидной терапии [13].

Пациенты с гипертиреозом подвержены повышенному риску дыхательной недостаточности из-за сниженной эффективности работы дыхательной мускулатуры, повышенной вентиляционной потребности, повышенной периферической и центральной чувствительности хеморецепторов, увеличения сопротивления дыхательных путей, нарушения работы сердечно-сосудистой системы [16].

У пациентов с бронхиальной астмой тяжелого течения гипертиреоз ухудшает обструкцию дыхательных путей [30].

Толерантность к ФН снижается при субклиническом гипертиреозе и гипертиреозе, повышается на фоне антитироидной терапии. Потенциальные механизмы включают снижение мышечной силы конечностей, снижение мышечной массы, уменьшение L-карнитина скелетных мышц, снижение эффективности потребления кислорода, снижение сердечного функционального резерва, чрезмерное увеличение активности дыхательного центра, уменьшение объема легких, чрезмерную продукцию лактата [13,16].

Больные ХОБЛ и гипертиреозом требуют назначения антитироидной терапии так же, как пациенты с гипертиреозом без ХОБЛ [5].

ХОБЛ иренин-ангиотензин-альдостероновая система. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является центральным элементом управления реабсорбции натрия почками. Снижение скорости клубочковой фильтрации и высокая концентрация натрия в дистальных канальцах нефрона вызывают высвобождение ренина. Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I, который затем расщепляется в ангиотензин II с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ангиотензин II увеличивает задержку натрия за счет стимуляции реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах, петлях Генле, дистальных канальцах и собирательных трубочках, стимуляции коры надпочечников и секреции альдостерона. Альдостерона, в свою очередь, увеличивает реабсорбцию натрия. В то время как активация РААС вызывает задержку натрия, экскреции натрия контролируется несколькими натрийуретическими факторами: натрийуретическими пептидами, такими как предсердный натрийуретический пептид (ПНП), B-тип и C-тип натрийуретический пептид. Натрийуретические пептиды в основном синтезируется в сердце и головном мозге. Уровни ПНП и B-тип натрийуретического пептида увеличиваются в ответ на перегрузку объема внеклеточной жидкости и вызывают натрийурез, вазодилатацию, подавляют активность РААС. С-тип натрийуретического пептида в основном обладает сосудорасширяющим действием [7].

В 70–80-х гг. XX века, M. O. Farber и соавт. были одними из первых, кто продемонстрировал клинически стабильных пациентов с ХОБЛ и гиперкапнией и нарушениями экскреции натрия и воды, что усугубляло имеющийся отечный синдром. Авторы отмечали повышенную активность РААС и вазопрессина, увеличивающего реабсорбцию воды в дистальных отделах нефрона, при ХОБЛ. Активация РААС способствовало удержанию натрия и увеличению уровня вазопрессина, что приводило к гипонатриемии и задержке воды [1].

ХОБЛ идисбаланс РААС. Большинство исследований РААС при ХОБЛ были сосредоточены на пациентах с наглядным подтверждением задержки жидкости в организме. Таким образом, имеются ограниченные данные о частоте, с которой РААС активируется в общей популяции ХОБЛ. Прогрессирование задержки натрия и воды при ХОБЛ — плохой прогностический признак [22]. У пациентов с ХОБЛ задержка жидкости может быть при стабильном течении или во время обострений заболевания [1].

Задержка жидкости проявляется периферическими отеками, асцитом и плевральным выпотом [29]. Давление в правых отделах сердца может быть нормальным или повышенным. Сердечный выброс часто сохраняется или увеличивается [18].

Механизмы, ответственные за развитие задержки жидкости многочисленны. Один из основных — объемная перегрузка в результате правожелудочковой недостаточности, вызванной самой гипоксией за счет легочной вазоконстрикции. Данные свидетельствуют, что почечная вазоконстрикция является центральным звеном в развитии задержки жидкости у пациентов с ХОБЛ. I. S. Anand и соавт. (2012) показали увеличение сопротивления легочной артерии и снижение периферического сосудистого сопротивления у 9 пациентов с ХОБЛ, гипоксемией, гиперкапнией в стадии обострения и впервые выявленной задержкой жидкости. Сердечный выброс был нормальным, среднее артериальное давление было снижено. Почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации были снижены. Уровни плазменного норадреналина, ренина, циркулирующего вазопрессина и концентрация ПНП были увеличены. Авторы утверждают, что гиперкапния играет центральную роль за счет уменьшения системного сосудистого сопротивления путем прямого воздействия на системные артериолы [20].

Увеличение сосудистой емкости уменьшает эффективный объем циркулирующей крови и почечный кровоток, тяжелая гипоксемия может также способствовать снижению почечного кровотока. Гиперкапния также уменьшает эффективный объем циркулирующей крови за счет снижения тонуса прекапилляров. Сниженный тонус прекапилляров способствует смешению фильтрации дистально в капилляры и, как следствие, увеличивается транссудация и потеря объема плазмы. Уменьшение эффективного объема циркулирующей крови будет стимулировать симпатическую нервную систему, РААС и вазопрессин. Для восстановления внутрисосудистого объема и перфузии тканей, почки будут реагировать вазоконстрикцией и задержкой натрия. Гиперкапния может также увеличить задержку натрия за счет ускорения почечной реабсорбции бикарбоната натрия. Задержки соли и воды параллельно с увеличением объема внеклеточной жидкости достаточно для увеличения внутрисердечного давления и повышения уровня циркулирующего ПНП. ПНП за счет сосудорасширяющего действия еще больше снижает системное сосудистое сопротивление [7,20,29].

Два дополнительных фактора способствуют задержке жидкости: соматотропный гормон, который может быть повышен у пациентов с ХОБЛ, сам по себе активирует РААС, и двуокись углерода, которая прямо или косвенно активирует натрий-водородный обменник в люминальной мембране проксимальных канальцев. Натрий-водородный обменник, в первую очередь отвечает за поддержание баланса натрия и участвует в буферизацию респираторного ацидоза за счет увеличения концентрации натрия [1].

I. S. Anand и соавт. (2012) утверждают, что на фоне гиперкапнии будет происходить вазодилатация и задержка натрия и воды. Прием диуретиков может усугублять порочный круг, способствуя потере натрия и дальнейшей активации РААС [20].

Немногие исследователи оценивали мероприятия, направленные на снижение задержки жидкости при ХОБЛ [10,24]. Ряд авторов предлагают откладывать назначение диуретиков как можно дальше, поскольку, данная группа препаратов могут усугублять задержку натрия и воды через несколько путей, включая гиповентиляция-индуцированный гипохлоридный метаболический алкалоз [28,29]. Применение ингибиторов АПФ, увеличивающих экскрецию натрия, имеет противоречивые эффекты и может, как увеличивать, так и не оказывать никакого влияния на экскрецию натрия [1,25].

Дополнительная оксигенация может оказать положительный эффект за счет обратной связи уровня вазопрессина и напряжения кислорода в артериальной крови [29].

Заключение. Установление и дальнейшее глубокое изучение механизмов ассоциации между ХОБЛ и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной и ренин-ангиотензин-альдостероновой системами остается актуальным. Дисфункция ЩЖ и ХОБЛ, дисбаланс РААС и ХОБЛ рассматриваются как сложные системные заболевания, требующие комплексного подхода к профилактике и лечению данной категории пациентов.

Литература:

1. Abnormalities of sodium and H₂O handling in COPD / M. O. Farber [et al.] // Arch Intern Med. — 2012.  N 142.  P. 1326–1330.
2. Ayres J. Asthma and the thyroid / J. Ayres, T. J. Clark // Lancet. — 2011.  N 2.  P. 1110–1111.
3. Banks W. A. Hypoxia and hypercarbia of COPD: minimal effects on anterior pituitary function / W. A. Banks, J. A. Cooper // South Med J. — 2010.  N 83.  P. 290–293.
4. Bratel T. Impact of hypoxaemia on neuroendocrine function and catecholamine secretion in COPD. Effects of long-term oxygen treatment / T. Bratel, A. Wennlund, K. Carlstrom // Respir Med. — 2010.  N 94.  P.1221–1228.
5. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American association of clinical endocrinologists and the American thyroid association // Endocr Pract. — 2012.  Vol. 18, N 6.  P. 988–1028.
6. Correlates of non-thyroidal illness syndrome in chronic obstructive pulmonary disease / F. Karadag [et al.] // Respir Med. — 2007.  N 101.  P. 1439–1446.
7. Das B. B. Role of natriuretic peptide family in cardiovascular medicine / B. B. Das, R. Solinger // Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. — 2009.  N 7.  P. 29–42.
8. Effect of thyroid hormone on in vivo contractility of the canine diaphragm / A. Miyashita [et al.] // Am Rev Respir Dis. — 2012.  N 145.  P. 1452–1462.
9. Effect of thyroid hormones on cardiac function, geometry, and oxidative metabolism assessed noninvasively by positron emission tomography and magnetic resonance imaging / F. M. Bengel [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. — 2010.  N 85.  P. 1822–1827.
10. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on sodium excretion in patients with hypoxaemic COPD / A. G. Stewart [et al.] // Thorax. — 2014.  N 49.  P. 995–998.
11. Effects of severity of chronic obstructive pulmonary disease on thyroid function / I. Dimopoulou [et al.] // Metabolism. — 2011.  N 50.  P. 1397–1401.
12. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart // B. Biondi [et al.] // Ann Intern Med. — 2012.  N 137.  P. 904–914.
13. Exertional dyspnea and ventilation in hyperthyroidism / D. Small [et al.] // Chest. — 2012.  N 101.  P. 1268–1273.
14. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD, 2016). — (http://www.goldcopd.org)
15. Kahaly G. J. Cardiovascular hemodynamics and exercise tolerance in thyroid disease / G. J. Kahaly, C. Kampmann, S. Mohr-Kahaly // Thyroid. — 2012.  N 12.  P. 473–481.
16. Klein I. Thyroid (neuro)myopathy / I. Klein, K. Ojamaa // Lancet. — 2010.  N 356.  P. 614–618.
17. Macnee W. Right ventricular function in cor pulmonale / W. Macnee // Cardiology. — 2008.  Vol. 76, N 1.  P. 30–40.
18. Nicoloff J. T. The role of glucocorticoids in the regulation of thyroid function in man / J. T. Nicoloff, D. A. Fisher, M. D. Jr. Appleman // J Clin Invest. — 2010.  N 49.  P. 1922–1929.
19. Pathogenesis of congestive state in COPD. Studies of body water and sodium, renal function, hemodynamics, and plasma hormones during edema and after recovery / I. S. Anan [et al.] // Circulation. — 2012.  N 86.  P. 12–21.
20. Pulmonary function tests and thyroid hormone concentrations in patients with COPD / O. Okutan [et al.] // Med Princ Pract. — 2014.  N 13.  P. 126–128.
21. Renzetti A. D. Jr. The Veterans Administration cooperative study of pulmonary function. 3. Mortality in relation to respiratory function in COPD / A. D. Jr. Renzetti, J. H. McClement, B. D. Litt // Am J Med. — 2006.  N 41.  P.115–129.
22. Respiratory muscle strength in hypothyroidism / N. M. Siafakas [et al.] // Chest. — 2012.  N 120.  P. 189–194.
23. The effect of oxygen on sodium excretion in hypoxaemic patients with COPD / Mannix E. T. [et al.] // Chest. — 2010.  N 97.  P. 840–844.
24. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on sodium handling in patients with advanced COPD / M. O. Farber [et al.] // Am Rev Respir Dis. — 2007.  N 136.  P. 862–866.
25. Tobacco smoking and thyroid function: a population-based study / B. O. Asvold [et al.] // Arch Intern Med. — 2007.  N 167.  P. 1428–1432.
26. Upper airway obstruction in hypothyroidism / L. Pelttari [et al.] // J Intern Med. — 2014.  N 236.  P. 177–181.
27. Water and sodium imbalance in COPD patients / G. Valli [et al.] // Monaldi Arch Chest Dis. — 2014.  N 61.  P. 112–116.
28. Wouters E. F. Management of severe COPD / E. F. Wouters // Lancet. — 2014.  N 364.  P. 883–895.
29. Yen P. M. Genomic and nongenomic actions of thyroid hormones. In: Braverman LE, Utiger RD. The thyroid. A fundamental and clinical text, 9 ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins / Yen P. M., 2005. — P. 135–150.
30. Yu J. Induction of type 1 iodothyronine deiodinase to prevent the nonthyroidal illness syndrome in mice / J. Yu, R. J. Koenig // Endocrinology. — 2006.  N 147.  P. 3580–3585.