Сравнительный анализ влияния варикоцеле на параметры спермограммы и уровень фрагментации ДНК сперматозоидов (обзор литературы)

В работе проанализировано влияние варикоцеле на общепринятый анализ спермы (ВОЗ 2010) и на уровень фрагментации ДНК. Приведены данные литературы об неоднозначных изменениях спермограммы при варикоцеле до и после операции. Прослеживается взаимосвязь между подвижностью и фрагментацией ДНК сперматозоидов. Сделан вывод о том, что оценка фрагментации ДНК сперматозоидов является важным прогностическим показателем в ведении пар с нарушением репродуктивной функции.

Ключевые слова: варикоцеле, бесплодие, спермограмма, фрагментация ДНК.

На сегодняшний день принято считать, что причины безуспешных попыток забеременеть после одного года регулярного незащищенного полового акта, могут быть не только со стороны женщины, но и со стороны мужчины. Мужские факторы можно отнести к половине случаев [1, 2]. Наиболее распространенной причиной бесплодия является варикоцеле [3, 4]. Это заболевание характеризуется дилатацией и извилистостью семенных вен. Распространенность варикоцеле среди мужчин составляет от 4.4 % до 22.6 %, данное заболевание чаще всего встречается у подростков и молодых парней [5]. Было показано, что 21–41 % мужчин с первичным бесплодием и 75–81 % больных с вторичным бесплодием страдают варикоцеле [6, 7].

Патогенез бесплодия при варикоцеле достаточно сложен и разнообразен. Хотя точный механизм до сих пор не установлен, варикоцеле может влиять на сперматогенез и функции клеток Лейдига путем повышения температуры яичек, увеличения венозного давления в гроздевидном сплетении, гипоксии, окислительного стресса, гормонального дисбаланса и рефлюкса токсичных метаболитов надпочечникового или почечного происхождения [8]. Однако какой бы то не был механизм нарушения сперматогенеза при варикоцеле, основным диагностическим критерием мужского бесплодия, как известно, является оценка спермограммы [9, 10, 11].

В эякуляте исследуются такие параметры как объем семенной жидкости, вязкость, количество, подвижность, морфология сперматозоидов и доля живых сперматозоидов. Затем, полученные результаты сравнивают с общепринятыми референтными значениями (ВОЗ 2010) [12]. Но данный анализ не всегда информативен в полной мере. По мнению ряда авторов, нелеченое варикоцеле может привести к бесплодию даже при нормальных параметрах спермограммы [13]. В одних случаях варикоцеле может не влиять на оплодотворяющую способность эякулята, в других может прослеживаться значительное изменение спермограммы и нарушение фертильности. После оперативного лечения варикоцеле в течение первого года происходит улучшение некоторых показателей спермограммы до субнормальных и нормальных значений. Наступление беременности чаще происходит в сроки от 6 месяцев до 1 года после операции. Однако, улучшение параметров спермограммы не всегда приводит к зачатию [14]. Эффект варикоцелэктомии, на оплодотворяющую способность эякулята оценивается некоторыми авторами не так однозначно. Некоторые исследования показали, что процент достижения беременностей после операции сопоставим с группой без терапии [15]. Следовательно, использование классического, рекомендованного ВОЗ 2010, анализа спермы не всегда позволяет выявить отцовский дефект.

В последнее время большое внимание уделяется оценке дополнительных параметров эякулята, в частности фрагментации ДНК. Оксидативный стресс при варикоцеле может приводить к различным нарушениям структуры ДНК, включая повреждения нуклеотидных пар, разрывы одной или двух цепей ДНК, хромосомные перестройки и генные мутации, включающие делеции и точечные мутации. Целостность молекулы ДНК и, следовательно, поддержание функционирования ДНК в сперматозоиде важнейшее условие нормальной фертильности [16]. В исследовании Y. Sakamoto и соавт. показано, что у мужчин с варикоцеле и нормальными показателями спермограммы выявляется повышенный индекс фрагментации ДНК [17]. В недавнем исследовании так же было показано, что статистически значимых изменений параметров эякулята не наблюдалось как до операции, так и после. Иная картина отмечена при оценке уровня фрагментации ДНК сперматозоидов: до операции данный параметр достоверно превышал уровень референтных значений, однако через 6 месяцев после операции показатель сократился до нормального уровня [18].

В другом исследовании описано, что существует связь между параметрами эякулята и стадией варикоцеле. При варикоцеле 1 стадии каких-либо изменений спермограммы выявлено не было, но уже начиная со 2 стадии наблюдается изменение качественного состава спермы, выражающееся в виде нормальных показателях активноподвижных и патологических сперматозоидов при повышенных данных неподвижных форм. Идентичная картина складывается и при 3-й степени, но параметры нагляднее, т. е. происходит нарушение всего состава спермы [19]. В исследовании Л. В. Осадчук и соавт. наблюдается негативное влияние варикоцеле на параметры спермограммы, в большей степени на подвижность [20]. В исследовании L.Ramos и соавт., при воздействии на сперматозоиды H2O2 и альфа облучением, уровень фрагментации ДНК был значительным. Но интересно было отметить, что подвижные сперматозоиды были с интактной ДНК. Этот параметр может быть маркером повреждения ДНК [21]. А выраженно увеличить количество активно-подвижных форм сперматозоидов, нормализуя его даже при существенных отклонениях от нормальных величин, позволяет применение препарата АндроДоз, который обладает антиоксидантной активностью [22].

Заключение. Несомненно, варикоцеле негативно влияет на репродуктивные показатели спермограммы в сравнении со здоровыми фертильными мужчинами. Но, в ряде случаев ориентироваться в полной мере на нормы ВОЗ 2010, при обследовании способности у мужчин к зачатию с варикоцеле, нерационально. Варикоцеле влечет за собой повышение уровня фрагментации ДНК сперматозоидов, что может быть обусловлено процессами оксидативного стресса. Однако варикоцелэктомия не всегда приводит к желаемому эффекту, так как выраженность оксидативного стресса может сохраняться на достаточно высоком уровне. Следовательно, в комбинации с операцией необходимо применение антиоксидантной терапии.

Низкие показатели целостности ДНК связаны со снижением вероятности естественного зачатия, уменьшением оплодотворяющего потенциала спермы, используемой в программах ВРТ, повышением частоты нарушений эмбрионального развития и выкидышей, а также увеличением вероятности заболеваний у новорожденных.

Таким образом, оценка фрагментации ДНК сперматозоидов является важным прогностическим показателем в ведении пар с нарушением репродуктивной функции.

1. Inheritance of varicoceles / Raman J. D., Walmsley K., Goldstein M. [et al.] // Urology. — 2005. — Vol. 65. — № 6. — P. 1186–1189.
2. Epidemiology of varicose veins.A review / Evans C. J., Fowkes F. G., Hajivassiliou C. A., Harper D. R., Ruckley C. V. [et al.] // IntAngiol. — 1994. — Vol. 13. — № 3. — P. 263–720.
3. Effects of varicocele on male fertility / Jarow J. P. [et al.] // Hum Reprod Update. — 2001. — Vol. 7. P. 59–64.
4. Molecular mechanisms involved in varicocele-associated infertility /Sheehan M. M., Ramasamy R., Lamb D. J. [et al.] // JBiol Chem. — 2014. — Vol. 31.– № 5. — P. 521–526.
5. Adolescent varicocele: who is at risk? / Kumanov P., Robeva R. N., Tomova, A. [et al.] // Pediatrics. — 2008. — Vol. 121. — № 5. — P. 3–7.
6. Testicular varicocele: an overview / Mohammed A., ChinegwundohF. [et al.] // Urol Int. — 2009. Vol. 82. — № 4. — P. 373–379.
7. The varicocele / Masson P.,Brannigan R. E. [et al.] //UrolClin North Am. — 2014. — Vol. 41. — P. 129–144.
8. Clinical Outcomes of Varicocele Repair in Infertile Men: A Review /Chiba K., Fujisawa M. [et al.] // World J Mens Health. — 2016. — Vol. 34. – № 2. — P. 101–109.
9. Roles of adrenomedullin and hypoxia-inducible factor 1 alpha in patients with varicocele / Hu W., Zhou P. H., Zhang X. B., Xu C. G., Wang W. [et al.] // Andrologia. — 2015. — Vol. 47. — № 8. — P. 951–957.
10. Clinical relevance of oxidative stress in male factor infertility: an update / Agarwal A., Makker K., Sharma R. [et al.] // Am J ReprodImmunol. — 2008. — Vol. 59. — № 1. — P. 2–11.
11. Varicocele-induced infertility: Newer insights into its pathophysiology / Eisenberg M. L., Lipshultz L. I. [et al.] // Indian J Urol. — 2011. — Vol. 27. – № 1. — P. 58–64.
12. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen, 5-th edition.WHO: Cambridge Univer Press 2010.
13. Гамидов С. Варикоцеле: современное состояние проблемы / Гамидов С., Овчинников Р., Попова А., Никитин П., Ижбаев С. // Врач. — 2013. — 1. — с. 12–15.
14. Мадыкин Ю. Ю. Варикоцеле и нарушения фертильности / Мадыкин Ю. Ю., Золотухин О. В. // Вестник новых медицинских технологий. — 2013. — 2. — том ХХ. — с. 12–15.
15. Decreased sperm DNA fragmentation after surgical varicocelectomy is associated with increased pregnancy rate / Smit M., Romijn J. C., Wildhagen M. F., Veldhoven J. L., Weber R. F., Dohle G. R. [et al.] // J Urol. –2010. — Vol. 183. — № 1. — P. 146–150.
16. Мещеряков Ю. В., Патофизиологические пути развития варикоцеле-ассоциированного бесплодия / Мещеряков Ю. В., Николаева А. С. // Новое слово в науке и практике: гипотезы и апробация результатов исследований. — 2016. — № 22 — с. 37–46.
17. The assessment of oxidative stress in infertile patients with varicocele / Sakamoto Y., Ishikawa T., Kondo Y., Yamaguchi K., Fujisawa M. [et al.] // BJUInt. — 2008. — Vol. 101. — № 12. — P. 1547–1552.
18. Неймарк А. И. Влияние варикоцеле на фрагментацию ДНК сперматозоидов / Неймарк А. И., Неймарк Б. А., Давыдов А. В., Ноздрачев Н. А., Борисенко Д. В., Архипов Д. О., Борисова О. Г., Семенова Н. А. // Материалы XVI Конгресса Российского Общества Урологов «Урология в XXI веке». — 2016. — с. 344.
19. Куринов А. Н. Анализ методов диагностики варикоцеле для определения причины развития первичного бесплодия / Куринов А. Н. // Медицинские и фармацевтические науки. — 2012. — № 6.
20. Осадчук Л. В. Влияние простатита и варикоцеле на репродуктивные показатели молодых мужчин / Осадчук Л. В., Попова А. В., Ворошилова Н. А. // экспериментальная и клиническая урология. — 2014. — 2. — с. 77–80.
21. Low rates of DNA fragmentation in selected motile human spermatozoa assessed by the TUNEL assay / Ramos L., Wetzels A. M. [et al.] // Hum Reprod. — 2001. — Vol. 16. — № 8. — P. 1703–1707.
22. Неймарк А. И. Применение препарата АндроДоз у мужчин с нарушением фертильности /Неймарк А. И., Клепикова И. И., Неймарк Б. А., Ноздрачев Н. А. // Андрология и генитальная хирургия. — 2013. — 4. — с. 49–52.