Сердечно-сосудистое ремоделирование у больных с различными формами нефропатии в стадии хронической почечной недостаточности



Было исследовано 92 пациента с хронической болезнью почек (ХБП) III стадии в исходе нефропатий различного генеза. Целью нашего исследования явилось изучение эхогеометрических параметров сердца и оценить в сравнительном аспекте антиремоделирующие эффекты эпросартана и лерканидипина у пациентов ХБП в зависимости от наличия или отсутствия у них диабетической нефропатии.

92 patients with chronic kidney disease (CKD) stage III caused by different nephropathies were observed. The aim of our study was the investigation echogeometric parameters of the heart and to evaluate antiremodeling effects of eprosartan and lercanidipine in compare in the patients with CKD depending on the presence or absence diabetes mellitus in them.

В течение последних 40 лет с момента выявления в рамках крупного эпидемиологического исследования самостоятельного прогностического значения гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) в общей популяции в отношении смертности и различных кардиоваскулярных событий это состояние перестало рассматриваться исключительно как компенсаторный механизм в ответ на перегрузку сердца, вызванную гипертензией, поражением клапанов и т. д. [1]. Считается, что основными определяющими факторами высокой сердечно-сосудистой смертности при ГЛЖ являются более частое развитие аритмий, уменьшение резерва коронарных сосудов, повышение коронарного кровотока в покое в связи с увеличением потребности возросшей мышечной массы в кислороде и резкое изменение кровотока в коронарных сосудах при назначении вазодилататоров [2].

Levy D. и соавт. проанализировали влияние различных факторов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, а также смертность от всех причин у 3220 здоровых субъектов в возрасте 40 лет и старше, наблюдавшихся в рамках Framingham Heart Study. За 4-летний период зафиксировано 208 кардиоваскулярных событий, 37 смертей от сердечно-сосудистых заболеваний и 124 — от всех причин. Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) была ассоциирована со всеми этими событиями даже после поправки на возраст, диастолическое артериальное давление, пульсовое давление, гипотензивную терапию, курение, ожирение, сахарный диабет, показатели липидного обмена. Относительный риск (ОР) развития кардиоваскулярных заболеваний в этом исследовании у мужчин составил 1,49 на каждые 50г/м ММЛЖ (95 % доверительный интервал (ДИ)– 1,20–1,85), у женщин — 1,57 (95 % ДИ — 1,20–2,04). Увеличение ММЛЖ ассоциировалось с ростом сердечно-сосудистой смертности, причем у женщин ОР ее значительно превышал таковой у мужчин — 2,12 (95 % ДИ — 1,28–3,49) и 1,73 (95 % ДИ 1,19–2,52) соответственно. Также более высокие значения ММЛЖ являлись предиктором увеличения смертности от всех причин: у мужчин ОР ее составил 1,49 (95 % ДИ 1,14–1,94), у женщин — 2,10 (95 % ДИ — 1,44 -2,81) [3].

В популяции больных получающих лечение программным гемодиализом (ПГД), также установлена тесная ассоциация между гипертрофией миокарда ЛЖ и смертностью, в т. ч. от сердечно-сосудистых осложнений.

В 1995 г. Foley R. N. etal. в своем исследовании (433 пациента с терминальной почечной недостаточностью [ТПН], 149 случаев смерти за 50 месяцев наблюдения, из которых 58 % — от кардиоваскулярных осложнений) продемонстрировали значительное увеличение ОР смерти больных с ГЛЖ по сравнению с пациентами, ИММЛЖ которых не превышал норму, — 3,29 против 1,43 [4].

В работе Stack A. G. и соавт. более высокие значения ИММЛЖ также ассоциировались с увеличением смертности (в исследование включены 2584 пациента, получавших лечение ПГД). Важно отметит, что наиболее высоким ОР смерти был в первые 6 месяцев наблюдения — 1,61 (95 % ДИ — 1,17–2,22) против 1,36 (95 % ДИ — 1,07–1,89) и 1,29 (95 % ДИ — 1,07–1,56) через 12 и 24 месяца соответственно [5].

Подобные результаты получены и в других исследованиях. Так, например, Paoletti E. etal., проанализировав данные 123 пациентов на ПГД (10-летний срок наблюдения), пришли к выводу, что гипертрофия миокарда ЛЖ является наиболее значимым фактором риска внезапной смерти у больных, получающих лечение программным гемодиализом [6].

В преддиализной популяции Weiner D. E. и соавт., проведя анализ 4 крупных исследований (включены 2423 пациента, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — от 15 до 60мл/мин/1,73м²) показали тесную взаимосвязь, существующую между ГЛЖ и смертностью — общей и сердечно-сосудистой, а также риском развития инфаркта миокарда и инсульта [7].В своей работе Paoletti E. и соавт. также констатируют снижение выживаемости и увеличение числа фатальных и нефатальных осложнений при наличии ГЛЖ у больных с хронической почечной недостаточностью [8].

Целью нашего исследования явилось изучение эхогеометрических параметров сердца и оценить в сравнительном аспекте антиремоделирующие эффекты эпросартана и лерканидипина у пациентов хронической болезнью почек в зависимости от наличия или отсутствия у них диабетической нефропатии.

Материалы иметоды

В исследование было включено 92 пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) III стадии в исходе нефропатий различного генеза. Диагноз и стадию ХБП устанавливали в соответствии с рекомендациями Национального Почечного фонда США (NKF K/DOQI, 2002). Больные были рандомизированы на две группы: I и II. I группу составили 46 больных с ХБП недиабетической этиологии (28 пациентов с хроническим гломерулонефритом, 16 пациентов с хроническим пиелонефритом, и 2 больных с поликистозом почек), II группу — 46 больных с диабетической нефропатией. У всех больных, включенных в исследование, отмечалась артериальная гипертензия. Средний возраст больных составил 51,65,2 года.

Из исследования исключались больные с другими стадиями ХБП, установленным диагнозом гипертонической болезни, высокой, злокачественной артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, ишемической болезнью почек, пороками сердца, гемодинамически значимыми нарушениями сердечного ритма, сердечной недостаточностью, злокачественными новообразованиями, а также больные, получающие заместительную почечную терапию. В качестве контроля обследовано 20 практически здоровых лиц, сопоставимые по полу и возрасту с основными группами обследованных больных. Больных включали в исследование после их информированного согласия. У всех больных, помимо исследования общеклинических и биохимических анализов крови и мочи, изучали суточный профиль АД при помощи СМАД, а также эхокардиографические параметры сердца.

Первичное исследование проводилось до назначения антигипертензивной терапии на фоне отмены всех гипотензивных препаратов до госпитализации, не позднее 7 дней до первичного обследования.

Длительность наблюдения за пациентами составила 6 месяцев. В это время 23 больных из I группы получали гипотензивную терапию эпросартаном (Теветен) в дозе 600 мг/сут., 23 больных — лерканидипин (Леркамен) по 10 мг/сут., таким же образом, 23 больных из II группы принимали эпросартан в дозе 600 мг/сут., 23 больных — лерканидипин по 10 мг/сут. Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в таблице 1.

Эхокардиография проводилась на аппарате Toshiba SSH-YO (60) А (Япония) в соответствии с рекомендациями американской ассоциации эхокардиографии в М-режиме в положении больного лежа на левом боку. При этом, рассчитывались следующие параметры: конечный диастолический и конечный систолический размеры левого желудочка (КДР ЛЖ, КСР ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (МЖП, ЗСЛЖ). По общепринятым формулам рассчитывали следующие параметры: конечный диастолический объем (КДО), конечный систолический объем (КСО). Фракция выброса ЛЖ (ФВЛЖ) рассчитывалась по формуле ФВЛЖ = ((КДОЛЖ-КСОЛЖ)/КДОЛЖ) х 100 %. Индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) рассчитывали как ММЛЖ/S тела, где S (м²) = 0,701657(M · P): M-масса тела (кг) и P- рост (см). При ИММЛЖ > 134 г/м² для мужчин и > 110 г/м² для женщин констатировали гипертрофию миокарда ЛЖ [9].

Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с помощью программы Excel пакета MicrosoftExcel 2007 и STATISTICA_6. Достоверность различий количественных данных рассчитывали методом Вилкоксона для несвязанных диапазонов и с помощью критерия рандомизации компонента Фишера для независимых выборок, для качественных значений применялся точный критерий Фишера-Ирвина. Статистически значимыми считали различия при р<0,05, корреляционный анализ проведен с применением непараметрического метода ранговой корреляции Спирмена.

Таблица 1

Клинико-лабораторная характеристика больных сХБП различной этиологии

Показатель	Контроль n=20	ХБП без ДН n=46	ХБП сДН n=46
Пол (М/Ж)	11/9	25/21	24/22
Возраст, годы	39,8±4,48	47,1±5,51	52,8±5,88
Длительность АГ, годы	-	10,3±1,37	12,2±1,41
Длительность СД, годы	-	-	15,3±3,46
Гемоглобин, г/л	124,1±5,06	101,2±4,16	94,2±3,61*
Глюкоза, ммоль/л	4,6±0,42	4,8±1,14	10,2±2,20*
HbA1c, %	5,1±0,09	6,0±0,19	11,1±2,51*
Эритроциты, 1012 /л	4,21±0,30	3.71±0,13	3,38±0,05*
Лейкоциты, 109/л	5,1±0,42	7,6±0,16	7,3±0,19
СОЭ, мм/ч	6,45±1,12	15,4±1,34***	14,5±1,25***
Общий белок, г/л	73,2±3,37	64,3±3,56*	58,2±2,25**
Альбумин, г/л	51,6±3,46	39,3±1,62**	34,9±1,32***
Общий холестерин, ммоль/л	4,14±1,12	5,6±1,09*	6,9±1,14*
ИМТ, кг/м2	23,7±1,21	29,1±1,17**	32,4±1,36***
Мочевина, ммоль/л	6,3±0,21	10,9±0,51***	12,2±0,63***
Креатинин, мкмоль/л	74,8±3,53	167,2±6,56***	179,3±7,72***
СКФ, мл/мин/1,73м2	114,4±4,82	48,8±2,46***	44,1±2,39***
САД, мм рт. ст.	128,2±5,71	152,1±7,95*	158,4±6,32*
ДАД, мм рт. ст.	81,2±2,52	96,2±4,81*	98,3±5,31*

Примечание: *-P<0.05; **-P<0.01; ***-P<0.001; по сравнению с показателями группы контроля.

Результаты иобсуждение

В результате проведенных исследований было выяснено, что показатели КДР и, особенно КСР, у больных ХБП без ДН статистически значимо возрастают в 1,12 (Р<0,05) и 1,24 (Р<0,05) раза, значения КДО и КСО возрастают в 1,25 (Р<0,05) и 1,27 (Р<0,05) раза, свидетельствуя о наличии дилатации левого желудочка (Табл. 2). В отличие от них у больных с ХБП на фоне ДН эти показатели возрастали более выражено, превышая нормативные значения КДР и КСР в 1,21 (Р<0,01) и 1,35 (Р<0,01) раза, а показатели КДО и КСО — в 1,28 (Р<0,01) и 1,37 (Р<0,01) раза, соответственно. Как видно из приведенных данных дилатация левого желудочка у больных с диабетической нефропатией более выражена, чем при другой этиологии. Подтверждением этому является увеличение толщины задней стенки желудочка и межжелудочковой перегородки в 1,34 (Р<0,05) и 1,35 (Р<0,05) раза у больных с недиабетической, в 1,46 (Р<0,01) и 1,49 (Р<0,01) раза — с диабетической нефропатией, относительно значений практически здоровых лиц. Изменения показателей ФВ и УО в обеих группах существенно не отличались от нормативных величин.

Таблица 2

Эхогеометрические показатели левого желудочка убольных сХБП различной этиологии до начала терапии

Параметры	Контроль n=20	ХБП без ДН n=46	ХБП сДН n=46
КДР, мм	43,1±1,18	48,1±3,44*	52,0±3,78*
КСР, мм	31,2±1,14	38,8±3,26*	42,1±3,49**
КДО, мл	122,1±5,12	148,4±8,43***	156,3±11,24***
КСО, мл	43,6±4,75	55,3±6,43	59,8±8,61*
УО, мл	78,5±5,16	92,1±6,05	95,2±8,47
ФВ, %	64,3±4,12	61,4±5,67	60,3±6,34
TЗСЛЖ, мм	8,6±0,73	11,5±1,25*	12,6±1,49**
ТМЖП, мм	8,7±0,81	11,7±1,43*	13,0±1,52**
ММЛЖ, г	124,9±15,36	269,3±42,74***	283,4±48,36***
ИММЛЖ, г/м2	70,2±11,21	162,4±21,62***	169,5±27,75***
ОТС %	0,35±0,05	0,52±0,07*	0,55±0,09*

Примечание: *-P<0.05; **-P<0.01; ***-P<0.001 по сравнению с показателями группы контроля.

В то же время мы наблюдали значительное увеличение показателей ММЛЖ, ИММЛЖ и ОТС, особенно у больных с диабетической нефропатией. Так, вышеперечисленные параметры у больных с ХБП без ДН если превышали нормативные значения в 2,15 (Р<0,001); 2,31 (Р<0,001) и 1,48 (Р<0,05) раза, то у больных с ХБП ДН — это увеличение составило в 2,27 (Р<0,001); 2,41 (Р<0,001) и 1,57 (Р<0,05) раза, соответственно.

В таблице 3 представлены данные исследования структурно-гемодинамических показателей ЛЖ у больных с нефропатиями недиабетической этиологии, получавших длительное время гипотензивные препараты лерканидипин и эпросартан. Фармакотерапия нефропатий недиабетической этиологии эпросартаном оказывала более выраженный эффект на изучаемые показатели. Так, КДР и, особенно КСР, статистически значимо снизились в 1,13 (Р<0,05) и 1,18 (Р<0,05) раза, значения КДО и КСО — в 1,16 (Р<0,05) и 1,33 (Р<0,05) раза, свидетельствуя об уменьшении явлений дилатации левого желудочка. Однако эти значений полностью не нормализовались, так как сохранялась тенденция к увеличению относительно значений практически здоровых лиц. Как видно из приведенных данных дилатация левого желудочка у больных с недиабетической нефропатией более выражена уменьшается при применении эпросартана. Подтверждением этому является увеличение толщины задней стенки желудочка и межжелудочковой перегородки в 1,12 (Р<0,05) раза, относительно исходных значений. Несмотря на такие положительные сдвиги, ТЗСЛЖ и ТМЖП у данной группы больных превышала нормативные значения в 1,2 и 1,21 раза, соответственно. Изменения показателей УО имели тенденцию к снижению, ФВ — тенденцию к увеличению, приближаясь к значениям практически здоровых лиц.

Таблица 3

Эхогеометрические показатели левого желудочка убольных сХБП различной этиологии после лечения.

Параметры	ХБП без ДН n=46		ХБП сДН n=46
	Лерканидипин	Эпросартан	Лерканидипин	Эпросартан
КДР, мм	43,82±3,32	42,3±2,13*	48,7±3,27	47,3±2,75*
КСР, мм	35,1±3,18	33,6±2,15*	38,8±3,09	37,4±2,41*
КДО, мл	133,1±8,55	127,3±8,22*	141,2±11,56	135,2±10,22*
КСО, мл	46,5±6,35	41,5±6,28*	52,7±7,34	47,6±6,53*
УО, мл	86,6±6,32	85,7±6,17	88,5±7,45	86,6±7,23
ФВ, %	65,1±5,67	67,4±5,87	62,5±5,72	64,2±6,32
TЗСЛЖ, мм	10,7±1,23	10,3±1,12*	11,9±1,44	11,5±1,16*
ТМЖП, мм	10,9±1,28	10,5±1,18*	12,2±1,35	11,9±1,12*
ММЛЖ, г	234,6±42,23	221,3±40,12*	248,2±44,63	234,3±42,28*
ИММЛЖ, г/м2	143,6±21,76	133,5±20,45*	150,7±25,47	141,5±23,16*
ОТС %	0,50±0,06	0,47±0,05*	0,52±0,07	0,51±0,05*

Примечание: *-P<0.05 по сравнению с показателями до лечения.

Исходно высокие значения ММЛЖ, ИММЛЖ и ОТС у больных с недиабетической нефропатией после лечения эпросартаном статистически значимо снизились в 1,22; 1,21 и 1,11 раза, относительно исходных значений. Они были несколько ниже значений группы больных, получавших лерканидипин, но все еще превышали нормативные показатели в 1,77; 1,9 и 1,34 раза, соответственно.

Фармакотерапия нефропатий диабетической этиологии лерканидипином при сопоставимом гипотензивном эффекте не оказывала заметного влияния на эхогеометрические показатели левого желудочка(табл.3). Все изучаемые показатели имели лишь тенденцию к нормализации и достоверно отличались от нормативных величин.

Фармакотерапия эпросартаном больных с диабетической нефропатией оказывала более выраженный эффект на изучаемые показатели. Так, КДР и, особенно КСР, статистически значимо снизились в 1,1 (Р<0,05) и 1,13 (Р<0,05) раза, значения КДО и КСО — в 1,16 (Р<0,05) и 1,25 (Р<0,05) раза, свидетельствуя об уменьшении явлений дилатации левого желудочка. Однако эти значений полностью не нормализовались, так как сохранялась тенденция к увеличению относительно значений практически здоровых лиц. По сравнению с показателями группы больных ХБП без ДН эффект изучаемых препаратов был несколько ниже. Как видно из приведенных данных дилатация левого желудочка у больных с диабетической нефропатией более выражена снижается при применении эпросартана. Подтверждением этому является увеличение толщины задней стенки желудочка и межжелудочковой перегородки в 1,1 (Р<0,05) раза, относительно исходных значений. Несмотря на такие положительные сдвиги, ТЗСЛЖ и ТМЖП у данной группы больных превышала нормативные значения в 1,34 и 1,37 раза, соответственно. Изменения показателей УО имели тенденцию к снижению, ФВ — тенденцию к увеличению, приближаясь к значениям практически здоровых лиц.

Исходно высокие значения ММЛЖ, ИММЛЖ и ОТС у больных с диабетической нефропатией после лечения эпросартаном статистически значимо снизились в 1,21; 1,2 и 1,1 раза, относительно исходных значений. Они были несколько ниже значений группы больных, получавших лерканидипин, но все еще превышали нормативные показатели в 1,87; 2 и 1,46 раза, соответственно.

Как видно из приведенных данных, эхогеометрические показатели левого желудочка у больных ХБП с наличием и отсутствием ДН в процессе длительного лечения гипотензивными препаратами несколько улучшились. Однако следует сказать, что эффект использованных гипотензивных препаратов у больных ХБП с ДН был несколько ниже больных без диабетической нефропатии. Более выраженные изменения были отмечены при применении эпросартана. Однако их полной нормализации мы не выявили, что свидетельствует о сохранении гипертрофии левого желудочка у пролеченных больных.

Выводы

1. Гипертрофия левого желудочка наблюдалась у всех обследованных больных независимо от наличия или отсутствия ДН, однако в группе больных с ДН показатели характеризующие гипертрофию ЛЖ оказались более выраженными, чем при другой этиологии.
2. Фармакотерапия нефропатий диабетической и недиабетической этиологии эпросартаном при сопоставимом гипотензивном эффекте оказывала более выраженный антиремоделирующий эффект на изучаемые показатели.

Литература:

1. Шутов А. М., Кондратьева Н. И., Куликова Е.С и др. Ремоделирование сердца у больных хронической почечной недостаточностью в стадии, не требующей диализа. Терапевтический архив. 2003.-№ 6.-С.46–49.
2. Дядык А. И., Канелла Дж., Багрий А. Э. и др. Гипертрофия левого желудочка сердца у больных с хронической почечной недостаточностью // Украинский кардиологический журнал.-2002.-№ 3.-С.81–87.
3. Levy D, Garrison R. G., Savage D. D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the FraminghamHeartStudy. New Engl J Med. 1998; Vol.322: 1561–66.
4. Foley R., Parfrey P., et al. The prognostic importance of left ventricular geometry in uremic cardiomyopathy. J AmerSoc Nephrology 1995;Vol.5: 2024–31.
5. Stack A., Saran R. Clinical correlates and mortality impact of left ventricular hypertrophy among new ESRD patients in the United States. Am J Kidney Dis. 2002; Vol. 40: 1202–10.
6. Paoletty E, Specchia C, Di Maio G, et al. The worsening of left ventricular hypertrophy is the strongest predictor of sudden cardiac death in haemodialysis patients: a 10 year survey. Nephrology Dial Transplant 2004; Vol.19: 1829–34.
7. Weiner D, Tighiouart H, Vlagopoulos P, et al. Effects of anemia and left ventricular hypertrophy on cardiovascular disease in patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrology 2005; Vol.16: 1803–10.
8. Paoletty E, Canella G. Left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease. G Italy Nephrol 2006; 23(6): 560–68.
9. Abergel E., Tase M., Bohlender J. et al. Which definition for echocardiographic left ventricular hypertrophy. Am. J. Cardiol. 1995. Vol. 75.798–802.