О преувеличении последствий повышения радиационного фона

Настоящая статья подводит итог серии публикаций о преувеличении последствий антропогенного повышения радиационного фона, в частности, аварии на Чернобыльской АЭС (ЧАЭС) [1–10]. Статья состоит из двух частей: (1) комментарий к дискуссии о рекомендуемой величине фактора эффективности дозы и мощности дозы (DDREF) и (2) о предполагаемых маркерах радиационного генеза рака щитовидной железы (РЩЖ). Согласно НКДАР ООН, РЩЖ среди лиц, облученных в детском и юношеском возрасте, является единственным доказанным онкологическим последствием аварии на ЧАЭС [11]. Роль нерадиационных факторов как причин роста заболеваемости РЩЖ после аварии обсуждалась ранее [3,8,10].

1. К дискуссии о величине DDREF

Фактор эффективности дозы и мощности дозы (DDREF), служащий для оценки риска хронического облучения на основании риска от острого облучения, обсуждался ранее [9]. Обычно имеется в виду риск заболевания злокачественными опухолями. Величина DDREF, рекомендуемая Международной комиссией по радиологической защите (МКРЗ) для использования в радиационной гигиене, равняется 2 [12]. Соответственно, если риск при данной дозе острого облучения составляет Х, то при снижении мощности дозы до низких уровней риск при той же дозе будет стремиться к Х/2. DDREF вместе с линейной беспороговой гипотезой (ЛБГ) рассматривается МКРЗ как «разумная основа радиационной гигиены» [13]. Тема DDREF тесно связана с ЛБГ и гормезисом, которые также были предметом дискуссии [14–17]. Согласно экспертному мнению, ЛБГ противоречит экспериментальным данным и завышает риски от малых доз радиации [17,18]. Организации, дающие рекомендации по радиационной безопасности, не отрицают того, что система расчета рисков не имеет под собой научно обоснованной теории [15]. Ниже обсуждается только ЛБГ, хотя аргументы применимы также к другим беспороговым зависимостям доза-эффект. В частности, отмечалось, что линейно-квадратичная модель плохо согласуется с экспериментальными данными [19]. В течение последних десятилетий рекомендованная величина DDREF снижалась [12]. Выдвигаются аргументы в пользу дальнейшего снижения DDREF вплоть до единицы, что подразумевало бы равенство риска от острого и хронического облучения при данной дозе.

Предполагаемая теоретическая основа ЛБГ заключается в следующем. Чем больше треков частиц пройдут через ядра клеток, тем больше будет повреждение ДНК, и тем выше будет риск злокачественной трансформации [20]. Эта концепция не учитывает, что повреждение и репарация ДНК — перманентные процессы в динамическом равновесии; соответственно, должен быть оптимальный уровень повреждения. Представляется вероятным, что живые организмы адаптировались в ходе эволюции к естественному радиационному фону, существующему сегодня, или к некоему среднему уровню прошлых времен, когда радиационный фон был выше [21]. Такого рода адаптация известна по отношению ко многим факторам внешней среды, химическим элементам и соединениям, в т. ч., продуктам радиолиза воды [22]. Значение естественного радиационного фона для жизнедеятельности живых организмов было показано в трудах академика А. М. Кузина [23]. По экспериментальным данным был построен график, где кривая доза-эффект проходит горизонтально ниже фонового уровня риска рака в диапазоне доз 3–100 мГр, полого поднимаясь за пределами этого диапазона к фоновому уровню и пересекая его около отметки 700 мГр [24].

Если облучение продолжительно или разделено на фракции, биологическая система будет иметь время для репарации. По мере снижения мощности дозы, вероятность потенцирования повреждающего действия следующих друг за другом треков частиц уменьшается [25]. В отличие от излучения с низкой линейной передачей энергии (ЛПЭ), биологическая эффективность излучения с высокой ЛПЭ (плотноионизирующего) меньше зависит от мощности дозы [26,27]. Предполагается, что зависимость биологической эффективности от ЛПЭ нелинейна с пиком в области высоких значений ЛПЭ; в целом, излучение с высокой ЛПЭ более эффективно [26,28]. Возможно, это связано с тем, что излучение с высокой ЛПЭ, будучи малым компонентом естественного радиационного фона (за исключением радона), в меньшей степени индуцировало адаптацию внутренних органов за исключением легких. Повышение риска рака легкого при контакте с радоном обсуждалось для доз около 250 мЗв; этот вопрос выходит за рамки статьи.

Согласно исследованиям когорты пострадавших от атомных бомбардировок в Японии, нижней границей дозовой группы с достоверным повышением смертности от рака была доза около 200 мГр [15,29,30]. В недавней работе с использованием математических моделей был сделан вывод об отсутствии порога в вышеназванной когорте [31]; однако, этот вывод был подвергнут сомнению в связи с ограниченным набором математических функций (линейная и линейно-квадратическая) [14,32]. При более широком подходе вариабельность данных оказалась слишком высокой для исключения порога [14]. Применение метода искусственных нейронных сетей позволило сделать вывод о наличии порога [33]. Отмечалось, что «примерка» (fitting) математических моделей к эпидемиологическим данным имеет ограниченное значение для оценки зависимостей доза-эффект и выявления порогов; для этого необходимо понимание механизмов и верификация с помощью достоверных методов [34]. Использование невыверенных моделей может вести к завышению радиационных рисков [35]. Данные эпидемиологических исследований использовались в качестве аргументов в пользу уменьшения рекомендованного значения DDREF [12,31,36,37]; однако, эпидемиологические исследования могут завышать радиационные риски (см. ниже). Ранее были опубликованы обзоры публикаций, преувеличивающих последствия аварии на ЧАЭС [1–3,10]. Складывается впечатление, что преувеличение имело место также в недавних исследованиях когорт реки Теча и производственного объединения (ПО) «Маяк» [5,7]. В более ранних публикациях отмечалось отсутствие повышенного риска злокачественных опухолей после облучения в дозах до 0,52 Гр на Южном Урале или среди персонала ПО «Маяк» в целом, причем существование порога признавалось возможным [38–40]. Избыточный абсолютный риск лейкоза (на 10000 человеко-лет, Гр) в когорте реки Теча был в 3,5 раза ниже, чем среди пострадавших от атомных бомбардировок в Японии, что трактовалось как проявление более высокой биологической эффективности острого облучения по сравнению с хроническим [41,42]. Избыточный относительный риск солидных раков на 1 Гр был сопоставимым с таковым у пострадавших от атомных бомбардировок; однако в Японии этот показатель имел тенденцию к снижению с увеличением возраста. Напротив, в когорте реки Теча риск возрастал с увеличением возраста на начало облучения и достигнутого возраста [41,42], что характерно для спонтанного рака и указывает на скрининг-эффект как причину повышенной заболеваемости. Позже те же авторы стали подчеркивать сравнимость данных из Хиросимы и Нагасаки с данными по когорте реки Теча, т. е., близкий уровень риска от острого и хронического облучения в данной дозе [36,37,43]. Те же и другие исследователи сообщали об увеличении риска неопухолевых заболеваний (сердечно-сосудистых, респираторных, желудочно-кишечных) под действием облучения малой мощности [31,44–49]. По-видимому, это свидетельствует в пользу роли нерадиационных факторов, среди которых нужно отметить скрининг-эффект и дозозависимый самоотбор, отмечавшийся другими исследователями [50–51]. Представляется вероятным, что лица, знающие о своих относительно высоких дозах или проживающие на территориях с более высоким уровнем загрязнения, больше беспокоились о своем здоровье или компенсациях, чаще обращались в медицинские учреждения, где им уделялось в среднем больше внимания (observational bias) [52]. Таким образом, дозозависимый самоотбор должен повышать эффективность диагностики среди лиц с относительно высокими оценочными значениями доз. Кроме того, могла иметь место регистрация необлученных больных как облученных, т. е., как жертв Чернобыля [53]. Более 90 % когорты реки Теча получили дозы до 0,1 Гр [48]. Средняя индивидуальная доза, полученная за многие годы в когорте ПО «Маяк», составила около 0,91 Гр [44]. Против повышения риска заболеваний сердца под действием доз данного уровня свидетельствуют, например, сравнения рисков после радиотерапии рака правой и левой молочных желез [54]. Повышенный риск заболевания сердца был отмечен после лучевой терапии с дозами на молочную железу 40–50 Гр и на средостение более 40 Гр [55]. Согласно докладу BEIR VII, возможно некоторое повышение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности после облучения «в очень высоких дозах» при их высокой мощности [26]. Согласно НКДАР, имеющиеся данные недостаточны для подтверждения причинно-следственной связи между облучением в дозах менее 1–2 Гр и сердечно-сосудистыми заболеваниями [55]. Складывается впечатление, что последняя цифра занижена в связи с тенденциозностью (bias) некоторых эпидемиологических исследований, в частности, вследствие дозозависимого самоотбора [6,7]. Дозы, ассоциированные с изменениями сердечно-сосудистой системы в экспериментах, были значительно выше [56,57]. Избыточный относительный риск на 1 Гр для сердечно-сосудистых заболеваний среди персонала ПО «Маяк» оказался даже выше, чем среди пострадавших от атомных бомбардировок [44] (где также мог иметь место дозозависмый самоотбор), что указывает на роль нерадиационных факторов. Сообщалось также о повышении цереброваскулярной заболеваемости в когорте ПО «Маяк» после хронического гамма-облучения в суммарной дозе более 0,1 Гр [45]. С учетом приведенных выше сравнений доз, повышение цереброваскулярной заболеваемости в когорте ПО «Маяк», очевидно, не связано с радиацией. Такого рода зависимости доза-эффект для неопухолевых заболеваний [44–49] ставят под сомнение аналогичные зависимости для опухолей, доложенные теми же и другими исследователями [36,37,43,58–62].

Среди недостатков эпидемиологических исследований отмечалась a priori трактовка спонтанных заболеваний как радиогенных, обсуждение доз без учета естественного радиационного фона и выводы о росте заболеваемости без корректного сравнения с контролем [1,2]. Не исключена подгонка под желаемый результат, встречалось тенденциозное цитирование [1,63]. Кроме того, в исследованиях по типу случай-контроль возможен recall bias [52]: «случаи» (онкологические больные) вспоминают связанные с облучением обстоятельства лучше «контролей», что ведет к относительному завышению у «случаев» оценочных значений доз. Некоторые экспериментальные исследования с отрицательными результатами не были включены в базы данных и цитированы в обзорах [64,65], что могло повлиять на выводы. Отмечалось занижение уровня контроля, использование для оценки риска показателя наклона дозовой зависимости без позиционирования отдельных участков кривой относительно контроля [15,16], усреднение шансов (odds averaging) для широких диапазонов доз и «насильственное» придание кривой наклона [14]. Все это вело к преувеличению последствий облучения в малых дозах. С учетом изложенного, информативность некоторых эпидемиологических исследований ограничена. Надежные сведения о корреляциях доза-эффект могут быть получены в широкомасштабных экспериментах; однако, прежде чем планировать исследования на животных, необходимо обеспечить добросовестность и отсутствие конфликта интересов. Диапазон малых доз должен анализироваться отдельно от основного массива данных (раздельная аппроксимация данных для малых и больших доз) [15,16] во избежание необоснованных экстраполяций в область малых доз, прогнозирования миллионов жертв радиационных аварий [66] и т. п. Необычные эпидемиологические данные об эффектах малых доз (выбросы) требуют критического отношения [15] и экспериментальной проверки. Сюда относятся, например, сообщения об увеличении риска рака после хронического облучения в суммарной дозе 50–100 мЗв или острого облучения в дозе 10–50 мЗв [20], о четырехкратном увеличении заболеваемости раком и двукратном — доброкачественными опухолями щитовидной железы после облучения в дозе 90 мГр [67], о повышении онкологической смертности после профессионального облучения в дозах, не превышающих допустимые и т. п.

Имеется немало экспериментальных данных в пользу гормезиса [13,14,18,23,24]. Это значит, что часть экспериментальных данных расходится с эпидемиологическими, в т. ч. цитируемыми в пользу снижения DDREF [12]. Некоторые эксперименты на животных не подтверждают гормезис, не находя, например, увеличения продолжительности жизни мышей, длительно облучаемых в малых дозах [68]. В других подобных экспериментах отмечено увеличение продолжительности жизни [69]. Дальнейшие исследования с использованием разных биологических видов позволят оценить их радиочувствительность, что сделает экстраполяцию экспериментальных данных на человека более точной. Прежде, чем говорить о практическом использовании концепции гормезиса, необходима надежная ее верификация; но даже после этого требуется осторожность, поскольку стимулы, вызывающие в норме благоприятные гормезисные эффекты, могут повреждать ткани в состоянии дистрофии или атрофии, усиливать действие других повреждающих факторов, что может иметь особое значение в старческом возрасте и при состояниях, близких к декомпенсации [70,71].

Хроническое облучение в малых дозах, по-видимому, безопаснее, чем это можно заключить на основании эпидемиологических исследований. В экспериментах на животных с использованием доз, сравнимых с таковыми у пострадавших от атомных бомбардировок, различавшихся по мощности в 1000 и более раз, были получены DDREF в пределах 1–10 со средним значением около 4 [27]. С помощью математических моделей получены значения DDREF от 2 до бесконечности [19]. Последнее соответствует пороговой концепции [16]. Однако оценки риска должны основываться в первую очередь не на математических моделях, а на непосредственных сравнениях эффектов острого и хронического облучения. В заключение, тенденциозные результаты некоторых эпидемиологических исследований способствуют занижению рекомендованного значения DDREF, что может иметь нежелательные последствия для науки и экономики в связи с неправильной оценкой радиационных рисков.

Генные перестройки RET (в частности, RET/PTC3) в папиллярном раке щитовидной железы (РЩЖ) обсуждались как возможные маркеры воздействия радиации [72,73]. В контексте аварии на ЧАЭС предполагалось, что RET/PTC3 «являются характерными для опухолей с коротким латентным периодом» [74]. Заметим, что применять термин «латентный период» некорректно, если не доказана причинно-следственная связь, в особенности, если опухоль возникла до момента облучения. Известно, что по мере опухолевой прогрессии степень дифференцировки опухоли, как правило, снижается, а мутации накапливаются. Облучение может вызывать мутации, в том числе, перестройки RET, у животных и in vitro, однако дозы в экспериментах были значительно выше, чем у населения загрязненных территорий после аварии на ЧАЭС [75–79]. Сообщение Ю. Е. Никифорова и соавторов о дозозависимой индукции RET/PTC in vitro после облучения в дозах от 0,1 Гр [80] не согласуется с другими данными [77,78]. Утверждения проф. Никифорова о глобальном росте заболеваемости РЩЖ вследствие антропогенного повышения радиационного фона или о 4000 случаях РЩЖ в результате аварии на ЧАЭС [81] наводят на мысль о необъективности. В предыдущих публикациях [2,4,8] была сформулирована гипотеза, согласно которой перестройки RET ассоциированы с прогрессией папиллярного РЩЖ, причем RET/PTC3 — с относительно поздним этапом. Данная гипотеза не была упомянута в обзоре [82], где со ссылками [83–86] утверждалось, что частота RET/PTC выше в оккультных раках и микрокарциномах, чем в «обычных» папиллярных РЩЖ. Цитированные источники не новы (1995–2001 гг.); в ранних работах могли иметь место ограничения технического характера [87]. В статьях [83–86] сообщалось о перестройках RET/PTC в оккультных раках и микрокарциномах, что не противоречит обсуждаемой здесь гипотезе: RET/PTC1 могут возникать относительно рано в процессе опухолевой прогрессии, тогда как перестройка RET/PTC3 характерна для более позднего этапа. В статье [84] от 1998 г. говорится, что RET/PTC не были ассоциированы с размерами опухолевого узла и наличием метастазов. Однако, в более поздней публикации из того же учреждения была отмечена ассоциация между RET/PTC1 и размером опухолевого узла [88]. Было высказано предположение, что RET/PTC1 предрасполагает к следующей перестройке RET [88], в первую очередь, RET/ PTC3, второй по частоте после RET/PTC1. Перестройки RET нехарактерны для низкодифференцированного РЩЖ [84,89,90], по-видимому, в связи с тем, что только часть низкодифференцированных опухолей развивается из папиллярного РЩЖ с перестройками RET, а остальные — из других типов рака или de novo [89]. Возможно, клоны опухолевых клеток с RET/PTC менее жизнеспособны, что может вести к отрицательной клональной селекции; однако, это предположение требует проверки. Сообщалось также, что перестройки RET/PTC находят не во всех клетках одной опухоли, иногда наблюдаются узелки (clusters) из положительных клеток, что интерпретировалось как субклональный феномен, который может возникать поздно в ходе опухолевой прогрессии [89,91]. Перестройка RET/PTC3 наиболее часто наблюдается при солидном, т. е., относительно низко дифференцированном варианте папиллярного РЩЖ. При фолликулярном варианте папиллярного РЩЖ перестройки RET наблюдаются реже [90], что может быть связано с особенностями онкогенеза данной опухоли, а также примесью истинных фолликулярных раков. Сообщалось об ассоциации RET/PTC с III-IV стадиями папиллярного РЩЖ, рецидивами и отдаленными метастазами [87,92], в частности, о сочетании RET/PTC3 с более агрессивным фенотипом, большим размером и поздней стадией опухоли на момент диагноза [93,94]. Рецидивы и отдаленные метастазы чаще сочетались с RET/PTC3, чем с RET/PTC1 [94]. В недавнем исследовании выявлена статистически достоверная связь между RET/PTC3, размерами и мультифокальностью РЩЖ у детей [95].

В первые 10 лет после аварии на ЧАЭС, в 63 % РЩЖ были обнаружены перестройки RET/PTC3 [96] — самые частые перестройки RET среди РЩЖ «первой волны» [97,98]. Напротив, RET/PTC1 найдены в 81 % опухолей, диагностированных через 10 лет после аварии и позже [96]. Перестройки RET (преимущественно — RET/PTC3) в чернобыльских РЩЖ были ассоциированы с «повышенной агрессивностью в смысле стадии», в особенности, с последней стадией T4 [96,99]. Недавно сообщалось, что частота обнаружения RET/PTC, а также других цитогенетических маркеров (BRAF, RAS, PAX8-PPARγ) в папиллярном РЩЖ, имела тенденцию к снижению по мере прогрессии от стадии Т1 к Т4 [92]. Это явление требует проверки; как отмечалось выше, оно может быть связано с отрицательной клональной селекцией.

РЩЖ редко выявляли у детей и подростков до аварии на ЧАЭС: число случаев, зарегистрированных в Белоруссии в период 1981–1985 гг. среди детей моложе 15 лет, составило 3, чему соответствовала заболеваемость 0,3 случая в год на миллион детей; на Украине, соответственно, 25 и 0,5. Для северных областей Украины эти показатели равнялись 1,0 и 0,1 [100,101]. Эти данные не всегда должным образом учитывались: «До аварии на ЧАЭС за 15-летний период времени, с 1971 по 1985 гг. частота спорадических карцином у пациентов в возрасте до 19 лет ничем не отличалась от мировой статистики» [102] (со ссылкой на [98], где нет подобных утверждений) или «Фоновая заболеваемость РЩЖ среди детей в возрасте до 10 лет составляет примерно 2–4 случаев на миллион в год» [103]. В докладе НКДАР 2008 повышенная заболеваемость РЩЖ после аварии на ЧАЭС сравнивается не со временем до аварии, а с 1986–1990 гг., когда заболеваемость уже начала расти. В русском переводе доклада указано: «Фоновый показатель заболеваемости РЩЖ среди детей в возрасте до 10 лет составляет примерно 2–4 случая на миллион человек в год» [11], что можно понять, как заболеваемость на миллион жителей всех возрастов. В английском тексте отсутствует слово «человек»: «The background rate of thyroid cancer among children under age 10 years is approximately 2 to 4 cases per million per year» [11]. В источнике [100] заболеваемость дана на миллион детей в год. Во любом случае, «фоновый показатель заболеваемости РЩЖ среди детей» согласно [11] значительно превышает заболеваемость до аварии [100,101]. В РФ данные о заболеваемости РЩЖ были отдельно включены в медицинскую статистику только в 1989 году, когда скрининг уже начался [74]. Способность скрининга многократно повышать заболеваемость РЩЖ известна [104,105]. Как правило, заболеваемость детским РЩЖ выше в более развитых странах [106], что связано с качеством диагностики. При сравнении показателей для разных стран [106] с таковыми для Белоруссии и Украины [100,101] становится очевидным, что до аварии на ЧАЭС в СНГ имелась популяция недиагностированных РЩЖ [8]. Выявление запущенных РЩЖ в ходе диспансеризаций после аварии упомянуто в [107]. Дети и подростки доступны для скрининга в детских учреждениях; им уделялось особое внимание [74], что способствовало росту зарегистрированной заболеваемости в этой возрастной группе. Данные по заболеваемости РЩЖ на разных стадиях среди детей и подростков на Украине по годам (1986–1996) представлены в статье [108]. Последняя стадия T4 была диагностирована примерно в 50 % случаев из общего числа 224 детских РЩЖ после аварии. Среди подростков доля Т4 была выше: до 71 % [108]. Соответственно, в ранние сроки после аварии РЩЖ были в среднем более крупными и менее дифференцированными [109]. Очевидно, этому способствовал скрининг-эффект с обнаружением запущенных случаев, а также регистрация больных с незагрязненных территорий как жертв Чернобыля. В результате скрининга популяция запущенных раков сокращалась; среди выявляемых РЩЖ стали преобладать относительно ранние случаи, чему также способствовало улучшение диагностики. Динамика RET/PTC этому соответствовала: частота перестроек RET снижалась с течением времени после аварии; среди RET-положительных опухолей процент RET/PTC1 нарастал, а RET/PTC3 — снижался [74,96]. Данные из Японии соответствуют обсуждаемой здесь гипотезе: педиатрический РЩЖ после аварии на АЭС Фукусима-1 характеризуется низким процентом перестроек RET (около 10,3 %) [110,111], что, очевидно, объясняется ранней диагностикой [4]. Как и следовало ожидать, среди перестроек RET в Японии преобладают RET/PTC1 [111].

В статье [112] обсуждались корреляции между частотой RET/PTC и дозами радиации на щитовидную железу. «Однозначно трактуемую и статистически значимую зависимость частоты RET/PTC в карциномах щитовидной железы от уровня загрязнения» выявить не удалось. Однако, «…зависимости для КЩЖ после аварии на ЧАЭС оказались отчетливо значимыми для частоты RET/PTC суммарно и для RET/PTC1». Для RET/PTC3 достоверной корреляции выявлено не было [112]. В исследовании на загрязненных территориях РФ, корреляции между RET/PTC и оценочными значениями доз найдены не были [113]. Корреляции не обязательно отражают причинно-следственную связь. Дозозависмый самоотбор мог послужить причиной корреляций доза-эффект; подробнее см. предыдущий раздел. Что касается корреляций доза — RET/PTC среди пострадавших от атомных бомбардировок [114,115], то здесь мог сыграть роль мутагенный эффект высоких доз острого облучения [116]. Отмечалось, что когорта чернобыльских РЩЖ с преобладанием RET/PTC3 уникальна в мировом масштабе [117]. В отличие от чернобыльских опухолей, в спорадическом РЩЖ обычно преобладают перестройки RET/PTC1 [90,117]. Следует уточнить, что чернобыльская когорта уникальна не в глобальном масштабе, а для развитых стран. В когорте РЩЖ из Индии преобладали RET/PTC3 [118], что указывает на более позднюю диагностику. Перестройки RET/PTC3 чаще обнаруживали в РЩЖ у необлученных пациентов с Украины, чем у пациентов из Франции: 64,7 % против 42,9 % [119]. Сообщаемое из разных стран снижение частоты RET/PTC в течение последних десятилетий [82,110,120], а также повышение доли раннего РЩЖ [120], можно объяснить более ранней диагностикой в связи с совершенствованием ультразвукового оборудования.

Заключение

Согласно представленной здесь гипотезе, генные перестройки RET в РЩЖ после аварии на ЧАЭС связаны не с радиацией, а с опухолевой прогрессией, причем RET/PTC3 — с более поздним этапом прогрессии, чем RET/PTC1. Соответственно, «следовавшие друг за другом волны опухолей среди облученных детей, каждая волна со своими молекулярными, морфологическими и клиническими характеристиками» [98] после аварии на ЧАЭС определялись нерадиационными факторами — динамикой скрининга, улучшением диагностики и регистрации опухолей, истощением популяции больных запущенным РЩЖ среди населения. Данную гипотезу можно проверить путем поиска корреляций между генными перестройками, продолжительностью заболевания, размерами и стадией опухолей. Перестройки RET встречаются в детских РЩЖ чаще, чем у взрослых [94], что может быть связано с относительно низким уровнем дифференцировки и/или поздним выявлением РЩЖ у детей [95,121]. Учитывая, что соответствующая возрастная группа (дети и подростки на момент аварии) изучалась наиболее пристально, «волны» опухолей после аварии (сначала с преобладанием RET/PTC3, затем — RET/PTC1; рост частоты мутаций BRAF) [97,122,123] могут отражать возрастные особенности спорадического РЩЖ по мере «старения» данной возрастной группы [97,122]. Исследования маркеров радиогенного рака иногда основывались на недоказанном тезисе, согласно которому опухоли на загрязненных территориях возникали и или меняли свои свойства под действием радиации. Результаты такого рода исследований, например [124], где отсутствует стандартизация по стадиям опухолей, требуют новой интерпретации с учетом того, что многие выявленные после аварии старые запущенные опухоли были классифицированы как радиогенные раки, развившиеся после короткого латентного периода.

В заключение необходимо отметить, что преувеличение медицинских последствий антропогенного повышения радиационного фона препятствует развитию ядерной энергетики. АЭС почти не выделяют парниковых газов по сравнению с электростанциями на органическом топливе. Необходимость развития ядерной энергетики становится все более очевидной в связи с растущими потребностями в энергии, загрязнением воздушной среды, изменениями климата и истощением запасов ископаемого топлива [105, 125]. Для успешного развития ядерной энергетики необходимо международное доверие и сотрудничество.

Литература:

1. Яргин С. В. Преувеличенная оценка медицинских последствий повышения радиационного фона. Мед. радиол. радиац. безопасность 2008;(3):17–22.
2. Яргин С. В. К вопросу о завышенной оценке медицинских последствий аварии на ЧАЭС. Мед. радиол. радиац. безопасность 2011;(5):74–9.
3. Jargin S. V. Thyroid carcinoma in children and adolescents resulting from the Chernobyl accident: possible causes of the incidence increase overestimation. Cesk Patol 2009;45:50–2.
4. Jargin S. V. On the RET rearrangements in Chernobyl-related thyroid cancer. J. Thyroid Res 2012;2012:373879.
5. Jargin S. V. On the low-dose-radiation exposure in the Techa River Cohort and mortality from circulatory diseases. Radiat Environ Biophys 2013;52:419–20.
6. Jargin S. V. On the radiation-leukemia dose-response relationship among recovery workers after the Chernobyl accident. Dose Response 2013;12:162–5.
7. Jargin S. V. Leukemia and cardiovascular diseases in the Techa river cohort. J Environ Occup Sci 2014;3:63–4.
8. Jargin S. V. Chernobyl-related cancer and precancerous lesions: Incidence increase vs. late diagnostics. Dose Response 2014;12:404–14.
9. Jargin S. V. Biological effectiveness of ionizing radiation: Acute vs. protracted exposures. J Environ Stud 2016;2:5.
10. Jargin S. V. Hypothesis: overestimation of Chernobyl consequences. J. Environ. Occup Sci 2016;5:59–65.
11. Доклад НКДАР ООН (UNSCEAR) 2008. Приложение D. Последствия облучения для здоровья человека в результате чернобыльской аварии.
12. Rühm W., Woloschak G. E., Shore R. E. et al. Dose and dose-rate effects of ionizing radiation: a discussion in the light of radiological protection. Radiat Environ Biophys 2015;54:379–401.
13. ICRP. Low-dose extrapolation of radiation-related cancer risk. ICRP Publication 99. Ann ICRP 2005;35(4).
14. Doss M. Linear no-threshold model vs. radiation hormesis. Dose Response 2013;11:480–97.
15. Рождественский Л. М. Порог стохастических эффектов ионизирующего излучения: аргументы «pro» и «contra». Прикладная реализация. Радиац. биол. Радиоэкол. 2011;(1):107–9.
16. Рождественский Л. М. Радиобиологический анализ оценок канцерогенного риска в радиационно-эпидемиологических исследованиях. Радиац. биол. Радиоэкол. 2008;(4):389–408.
17. Tubiana M., Feinendegen L. E., Yang C., Kaminski J. M. The linear no-threshold relationship is inconsistent with radiation biologic and experimental data. Radiology 2009;251:13–22.
18. Feinendegen L. E. Evidence for beneficial low level radiation effects and radiation hormesis. Br J Radiol 2005;78:3–7.
19. Haley B. M., Paunesku T., Grdina D. J. et al. The increase in animal mortality risk following exposure to sparsely ionizing radiation is not linear quadratic with dose. PLoS One 2015;10:e0140989.
20. Brenner D. J., Doll R., Goodhead D. T. et al. Cancer risks attributable to low doses of ionizing radiation: assessing what we really know. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:13761–6.
21. Karam P. A., Leslie S. A. Calculations of background beta-gamma radiation dose through geologic time. Health Phys 1999;77:662–7.
22. Kaludercic N., Deshwal S., Di Lisa F. Reactive oxygen species and redox compartmentalization. Front Physiol 2014;5:285.
23. Кузин А. М. Идеи радиационного гормезиса в атомном веке. Москва: Наука, 1995.
24. Mitchel R. E. The dose window for radiation-induced protective adaptive responses. Dose Response 2009;8:192–208.
25. Shuryak I., Brenner D. J., Ullrich R. L. Radiation-induced carcinogenesis: mechanistically based differences between gamma-rays and neutrons, and interactions with DMBA. PLoS One 2011;6:e28559.
26. National Research Council of the National Academies. Health risks from exposure to low levels of ionizing radiation (BEIR VII Phase 2). Washington, D.C.: National Acad Press, 2006.
27. UNSCEAR 1993 Report. Annex F: Influence of Dose and Dose Rate on Stochastic Effects of Radiation.
28. Task Group on Radiation Quality Effects in Radiological Protection. Relative biological effectiveness (RBE), quality factor (Q), and radiation weighting factor (w(R)). Ann ICRP 2003;33(4):1–117.
29. Little M. P., Muirhead C. R. Curvature in the cancer mortality dose response in Japanese atomic bomb survivors: absence of evidence of threshold. Int J Radiat Biol 1998;74:471–80.
30. Heidenreich W. F., Paretzke H. G., Jacob P. No evidence for increased tumor rates below 200 mSv in the atomic bomb survivors data. Radiat Environ Biophys 1997;36:205–7.
31. Ozasa K., Shimizu Y., Suyama A. et al. Studies of the mortality of atomic bomb survivors, Report 14, 1950–2003: an overview of cancer and noncancer diseases. Radiat Res 2012;177:229–43.
32. Cuttler J. M. Remedy for radiation fear — discard the politicized science. Dose Response 2014;12:170–84.
33. Sasaki M. S., Tachibana A., Takeda S. Cancer risk at low doses of ionizing radiation: artificial neural networks inference from atomic bomb survivors. J Radiat Res 2014;55:391–406.
34. Dourson M., Becker R. A., Haber L. T. et al. Advancing human health risk assessment: integrating recent advisory committee recommendations. Crit Rev Toxicol 2013;43:467–92.
35. Jargin S. V. On the mathematical modeling of radiation-related abnormalities in humans. Molodoi Uchenyi — Young Scientist 2014;(19):46–8.
36. Krestinina L. Y., Davis F. G., Schonfeld S. et al. Leukaemia incidence in the Techa River Cohort: 1953–2007. Br J Cancer 2013;109:2886–93.
37. Ostroumova E., Preston D. L., Ron E. et al. Breast cancer incidence following low-dose rate environmental exposure: Techa River Cohort, 1956–2004. Br J Cancer 2008;99:1940–5.
38. Булдаков Л. А., Демин С. Н., Косенко М. М. и др. Медицинские последствия радиационной аварии на Южном Урале. Мед. радиол. 1990;(12):11–5.
39. Окладникова Н. Д., Пестерникова В. С., Азизова Т. В. и др. Состояние здоровья персонала завода по переработке отработавшего ядерного топлива. Мед. труда пром. экол. 2000;(6):10–4.
40. Tokarskaya Z. B., Scott B. R., Zhuntova G. V. et al. Interaction of radiation and smoking in lung cancer induction among workers at the Mayak nuclear enterprise. Health Phys 2002;83:833–46.
41. Аклеев А. В., Престон Д., Крестинина Л. Ю. Медико-биологические последствия хронического облучения человека. Мед. труда пром. экол. 2004;(3):30–6.
42. Аклеев А. В., Косенко М. М., Крестинина Л. Ю. и др. Здоровье населения, проживающего на радиоактивно загрязненных территориях Уральского региона. Москва: Радэкон, 2001.
43. Аклеев А. В., Крестинина Л. Ю. Канцерогенный риск у жителей прибрежных сел реки Теча. Вестник РАМН 2010;(6):34–9.
44. Мосеева М. В., Азизова Т. В., Мюирхед К. Р. Риск заболеваемости церебраваскулярными заболеваниями в кагорте работников ПО «Маяк», впервые нанятых на работу в период 1948–1958 гг. Радиац. биол. Радиоэкол. 2012;(2):149–57.
45. Азизова Т. В., Хэйлок Р., Мосеева М. В. и др. Риск заболеваемости и смертности от цереброваскулярных заболеваний в когорте работников ПО «Маяк»: 1948–1982. Мед. радиол. радиац. безопасность 2015;(4):43–61.
46. Azizova T. V., Muirhead C. R., Druzhinina M. B. et al. Cardiovascular diseases in the cohort of workers first employed at Mayak PA in 1948–1958. Radiat Res 2010;174:155–68.
47. Azizova T. V., Zhuntova G. V., Haylock R. G. et al. Chronic bronchitis in the cohort of Mayak workers first employed 1948–1958. Radiat Res 2013;180:610–21.
48. Krestinina L. Y., Epifanova S., Silkin S. et al. Chronic low-dose exposure in the Techa River Cohort: risk of mortality from circulatory diseases. Radiat Environ Biophys 2013;52:47–57.
49. Yablokov A. V. Nonmalignant diseases after the Chernobyl catastrophe. Ann N Y Acad Sci 2009;1181:58–160.
50. Zablotska L. B., Bazyka D., Lubin J. H. et al. Radiation and the risk of chronic lymphocytic and other leukemias among Chornobyl cleanup workers. Environ Health Perspect 2013;121:59–65.
51. McGeoghegan D., Binks K., Gillies M. et al. The non-cancer mortality experience of male workers at British Nuclear Fuels plc, 1946–2005. Int J Epidemiol 2008;37:506–18.
52. Watanabe T., Miyao M., Honda R. et al. Hiroshima survivors exposed to very low doses of A-bomb primary radiation showed a high risk for cancers. Environ. Health Prev Med 2008;13:264–70.
53. Smith J., Beresford N. A. Chernobyl — Catastrophe and Consequences. Chichester: Springer, 2005. P. 239–66.
54. Vallis K. A., Pintilie M., Chong N. et al. Assessment of coronary heart disease morbidity and mortality after radiation therapy for early breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:1036–42.
55. UNSCEAR 2006 Report. Annex B: Epidemiological evaluation of cardiovascular disease and other non-cancer diseases following radiation exposure.
56. UNSCEAR 1962 Report. Annex D: Somatic effects of radiation.
57. Schultz-Hector S. Radiation-induced heart disease: review of experimental data on dose response and pathogenesis. Int J Radiat Biol 1992;61:149–60.
58. Krestinina L. Y., Davis F., Ostroumova E. et al. Solid cancer incidence and low-dose-rate radiation exposures in the Techa River cohort: 1956 2002. Int J Epidemiol 2007;36:1038–46.
59. Sokolnikov M., Preston D., Gilbert E. et al. Radiation effects on mortality from solid cancers other than lung, liver, and bone cancer in the Mayak worker cohort: 1948–2008. PLoS One 2015;10:e0117784.
60. Azizova T. V., Korobkin A. V., Osovets S. V., Bannikova M. V. Latency period of acute leukemia in the cohort of Mayak workers. Chronic radiation exposure: low-dose effects. In: Abstracts of the 4th International Conference, Nov. 9–11, 2010, Chelyabinsk; 2010. P. 14–5.
61. Yablokov A. V. Oncological diseases after the Chernobyl catastrophe. Ann N Y Acad Sci. 2009;1181:161–91.
62. Ivanov V. K., Gorski A. I., Tsyb A. F. et al. Solid cancer incidence among the Chernobyl emergency workers residing in Russia: estimation of radiation risks. Radiat Environ Biophys 2004;43:35–42.
63. Jargin S. V. Unfounded statements tending to overestimate Chernobyl consequences. J Radiol Prot 2013;33:881–4.
64. Duport P., Jiang H., Shilnikova N. S. et al. Database of radiogenic cancer in experimental animals exposed to low doses of ionizing radiation. J Toxicol Environ Health. B Crit. Rev 2012;15:186–209.
65. Dreicer M. Book review. Chernobyl: Consequences of the catastrophe for people and the environment. Environ Health Perspect 2010;118:A500.
66. Bertell R. Behind the cover-up. Assessing conservatively the full Chernobyl death toll. Pacific Ecologist 2006; Winter.
67. Ron E., Modan B., Preston D. et al. Thyroid neoplasia following low-dose radiation in childhood. Radiat Res 1989;120:516–31.
68. Tanaka S., Tanaka I. B. 3rd, Sasagawa S. et al. No lengthening of life span in mice continuously exposed to gamma rays at very low dose rates. Radiat Res 2003;160:376–9.
69. Caratero A., Courtade M., Bonnet L. et al. Effect of a continuous gamma irradiation at a very low dose on the life span of mice. Gerontology 1998;44:272–6.
70. Little J. B. Low-dose radiation effects: interactions and synergism. Health Phys 1990;59:49–55.
71. Jargin S. V. Hormetic use of stress in gerontological interventions requires a cautious approach. Biogerontology 2016;17:417–22.
72. Nikiforov Y. E. Radiation-induced thyroid cancer: what we have learned from Chernobyl. Endocr Pathol 2006;17:307–17.
73. Nikiforov Y. E., Nikiforova M. N. Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer. Nat Rev Endocrinol 2011;7:569–80.
74. Лушников Е. Ф., Цыб А. Ф., Ямасита С. Рак щитовидной железы в России после Чернобыля. Москва: Медицина, 2006.
75. Matsuu-Matsuyama M., Shichijo K., Okaichi K. et al. Effect of age on the sensitivity of the rat thyroid gland to ionizing radiation. J Radiat Res 2015;56:493–501.
76. Lee W., Chiacchierini R. P., Shleien B., Telles N. C. Thyroid tumors following 131I or localized X irradiation to the thyroid and pituitary glands in rats. Radiat Res 1982;92:307–19.
77. Mizuno T., Iwamoto K. S., Kyoizumi S. et al. Preferential induction of RET/PTC1 rearrangement by X-ray irradiation. Oncogene 2000;19:438–43.
78. Ito T., Seyama T., Iwamoto K. S. et al. In vitro irradiation is able to cause RET oncogene rearrangement. Cancer Res 1993;53:2940–3.
79. Finn S. P., Smyth P., O’Regan E. et al. Array comparative genomic hybridisation analysis of gamma-irradiated human thyrocytes. Virchows Arch 2004;445:396–404.
80. Caudill C. M., Zhu Z., Ciampi R., Stringer J. R., Nikiforov Y. E. Dose-dependent generation of RET/PTC in human thyroid cells after in vitro exposure to gamma-radiation: a model of carcinogenic chromosomal rearrangement induced by ionizing radiation. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2364–9.
81. Nikiforov Y. E. Is ionizing radiation responsible for the increasing incidence of thyroid cancer? Cancer 2010;116:1626–8.
82. Котеров А. Н., Ушенкова Л. Н., Бирюков А. П., Самойлов А. С. Частота генных перестроек RET/PTC в папиллярных карциномах щитовидной железы в странах мира в зависимости от времени после аварии на Чернобыльской атомной электростанции (pooled-анализ). Мед. радиол. радиац. безопасность 2016;(1):5–19.
83. Viglietto G., Chiappetta G., Marchinez-Tello F. J. et al. RET-PTC oncogene activation is an early event in thyroid carcinogenesis. Oncogene 1995;11:1207–10.
84. Tallini G., Santoro M., Helie M. et al. RET/PTC oncogene activation defines a subset of papillary thyroid carcinomas lacking evidence of progression to poorly differentiated or undifferentiated tumor phenotypes. Clin Cancer Res 1998;4:287–94.
85. Sugg S. L., Ezzat Sh., Rosen I. B. et al. Distinct multiple RET/PTC gene rearrangements in multifocal papillary thyroid neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:4116–22.
86. Corvi R., Martinez-Alfaro M., Harach H. R. et al. Frequent RET rearrangements in thyroid papillary microcarcinoma detected by interphase fluorescence in situ hybridization. Lab Invest 2001;81:1639–45.
87. Menicali E., Moretti S., Voce P. et al. Intracellular signal transduction and modification of the tumor microenvironment induced by RET/PTCs in papillary thyroid carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne) 2012;3:67.
88. Rhoden K. J., Johnson C., Brandao G. et al. Real-time quantitative RT-PCR identifies distinct c-RET, RET/PTC1 and RET/PTC3 expression patterns in papillary thyroid carcinoma. Lab Invest 2004;84:1557–70.
89. Pfeifer J. D. Molecular genetic testing in surgical pathology. Lippincott: Philadelphia, 2006.
90. Dabbs D. J. Diagnostic immunohistochemistry: Theranostic and genomic applications. 3rd edition. Saunders-Elsevier, Philadelphia, 2010. P. 291–339.
91. Unger K., Zitzelsberger H., Salvatore G. et al. Heterogeneity in the distribution of RET/PTC rearrangements within individual post-Chernobyl papillary thyroid carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4272–9.
92. Yip L., Nikiforova M. N., Yoo J. Y. et al. Tumor genotype determines phenotype and disease-related outcomes in thyroid cancer: a study of 1510 patients. Ann Surg 2015;262:519–25.
93. Romei C., Elisei R. RET/PTC Translocations and clinico-pathological features in human papillary thyroid carcinoma. Front Endocrinol (Lausanne) 2012;3:54.
94. Prescott J. D., Zeiger M. A. The RET oncogene in papillary thyroid carcinoma. Cancer 2015;121:2137–46.
95. Cordioli M. I., Moraes L., Bastos A. U. et al. Fusion oncogenes are the main genetic events found in sporadic papillary thyroid carcinomas from children. Thyroid 2017;27:182–8.
96. Rabes H. M., Demidchik E. P., Sidorow J. D. et al. Pattern of radiation-induced RET and NTRK1 rearrangements in 191 post-Chernobyl papillary thyroid carcinomas: biological, phenotypic, and clinical implications. Clin Cancer Res 2000;6:1093–103.
97. Trovisco V., Soares P., Preto A. et al. Molecular genetics of papillary thyroid carcinoma: great expectations. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51:643–53.
98. Williams D. Radiation carcinogenesis: lessons from Chernobyl. Oncogene 2008;27 Suppl 2:S9-S18.
99. Bongarzone I., Vigneri P., Mariani L. et al. RET/NTRK1 rearrangements in thyroid gland tumors of the papillary carcinoma family: correlation with clinicopathological features. Clin Cancer Res 1998;4:223–8.
100. Stsjazhko V. A., Tsyb A. F., Tronko N. D. et al. Childhood thyroid cancer since accident at Chernobyl. BMJ 1995;310:801.
101. IARC. Ionizing radiation, part 2: some internally deposited radionuclides. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 2001;78(Pt 2):233–6.
102. Фридман М. В., Маньковская С. В., Красько О. В., Демидчик Ю. Е. Клинико-морфологические особенности папиллярного рака щитовидной железы у детей и подростков в республике Беларусь. Вопр. онкол. 2014;(2):43–6.
103. Балонов М. И. Медицинские и экологические последствия Чернобыльской аварии в докладе НКДАР ООН (2008): уроки для реагирования на ядерные аварии. Мед. радиол. радиац. безопасность 2011;(6):15–23.
104. UNSCEAR 1994 Report. Annex A. Epidemiological studies of radiation carcinogenesis.
105. Jaworowski Z. Observations on the Chernobyl disaster and LNT. Dose Response 2010;8:148–71.
106. Demidchik Y. E., Saenko V. A., Yamashita S. Childhood thyroid cancer in Belarus, Russia, and Ukraine after Chernobyl and at present. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;51:748–62.
107. Звонова И. А., Братилова А. А., Почтенная Г. Т., Петрова Г. В. Рак щитовидной железы у жителей Брянской области после аварии на ЧАЭС. Вопр. онкол. 1995;(5):540–5.
108. Tronko M. D., Bogdanova T. I., Komissarenko I. V. et al. Thyroid carcinoma in children and adolescents in Ukraine after the Chernobyl nuclear accident: statistical data and clinicomorphologic characteristics. Cancer 1999;86:149–56.
109. Williams E. D., Abrosimov A., Bogdanova T. et al. Thyroid carcinoma after Chernobyl latent period, morphology and aggressiveness. Br J Cancer 2004;90:2219–24.
110. Vuong H. G., Altibi A. M., Abdelhamid A. H. et al. The changing characteristics and molecular profiles of papillary thyroid carcinoma over time: a systematic review. Oncotarget 2016; doi: 10.18632/oncotarget.12885
111. Mitsutake N., Fukushima T., Matsuse M. et al. BRAF(V600E) mutation is highly prevalent in thyroid carcinomas in the young population in Fukushima: a different oncogenic profile from Chernobyl. Sci Rep 2015;5:16976.
112. Котеров А. Н., Ушенкова Л. Н., Бирюков А. П. Зависимости доза-эффект для частоты генных перестроек RET/PTC в папиллярных карциномах щитовидной железы после облучения. Объединенный анализ радиационно-эпидемиологических данных. Радиац. биол. Радиоэкол. 2016;(1):5–25.
113. Tuttle R. M., Lukes Y., Onstad L. et al. ret/PTC activation is not associated with individual radiation dose estimates in a pilot study of neoplastic thyroid nodules arising in Russian children and adults exposed to Chernobyl fallout. Thyroid 2008;18:839–46.
114. Leeman-Neill R. J., Brenner A. V., Little M. P. et al. RET/PTC and PAX8/PPARγ chromosomal rearrangements in post-Chernobyl thyroid cancer and their association with iodine-131 radiation dose and other characteristics. Cancer 2013;119:1792–9.
115. Hamatani K., Eguchi H., Ito R. et al. RET/PTC rearrangements preferentially occurred in papillary thyroid cancer among atomic bomb survivors exposed to high radiation dose. Cancer Res 2008;68:7176–82.
116. Nakachi K., Hayashi T., Hamatani K. et al. Sixty years of follow-up of Hiroshima and Nagasaki survivors: current progress in molecular epidemiology studies. Mutat Res 2008;659:109–17.
117. Nikiforov Y. E. Molecular diagnostics of thyroid tumors. Arch Pathol Lab Med 2011;135:569–77.
118. Rao P. J., Vardhini N. V., Parvathi M. V. et al. Prevalence of RET/PTC1 and RET/PTC3 gene rearrangements in Chennai population and its correlation with clinical parameters. Tumour Biol 2014;35:9539–48.
119. Di Cristofaro J., Vasko V., Savchenko V. et al. ret/PTC1 and ret/PTC3 in thyroid tumors from Chernobyl liquidators: comparison with sporadic tumors from Ukrainian and French patients. Endocr Relat Cancer 2005;12:173–83.
120. Jung C. K., Little M. P., Lubin J. H. et al. The increase in thyroid cancer incidence during the last four decades is accompanied by a high frequency of BRAF mutations and a sharp increase in RAS mutations. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:E276–85.
121. Leboulleux S., Baudin E., Hartl D. W. et al. Follicular cell-derived thyroid cancer in children. Horm Res 2005;63:145–51.
122. Suzuki K., Mitsutake N., Saenko V., Yamashita S. Radiation signatures in childhood thyroid cancers after the Chernobyl accident: possible roles of radiation in carcinogenesis. Cancer Sci 2015;106:127–33.
123. Jarzab B., Handkiewicz-Junak D. Differentiated thyroid cancer in children and adults: same or distinct disease? Hormones (Athens) 2007;6:200–9.
124. Akulevich N. M., Saenko V. A., Rogounovitch T. I. et al. Polymorphisms of DNA damage response genes in radiation-related and sporadic papillary thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer 2009;16:491–503.
125. Kharecha PA, Hansen JE. Prevented mortality and greenhouse gas emissions from historical and projected nuclear power. Environ Sci Technol 2013;47:4889–95.