Галактоземия у детей (краткий обзор литературы и анализ клинического случая)

Галактоземия — наследственное аутосомно-рецессивное нарушение обмена углеводов, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов — галактозо-1-фосфата и галактиола, что обусловливает клиническую картину заболевания и формирование отсроченных осложнений [1]. Код по МКБ 10 — Е 74.2 — Галактоземия (нарушения обмена галактозы; включена недостаточность галактокиназы). Впервые галактоземию описали Mason H. H., Turner M. E. 1935 году [2].

Эпидемиология. Общая частота галактоземии в Европе колеблется от 1:18 000 до 1:180 000 (в среднем 1 случай на 47 000), в США — от 1:30 000 до 1:191 000, в Китае 1:400 000, в Японии — 1:667 000. В ряде стран Европы частота классической галактоземии составляет 1:30 000–40 000, клинического варианта галактоземии — 1:20 000, биохимического варианта — 1:10 000 [3–6]. По данным массового скрининга новорожденных в России, частота галактоземии составляет 1:16242, при этом большинство случаев заболевания обусловлено мутациями в гене GJB2 и GALT [7].

Галактоза играет важную роль в организме растущего организма. Этот моносахарид является значимым источником энергии для клетки, служит необходимым пластическим материалом для образования гликопротеидов, гликолипидов, используемых организмом для формирования клеточных мембран, нервной ткани, процессов миелинизации нейронов. Нарушение метаболизма галактозы, приводит к расстройству функционирования органов и систем организма.

Этиология ипатогенез. В основе заболевания лежат мутации генов ферментов, блокирующие пути преобразования галактозы, поступающей в организм с пищей в составе лактозы (молочного сахара) — в глюкозу. Развитие гипергалактоземии связано с недостаточностью одного из трех ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), галактокиназы (ГАЛК) и уридиндифосфат (УДФ) — галактозо-4-эпимиразы (ГАЛЭ). Известны три гена, мутации в которых могут приводить к развитию галактоземии — GALT с локализацией в 9р13.3, GALKI — 17q25.1, GALE — 1р36.11. Фермент ГАЛТ катализирует превращение галактозо-1-фосфата и УДФ-глюкозы в УДФ-галактозу и глюкозо-1-фосфат. Ферментативные реакции протекают в цитоплазме клетки и известны под названием пути Leloir метаболизма галактозы. Когда активность фермента ГАЛТ является недостаточностью, происходит накопление галактозо-1-фосфата, галактозы и галактиола в эритроцитах, клетках печени и других тканях. Галактиол, влияя на осмотические процессы, вызывает отеки и поражение различных клеток и тканей. Например, в результате отека волокон хрусталика развивается катаракта. Тот же процесс — в клетках головного мозга способствует набуханию нейронов с формированием псевдотуморозного процесса [8–10].

Классификация. В основу классификации галактоземии [11] положен этиологический принцип. Существует 3 типа галактоземии, в зависимости от имеющегося у больного дефекта одного из 3-х основных ферментов, участвующих в метаболизме галактозы:

а. классическая,

б. клиническая — галактоземия 1-го типа, обусловленная дефицитом фермента ГАЛТ. Этот тип галактоземии включает в себя

в. биохимический вариант Дуарте.

2. менее частый — недостаточность ГАЛК (галактоземия 2-го типа);
3. дефицит ГАЛЭ или эпимиразы (галактоземия 3-го типа).

Диагностика. Для установления диагноза классической формы или клинического варианта галактоземии, рекомендуется [12, 13]:

1) измерение концентрации галактозо-1-фосфата эритроцитов и галактиола в моче;

3) офтальмологическое обследование, включая использование щелевой лампы для выявления катаракты;

4) исключение гепатоцеллюлярной патологии, которые могут быть подвержены риску развития цирроза печени (на ранней стадии болезни часто определяется гипербилирубинемия, сначала с преобладанием накопления неконъюгированного, затем конъюгированного билирубина). При классической галактоземии: уровень галактозо-1-фосфата эритроцитов может быть выше 120 мг/дл (при норме менее 1 мг/дл), свободная галактоза в плазме крови 10 мг/дл — 360 мг/дл, активность фермента ГАЛТ эритроцитов отсутствует или является едва уловимой в эритроцитах и печени.

Неонатальный скрининг. Впервые массовый скрининг на галактоземию с использованием крови, высушенной на фильтровальной бумаге, был введен Р. Гатри в 1963 г. в США [14, 15]. В ряде стран Европы, Америки и Азии галактоземия включена в программы неонатального скрининга. В России массовый неонатальный скрининг на галактоземию проводят на 4-е сутки жизни доношенным новорожденным и на 7-е сутки жизни — недоношенным детям. Забор образца крови производят из пятки новорожденного на фильтровальный бланк. Внедрение программы неонатального скрининга позволяет выявить галактоземию практически у 100 % детей с этим заболеванием. При помощи флуоресцентного метода проводят определение уровня тотальной галактозы в пятнах высушенной крови, который представляет собой сумму концентрации галактозы и галактозо-1-фосфата. Отрицательным считается результат менее 7,2 мг/дл. При выявлении уровня тотальной галактозы 7,2 мг/дл и выше проводится подтверждающая диагностика классической галактоземии, которая включает в себя определение активности фермента ГАЛТ и ДНК-диагностику с целью выявления наиболее распространенных мутаций в гене ГАЛТ и полиморфного варианта Дуарте, приводящего к снижению активности фермента.

Почему нет скрининга галактоземии в Республике Казахстан (РК)? Неонатальный скрининг на наследственные заболевания (фенилкетонурия (ФКУ) и врожденный гипотиреоз (ВГ)) проводится согласно приказу Министра здравоохранения РК от 9 сентября 2010 года № 704 «Об утверждении Правил организации скрининга». По отчетным данным Республиканской медико-генетической консультации, средний охват неонатальным скринингом на ФКУ и ВГ за 2015 и 9 мес. 2016 года составил 75 %. В связи с недостаточным охватом неонатальным скринингом, с включением в спектр таких нозологий как галактоземия, муковисцидоз и адреногенитальный синдром в имеющихся условиях является преждевременным, и неоправданным для РК. При достижении среднего охвата новорожденных генетическим скринингом свыше 90 % данный вопрос будет пересмотрен. Галактоземия не относится к частым наследственным болезням, частота его в различных популяциях от 1:20000 до 1:160000 среди новорожденных. По вышеперечисленным причинам на начало 2017 года в РК скрининг на галактоземию не проводится.

Клиническая картина. Классическая галактоземия — наиболее тяжелая форма нарушения метаболизма галактозы, при которой развиваются опасные для жизни осложнения, включая задержку развития, гипогликемию, гепатоцеллюлярные повреждения, геморрагический диатез и желтуху. У детей с клиническим вариантом галактоземии некоторые характеристики классической галактоземии, в т. ч. раннее развитие катаракты, заболевания печени, легкая умственная усталость, атаксия и задержка роста. Биохимический вариант является самой распространенной формой галактоземии, не имеющей клинических проявлений.

Клинический случай. Проведенный нами литературный обзор о галактоземиях у детей выявил не частое описание клинических случаев данного заболевания [16, 17]. Приводим клиническое наблюдение данного заболевания у ребенка 3-х лет. Мальчик Б. А., 17.12.2013 г.р., поступил в детскую городскую клиническую больницу № 2 г. Алматы 08.12.2016 г. с жалобами на сильный зуд и потемнение кожи, крайнее беспокойство и плаксивость. Анамнез заболевания и жизни: С рождения у ребенка в анализах повышение АЛТ, АСТ, общего билирубина. Периодически уровень билирубина нормализовывался. С 5 мес. возраста мама стала замечать увеличение живота в объеме на фоне естественного вскармливания, вновь отмечалось повышение билирубина, и ребенок был госпитализирован в детскую инфекционную больницу (ДИБ), где был выставлен диагноз: ВУИ-ЦМВ, первичный активный процесс, с поражением печени, тяжелое течение. Конъюгационная желтуха. Было проведено лечение. Через некоторое время появился зуд кожи на ладонях с обеих сторон, ребенок стал беспокойным, переведен на искусственное вскармливание. В возрасте 1 г 9 мес. в стационаре диагностировано помутнение роговицы, кератит. В возрасте 2-х лет выставлен диагноз: Д-дефицитный рахит, средней степени тяжести, период разгара. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Гипокальцемические судороги. Зуд кожи периодически усиливался. В возрасте 2 г. 4 мес. получил стационарное лечение в КазНИИ глазных болезней по поводу роговично-конъюнктивального ксероза, перфоративной язвы роговицы. Мальчик от 2-й доношенной беременности, 2-х срочных родов. Масса тела при рождении — 3900 г, рост — 51 см. При поступлении в клинику состояние ребенка тяжелое, тяжесть состояния обусловлена интоксикацией, кожным и гепатолиенальным синдромами. Пониженного питания. Ребенок отстает в физическом (рост — 81 см, масса тела — 11 кг, ИМТ-16,77 кг/мⁿ) и нервно-психическом развитии. Кожные покровы сухие, следы расчесов, отмечается зуд кожи, с умеренно желтоватым оттенком. Склеры субиктеричные. Помутнение роговицы левого глаза. Видимые слизистые сухие. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот увеличен в объеме, печень и селезенка плотно-эластической консистенции, выступают из-под края реберной дуги на 3 см. Стул регулярный, серого цвета, жирный, плохо смывается. Мочеиспускание свободное, моча темного цвета. При проведении дополнительных методов исследования в ОАК выявлены признаки анемии 2-й степени, лейкоцитоз до 11*10ⁿ/л, ускорение СОЭ до 30 мм/ч. При биохимическом исследовании выявлен синдром холестаза: гипербилирубинемия (67,3 ммоль/л) с преобладанием прямой фракции билирубина (46.1 ммоль\л), повышение уровня щелочной фосфатазы до 583,7 Ед/л и ЛДГ до 441,2 Ед/л, синдром цитолиза за счет повышения в большей степени АСТ до 321,1мккат/л. ИФА на маркеры вирусных гепатитов отрицательные. ИФА на вирус простого герпеса IgG-положительный (ОП кр-0,141, ОП сыв-1,789), цитомегаловирус IgG-положительно (ОП кр-0,181, ОП сыв-2,710). ПЦР на Цитомегаловирусную инфекцию положительная (8,3 geq/ml копий ДНК). В ОАМ бактериурия, лейкоцитурия. В копрограмме — стеаторея, амилорея, (нейтральный жир+++, крахмал++). При УЗИ органов брюшной полости (ОБП) подтверждено наличие гепатоспленомегалии. На КТ ОБП — признаки лимфаденопатии мезентериальных лимфатических узлов. На ФЭГДС от 26.12.16 г. Поверхностный гастродуоденит. Ребенок осмотрен окулистом — выявлена ангиопатия сетчатки 2-й степени, язва роговицы, катаракта левого глаза. Инфекционист, учитывая результаты анализа ПЦР на цитомегаловирус, вновь рекомендовал лечение в ДИБ. На основании анамнеза, клинических данных и дополнительных методов исследования консилиумом врачей был поставлен клинический диагноз: Наследственное заболевание обмена веществ — галактоземия. Цитомегаловирусная инфекция, генерализованная форма, рецидивирующее течение. РОП ЦНС. БЭН 2 степени. Витамин-Д-дефицитный рахит. С целью уточнения диагноза консилиум рекомендовал:

1. Определение галактозы в крови, фиброскан печени, МРТ головного мозга+гипофиза с контрастированием, коагулограмма. В последующем для подтверждения диагноза «галактоземия» образцы крови ребенка на фильтровальном бланке были отправлены в лабораторию молекулярной патологии «Геномед» в г. Москва с проведением биохимического скрининга, ТМС (тандемной масс-спектрометрии) аминокислот и углеводов. Полученные данные от 29.12.2016 г. (АС С16 — повышен до 6,958 мкмоль/л (в норме от 0,16–4,2)) соответствовали пограничному результату, и свидетельствовали о повышении карнитинов и наличие кетоза, в связи с этим было рекомендовано дополнительное исследование. При проведении подтверждающей диагностики выявлены мутации в гене GALT.

На основании представленного клинического случая можно сделать вывод, что галактоземия — достаточно сложное для диагностики заболевание, которое в отсутствие своевременной коррекции, может привести к различным осложнениям, к проблемам, связанным с задержкой нервно-психического развития, со снижением качества жизни и в дальнейшем, к инвалидизации. Введение неонатального скрининга позволит своевременно перевести больных новорожденных на безлактозное вскармливание и избежать тяжелых поражений печени, ЦНС и глаз.

Литература:

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению галактоземии // М. И. Яблонская, П. В. Новиков, Т. Э. Боровик — Москва, 2013–20 с.
2. Mason H. H., Turner M. E. Chronic galactosemia: report of case with studies on carbohydrates // Am. J. Dis. Child. — 1935. — Vol. 50. — P. 359–374.
3. Coss K. P., Doran P. P., Owoeye C. et al. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 21–27.
4. Наследственные болезни. Национальное руководство. Под ред. Н. П. Бочкова, Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева. М: ГЭОТАР-Медиа 2013; 936 с.
5. Bosh A. M., Ijlst L., Oostheim W. et al. Identification of novel mutations in classical galactosemia. Hum Mutat 2005; 25: 502.
6. Cheung K. L., Tang N. L., Hsiao K. J., et al Classical galactosaemia in Chinese: A case report and review of disease incidence. // J. Paediatr. Child Health. — 1999. — Vol. 35 (4). — P. 399–400.
7. Д. Д. Абрамов, М. В. Белоусова, В. В. Кадочникова. Частота носительства в Российской популяции мутаций в генах GJB2 и GALT, ассоциированных с развитием нейросенсорной тугоухости и галактоземии // Вестник РГМУ. — 2016 № 6 — с. 21–24.
8. Sellick C. A., Campbell R. N. Galactose metabolism in yeast-structure and regulation of the Leloir pathway enzymes and the genes encoding them. Int Rev Cell Mol Biol 2008; 269: 11–150
9. Holden H. M., Rayment I., Thoden J. B. Structure and function of enzymes of the Leloir pathway for galactose metabolism. J Biol Chem 2003; 278: 43885–43888
10. C. Я. Волгина и др. Галактоземия у детей // Практическая медицина — 2014 № 9 — с. 32–41.
11. Berry G. T. Galactosemia: when is it a newborn screening emergency? // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 106. — P. 7–11.
12. C. Я. Волгина, А. Ю. Асанов, А. А. Соколов Современные аспекты диагностики, лечения и наблюдения детей с галактоземией 1-го типа // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015 — № 5 — с. 179–187.
13. Karadag N., Zenciroglu A., Eminoglu F. T. Literature rewiew and outcome of classic galactosemia diagnosed in the neonatal period. Clin Lab 2013; 59: 9–10: 1139–1146.
14. Кузьмичева Н. А., Калиненкова С. Г., Новиков П. В. Галактоземия: диагностика и неонатальный скрининг // Российский вестник перинат. и педиатрии. — 2007 — № 1 — с. 40–44.
15. Guthrie R. Routine screening for inborn errors in the newborn: inhibition assay, instant bacteria and multiple tests. In: Proceedings of the international congress on scientific study of mental retardation. Copengagen 1964; 495–499.
16. Ожегов А. М., Тарасова Т. Ю., Петрова И. Н., Столович М. Н., Петрова С. А. Два случая галактоземии у детей // Педиатрия. — 2007 № 6 с. 137–140.
17. Еремина Е. Р., Назаренко Л. П. Клинический случай классической галактоземии // Сибирский медицинский журнал. — 2012 — № 8.