Генетические аспекты болезни Паркинсона

Актуальность. Болезнь Паркинсона (БП) — второе по частоте (после болезни Альцгеймера) нейродегенеративное заболевание, встречающееся практически повсеместно. Заболевание развивается чаще всего у лиц страше 60 лет, причем чаще страдают мужчины. Однако, по данным международной ассоциации «Рабочая группа по болезни Паркинсона», в ближайшее время БП заметно коснется лиц трудоспособного возраста. Ведь уже сегодня ею заболевает каждый десятый пациент до 50 лет и каждый двадцатый — до 40 лет. Развитию данной болезни способствуют: старение, генетические и экологические факторы. Проявляется расстройством движения с тремя кардинальными признаками: тремор, ригидность и брадикинезия. Кроме этого наблюдаются нарушения со стороны вегетативной нервной системы и когнитивных функций. Современные методы лечения включают медикаментозное лечение с использованием леводопы, а также хирургическое лечение с помощью глубокой стимуляции мозга. Хотя эти процедуры предлагают облегчение симптомов, они не лечат заболевание. Таким образом, БП является важнейшим нейродегенеративным расстройством, которое требует углубленного изучения, так как в настоящее время никакого лечения или профилактики не существует. Повышение знаний о генетических и экологических факторах риска, поможет выяснить причину данного заболевания в ближайшем будущем. [3,20]

В основе развития БП лежит повреждение дофаминергических нейронов черной субстанции и альфа-синуклина (αSyn), содержащихся в тельцах Леви. Существуют две формы болезни Паркинсона: наследственные и спорадические. Первая форма обусловлена генетическими аберрациям в гене αSyn или его геометрическим дублированием или утроением. Причина спорадической БП не известна, но определенны некоторые генетические и экологические факторы, такие как пестициды ротенон и паракват, токсин МРТР (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином), синтетический героин. Недавний обзор Pan-Montojo и Reichmann предполагает важную роль токсичных веществ окружающей среды в этиологии спорадических БП. Хотя точное влияние генетических и экологических факторов в спорадической БП не известно, но все же некоторые элементы развития заболевания были выявлены. Самое главное из них нейровоспаление, окислительный стресс и неправильный фолдинг и агрегация αSyn. [1,2,10,11,15,16]

Нейроны способны передавать различные формы белка αSyn друг к другу через аксоны, что позволяет распространить потенциально токсичный олигомерный белкок, который может быть основным механизмом, лежащим в основе возникновения БП. Затем стало известно, что токсин может вызвать местное воспаление и окислительный стресс в кишечнике, тем самым инициируя осаждение αSyn, впоследствии который распространяется в ЦНС. Гипотетически, токсический αSyn может привести к гибели нейронов. Это повлечет за собой порочный круг нейровоспаления. Известно, что нейроны в районах, пострадавших от телец Леви, имеют особые характеристики высокую метаболическую нагрузку, которая, делает эти нейроны особенно чувствительны к окислительному стрессу. Эти нейроны имеют высокие уровни эндогенных αSyn, они имеют длинные и сильно разветвленные аксоны с отсутствием или плохой миелинизацией. [6,14]

Способность телец Леви распространяться через нервную систему, поднимает вопроc, что точный механизм переноса ЛП между нейронами, и почему распространение телец Леви следует определенному образцу, в обе нейронные клеточные линии. Первичные нейроны способны выделывают αSyn мономеры, олигомеры и фибриллы через нетрадиционный кальций-зависимы экзоцитоз из крупных плотных ядер везикул или через экзосомы. После того, как αSyn проявится в их среде, он имеет возможность занять свободные экзосомы и олигомеры эндоцитоза, после чего они разрушаются в лизосомах (SH-SY5Y клетки), в то время как мономеры, могут диффундировать через клеточные мембраны и не разрушатся. Антероградно или ретроградно через аксоны и переходят к другим нейронам, обеспечивая потенциальную магистраль для распространения между связанных областей нервной системы у пациентов с БП. Недавнее исследование показывает, что нейрон к нейрону передачи αSyn может быть инициировано путем связывания трансмембранного белка ген-лимфоцитами активации 3 (LAG3). Кроме того, мыши, лишенные LAG3 показали задержка αSyn PFF-индуцированной патологии и снижение токсичности. [18]

Распространение αSyn от ENS до центральной нервной системы также была изучена в животных моделях. Когда белок αSyn впрыскивали в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки у крыс, он был способен распространяться через блуждающий нерв. Кроме того, внутрижелудочный ротенон обработка мышей приводило к αSyn включений в ENS, DMV, и SN, и потери клеток в SN. Эти результаты показывают, что блуждающий нерв участвует в и важное значение для распространения αSyn патологии от ENS к ЦНС у крыс и мышей. [11]

Было высказано предположение, что αSyn действует прионами. В этой теории, патологическая, неправильно уложенный αSyn является инфекционным белком распространения токсичности путем формирования токсичного шаблона, способствует неправильному сворачиванию белка соседнего αSyn, превращая его в токсичный белок. Токсичность αSyn в иной форме, до сих пор не определились и остается темой множества экспериментов. [17]

Существуют также клинические доказательства, что тельца Леви, находящиеся в носовых отделах и желудочно-кишечном тракте, потенциально предшествуют развитию данного заболевания. Поэтому у больных возникают типичные жалобы нарушения пищеварения, а также проблемы с обонянием на ранних стадиях, еще до начала двигательных нарушений. Другие исследования показали, что связь между тельцами Леви и клинических симптомов БП должна быть поставлена под сомнение. Только 45 % людей с широко распространенной тельцами Леви в мозге диагностированы с деменцией или двигательными симптомами, и только около 10 % людей с тельцами Леви в черной субстанции и / или базальных отделах переднего мозга с диагнозом БП. Кроме того, нейродегенеративные расстройства в черной субстанции могут предшествовать образованию телец Леви. [5,9,13,19]

За последние 10 лет исследования роли αSyn в патогенезе болезни Паркинсона обнаружили, что существуют дополнительные мутации миссенс (p.E46K, p.H50Q, p.G51D и p.A53E) и с дублированием αSyn,а также статистически значимую связь между некодирующими вариантами внутри и вокруг гена αSyn в спорадических заболеваниях. Совсем недавно, захватывающая работа с использованием генной инженерии показала, что полиморфный тип в интроне альфа-синуклеина является транскрипционным геном, в котором аллель вызывает положительную регуляцию экспрессии альфа-синуклеина. Heiko Braak and colleagues использовали иммуногистохимию αSyn в спорадических случаях БП, чтобы показать, что тельца Леви, содержащие αSyn, существуют и в других отделах центральной нервной системе, например, в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва. Для классических моторных знаков БП характерны признаки истощения дофамина в черной субстанции и полосатом теле. [4,7,8,12]

Заключение. Таким образом, болезнь Паркинсона возникает в результате сложных взаимодействий между генетическими и средовыми факторами. Если человек с генетической предрасположенностью пребывает в неблагоприятных условиях (например, длительное время находится в контакте с пестицидами), то нейроны черной субстанции страдают у него в большей степени, чем нейроны людей, не имеющих предрасположенности, и в них накапливается больше белков с аномальной конформацией. Из этого следует что необходимо избегать контакты с различными химическими веществами. Для того, чтобы лучше понять прогрессирование болезни Паркинсона необходимо начинать изучать больных на самых ранних стадиях. На сегодняшний день болезнь Паркинсона имеет неблагоприятный исход, несмотря на адекватную терапию болезнь прогрессирует. Сначала возникает инвалидизация, а затем и летальный исход. Тем самым данное заболевание губительно как для пациента, так и для всей его семьи.

Литература:

1. Clairembault T, Leclair-Visonneau L, Neunlist M et al Enteric glial cells: new players in Parkinson’s disease, Mov Disord Off J Mov Disord Soc (2015) 30:494–8.10.1002/mds.25979
2. Drouin-Ouellet J, Cicchetti F. Inflammation and neurodegeneration: the story “retolled”. Trends Pharmacol Sci (2012) 33:542–51.10.1016/j.tips.2012.07.002
3. Fahn S.. The medical treatment of Parkinson disease from James Parkinson to George Cotzias. Mov Disord (2015) 30:4–18.10.1002/mds.26102
4. Freundt EC, Maynard N, Clancy EK, Roy S, Bousset L, Sourigues Y, et al. Neuron-to-neuron transmission of α-synuclein fibrils through axonal transport. Ann Neurol (2012) 72:517–24.10.1002/ana.23747
5. Hirsch EC, Vyas S, Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord (2012) 18:S210–2.10.1016/S1353-8020(11)70065-7
6. Holmqvist S, Chutna O, Bousset L, Aldrin-Kirk P, Li W, Björklund T, et al. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol (2014) 128:805–20.10.1007/s00401-014-1343-6
7. Lebouvier T, Chaumette T, Paillusson S et al. The second brain and Parkinson’s disease. Eur J Neurosci (2009) 30:735–41.10.1111/j.1460-9568.2009.06873.
8. Lee HJ, Suk JE, Patrick C et al. Direct transfer of alpha-synuclein from neuron to astroglia causes inflammatory responses in synucleinopathies. J Biol Chem (2010) 285:9262–72.10.1074/jbc.M109.081125
9. Milber JM, Noorigian JV, Morley JF et al. Lewy pathology is not the first sign of degeneration in vulnerable neurons in Parkinson disease. Neurology (2012) 79:2307–14.10.1212/WNL.0b013e318278fe32
10. Niranjan R. The role of inflammatory and oxidative stress mechanisms in the pathogenesis of Parkinson’s disease: focus on astrocytes. Mol Neurobiol (2014) 49:28–38.10.1007/s12035-013-8483-x
11. Pan-Montojo F, Reichmann H. Considerations on the role of environmental toxins in idiopathic Parkinson’s disease pathophysiology. Transl Neurodegener (2014) 3:10.10.1186/2047-9158-3-10
12. Parkkinen L, Pirttilä T, Alafuzoff I. Applicability of current staging/categorization of α-synuclein pathology and their clinical relevance. Acta Neuropathol (2008) 115:399–407.10.1007/s00401-008-0346-
13. Pringsheim T., Jette N., Frolkis A., (2014). The prevalence of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Mov. Disord. 29, 1583–1590. 10.1002/mds.25945
14. Surmeier DJ, Sulzer D.. The pathology roadmap in Parkinson disease. Prion (2013) 7:85–91.10.4161/pri.23582
15. Tanner CM, Kamel F, Ross GW, Hoppin JA, Goldman SM, Korell M, et al. Rotenone, paraquat, and Parkinson’s disease. Environ Health Perspect (2011) 119:866–72.10.1289/ehp.1002839
16. Tyson T, Rey NL, Grathwohl S, et al. Inflammation and α-synuclein’s prion-like behavior in Parkinson’s disease—is there a link? Mol Neurobiol (2013) 47:561–74.10.1007/s12035-012-8267-8
17. Visanji NP, Brooks PL, Hazrati L-N, Lang AE. The prion hypothesis in Parkinson’s disease: Braak to the future. Acta Neuropathol Commun (2013) 1:12.10.1186/2051-5960-1-2
18. Volpicelli-Daley LA, Luk KC, Patel TP, Tanik SA, Riddle DM, Stieber A, et al. Exogenous α-synuclein fibrils induce Lewy body pathology leading to synaptic dysfunction and neuron death. Neuron (2011) 72:57–71.10.1016/j.neuron.2011.08.033
19. Williams ZM. Good vibrations with deep brain stimulation. Nat Neurosci (2015) 18:618–9.10.1038/nn.4007
20. Иллариошкин, С.Н. Дрожательные гиперкинезы: Руководство для врачей / С.Н. Иллариошкин, И.А. Иванова-Смоленская. М.: Издательский холдинг «Атмосфера», 2011. — 360