Статья посвящена исследованию клинических и патоморфологических (макроскопических и гистологических) диагностических критериев медуллярной (С-клеточной) карциномы щитовидной железы. Выполнено измерение отдельных морфологических показателей ткани щитовидной железы при данной патологии с последующим расчётом коэффициента корреляции. Автором проанализирована степень и тип С-клеточной гиперплазии при медуллярном раке, папиллярном раке щитовидной железы и хроническом аутоиммунном тиреоидите. Даны практические рекомендации врачам-патологоанатомам по диагностике медуллярной карциномы.
Ключевые слова: ткань щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы, С-клеточная гиперплазия, кальцитонин, митотический индекс
Актуальность: злокачественные новообразования щитовидной железы (ЩЖ) крайне полиморфны по гистологическим типам и вариантам, клиническому течению и прогнозу [3]. По данным литературы, в структуре онкологических заболеваний на долю рака щитовидной железы приходится от 1 до 1,5 % [7]. Из них 5–10 % составляет медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ), являющийся следствием опухолевой пролиферации кальцитонин-продуцирующих С-клеток (С-клеточная карцинома) [1]. МРЩЖ может возникать спорадически или как часть синдромов МЭН 2 типа и семейного рака щитовидной железы [1, 3, 4]. Актуальность данной темы обусловлена тем, что опухолевые С-клетки карциномы могут продуцировать широкий спектр гормонов и биогенных аминов, обуславливающих метаболические нарушения и клинические проявления, напрямую не связанные с патологией щитовидной железы. Наибольшее количество С-клеток сосредоточено в верхней трети долей щитовидной железы. Они продуцируют кальцитонин — полипептидный гормон, состоящий из 32 аминокислот и участвующий в регуляции фосфорно-кальциевого обмена [6]. Определение его концентрации в сыворотке крови является важным тестом в диагностике МРЩЖ, раннем выявлении рецидива, прогрессирования опухолевого процесса, оценке эффективности проводимого лечения [1, 3]. Кроме кальцитонина клетки МРЩЖ продуцируют еще ряд гормонов и биогенных аминов: раковоэмбриональный антиген, гистаминаза, простагландин, тиротропин, адренокортикотропный гормон, гастрин-связанный пептид, хромогранин А, серотонин [5]. И до настоящего времени остаются актуальными проблемы диагностики МРЩЖ, особенно его наследственных форм, выбора объема оперативного вмешательства на первичном опухолевом очаге, показания к комбинированному лечению с применением лучевой и химиотерапии, критерии оценки результатов лечения. В настоящее время основным морфологическим критерием медуллярной карциномы является присутствие амилоида в ткани и С-клеточная гиперплазия [1]. Однако последняя встречается и при других опухолевых и неопухолевых патологиях ткани щитовидной железы.
Целью данной работы является исследование патоморфологии медуллярной карциномы щитовидной железы и анализ С-клеточной гиперплазии ткани щитовидной железы в сравнительном аспекте.
Для реализации данной цели были поставлены следующие задачи: проанализировать клинические данные пациентов с медуллярным раком ЩЖ; выявить основные изменения на макро- и микроскопическом уровнях; исследовать морфометрические показатели ткани щитовидной железы и рассчитать коэффициенты корреляции между полученными величинами; определить митотический индекс; проанализировать степень и тип С-клеточной гиперплазии.
Материал и методы исследования: проведен ретроспективный анализ макро- и микропрепаратов ткани щитовидной железы, полученных на базе патологоанатомического отделения Самарского областного клинического онкологического диспансера за 2010–2016 годы от 68 пациентов. В сравнительном аспекте проанализирована С-клеточная гиперплазия ткани щитовидной железы по микропрепаратам, полученным за 2015–2016 годы (20 пациентов с медуллярной карциномой, 20 — с папиллярным раком, 20 — с хроническим аутоиммунным тиреоидитом). Методы исследования: гистологический, иммуногистохимический, сравнительный, аналитический.
Возраст пациентов с медуллярной карциномой варьировал от 22 до 76 лет. Средний возраст пациентов составил 54,6 года. Наибольшее количество пациентов наблюдалось в возрастном диапазоне 40–50 лет. Распределение по полу: 27 % мужчин и 73 % женщин. Выявлены ведущие жалобы пациентов с МРЩЖ — дискомфорт в области шеи в 12 наблюдениях (18,3 %), боль у 13 пациентов (19,1 %), образование на шее в 19 наблюдениях (28 %). У 24 пациентов (35 %) жалоб не наблюдалось. При пальпации опухоли врачом-эндокринологом в 27 наблюдениях (39,5 %) определялся одиночный плотный узел, нередко ограниченно смещаемый. В 41 случае (60,5 %) выявлено мультицентрическое поражение. По данным ультразвукового исследования увеличение щитовидной железы при медуллярной карциноме наблюдалось в 45 % случаев. В 59 % наблюдений узел выявлен в правой доле, чаще (22,9 %) — в верхней трети; в 41 % наблюдений — в левой доле.
При макроскопическом исследовании щитовидной железы с медуллярным раком выявлена солидная опухоль, плотной консистенции, от белесовато-серого или светло-коричневого цвета. Опухоль чаще всего хорошо отграничена от окружающей ткани, но при этом в большинстве случаев не имеет собственной капсулы. Наличие кистозной дегенерации или участков некроза встречается крайне редко. Метастазы в шейные лимфатические узлы, достигающие, в среднем, размеров 6,4 ± 2,2 см, выявлены в 70 % наблюдениях.
Гистологическое исследование ткани щитовидной железы пациентов с медуллярной карциномой выявило в 36 % наблюдений амилоид, в 27 % — группы оксифильных клеток, в 22 % — эритроциты. В 9 % фоновой патологией был хронический аутоиммунный тиреоидит.
Для подтверждения гистогенеза во всех наблюдениях проведено иммуногистохимическое исследование (ИГХ-исследование). Интенсивная экспрессия кальцитонина (рис. 1) наблюдалась в 81,9 % случаев, цитокератина-19 — в 54,5 %, синаптофизина — в 45,5 %, TTF-1–12 %, тироглобулин — 3 %. Интенсивное окрашивание опухолевых С-клеток на кальцитонин в дальнейшем способствовало идентификации очагов ангиоинвазии (рис. 2), экстракапсулярного распространения опухоли.
Рис. 1. Экспрессия кальцитонина (ИГХ-исследование, ув. 400)
Рис. 2. Очаг ангиоинвазии (окраска: гематоксилин-эозин, ув. 400)
Проведено морфометрическое исследование с последующим корреляционным анализом. Использована программа Leica Qwin Standard для определением среднего диаметра ядер опухолевых клеток, доли амилоида, размеров и количества С-клеток. Отношение площади амилоида к площади ткани щитовидной железы: 16,5 %. Диаметр С-клеток, в среднем, составил 3,98±1,3 мкм. Отношение С-клеток к тироцитам = 1: 11,3.
В ходе данного исследования был определен митотический индекс, который составил 2,9 %. Данный индекс является одним из показателей злокачественности опухолей (чем он выше, тем неблагоприятнее прогноз онкологической патологии). Медуллярный рак щитовидной железы — один из видов онкологических заболеваний, для которых низкий митотический индекс не коррелирует со степенью злокачественности [1].
Для установления взаимоотношений всех полученных в исследовании параметров гистологических структур проводился расчет коэффициента корреляции (r) по стандартной математической формуле Пирсона. Между показателями диаметра С-клеток и площади амилоида наблюдается высокая положительная зависимоcть (r = 0,78) — чем больше размер С-клеток, тем больше амилоида в ткани щитовидной железы. Между показателями количества С-клеток и количества тироцитов наблюдается очень высокая положительная зависимость (r = 0,96) — чем больше С-клеток в ткани щитовидной железы, тем больше тироцитов.
Информативным является индекс удлинённости ядер клеток — соотношение длинного диаметра ядра к короткому. Этот индекс характеризует определённый клон клеток в норме и его изменения в условиях патологии. Индекс удлинённости ядер составил 1,17 для тироцитов и 1,26 для опухолевых клеток. Таким образом подтверждается, что ядра опухолевых клеток веретеновидной вытянутой формы.
Проведено исследование степени и типа С-клеточной гиперплазии ткани щитовидной железы. Критерий С-клеточной гиперплазии при исследовании: более 20 С-клеток в поле зрения [2]. Гиперплазия выявлена в 40 % случаев с медуллярным раком, в 15 % — с папиллярным раком, 25 % — с хроническим аутоиммунным тиреоидитом. В 68 % всех наблюдений встречалась очаговая С-клеточная гиперплазия, диффузная (32 %) отмечена при медуллярном раке и хроническом аутоиммунном тиреоидите в равной степени.
Выводы: расчёт коэффициента корреляции показал, что между диаметром С-клеток и площадью амилоида, а также между количеством С-клеток и тироцитов наблюдается высокая и очень высокая положительная зависимость. Митотическая активность карцином щитовидной железы не коррелирует с агрессивностью их течения и риском метастазировании и прогрессии (митотический индекс = 2,9 %). С-клеточная гиперплазия встречается при МРЩЖ в 2 раза чаще, чем при хроническом аутоиммунном тиреоидите, и в 4 раза чаще, чем при папиллярном раке щитовидной железы. Таким образом, С-клеточная гиперплазия не является абсолютным диагностическим критерием С-клеточной (медуллярной) карциномы щитовидной железы.
Практические рекомендации в работе врача-патологоанатома: в диагностике МРЩЖ необходимо использовать комплекс методов морфологической диагностики, включая иммуногистохимический. Иммуногистохимическое исследование на кальцитонин ткани щитовидной железы на границе и в отдалении от медуллярной карциномы позволяет установить наличие микроочагов экстракапсулярного распространения опухоли и ангиоинвазии. Определение ряда морфометрических показателей, ассоциирующихся с неблагоприятным прогнозом, рекомендуется включать в алгоритм морфологического исследования медуллярных карцином.
Заключение: среди различных морфологических форм злокачественных опухолей щитовидной железы в последнее десятилетие остается предметом пристального внимания врачей различных специальностей (онкологов, хирургов, морфологов, генетиков, биохимиков) проблема диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы, который является единственной опухолью щитовидной железы, развивающейся из парафолликулярных С-клеток.
Литература:
- Бржезовский В. Ж., Шепталь В. В., Гарькавцева В. В. Алгоритм диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Смоленск, 2002. — С. 72–74.
- Дерижанова И. С., Сидоренко С. И., Семашкевич Л. М. С-клетки и рак щитовидной железы // Архив патологии. 1998. № 4. С. 36.
- Исаев П. А. Медуллярный рак щитовидной железы (комплексная лучевая диагностика и лечение): дисс. канд. мед. наук. ГУ Медицинский радиологический научный центр. Обнинск, 2004. С. 9–15.
- Кондратьева Т. Г., Бржезовский В. Ж., Любаев В. Л. Цитологический метод в диагностике медуллярного рака щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии. — Рязань, 2005. — С. 184–187.
- Пинский С. Б., Дворниченко В. В., Калинин А. П., Репета О. Р. Медуллярный рак щитовидной железы // Сибирский медицинский журнал. № 1. Т. 76. Иркутск, 2008. С. 11–16.
- Федорина Т. А., Макаров И. В., Бодрова А. В., Шарафутдинова А. Ю. Функциональные и морфологические особенности ткани щитовидной железы при аутологичном перемещении у кроликов // Морфологические ведомости, 2013. № 3. С. 102–107.
- Шевченко С. П. Современные клинические и молекулярно-генетические подходы к диагностике и лечению рака щитовидной железы: дисс. канд. мед. наук. «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. Новосибирск, 2013. С. 3–5.
