Показаны возможные варианты и схемы проведения индукции овуляции с помощью лекарственных препаратов различных фармакологических групп, представлена оценка эффективности их применения в отдельных случаях.
Ключевые слова: ановуляторное бесплодие, восстановление фертильности, репродуктивное здоровье, индукция овуляции, СПКЯ.
Одной из основных биологических функций женского организма является репродуктивная [9,1]. Регулярный менструальный цикл — признак репродуктивного благополучия [10,12,11]. В результате циклических гормональных и анатомических изменений у женщин происходит овуляция. Этот процесс охватывает практически все системы органов. Регулируется овуляция благодаря взаимодействию нейро-эндокринных сигналов и половых желез, производящих яйцеклетки. Таким образом клетки гипоталамуса производят либерины, передней долей гипофиза секретируются фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, а вместе они способствуют нормальному развитию яичников и созреванию в них овоцитов.
После того, как яйцеклетка становится достаточно зрелой, она покидает фолликул (специальное образование яичника, где развивался овоцит). Далее на месте её выхода образуется желтое тело — это бывший фолликул, который теперь будет синтезировать гормон прогестерон, пока яйцеклетка странствует в воронке и в самой маточной трубе, в которой при благоприятных обстоятельствах может быть оплодотворена попавшим сюда сперматозоидом. И если все проходит удачно, то спустя примерно 9 месяцев появляется на свет ребенок. [13]
Существует такое явление, как ановуляторный цикл — это менструальный цикл (период от одной менструации до следующей), при котором не произошло созревания яйцеклетки и ее выхода из яичника (т. е. овуляции). При этом в яичнике не образуется желтое тело, а менструальный цикл состоит только из одной фазы (фоликулярной) вместо двух — лютеиновая отсутствует.
Важно отметить, что ановуляторные циклы бывают и у здоровых женщин репродуктивного возраста. Как физиологическое явление они случаются в периоды грудного вскармливания, становления менструальной функции (первые 1–1,5 года после первой менструации), а также при угасании репродуктивной функции в пременопаузальный период. [4]
Существует несколько методов определения овуляции.
1. Определение уровня ЛГ в моче женщины с помощью специальных тест- полосок. За 32‑36 часов до овуляции происходит повышение концентрации ЛГ. Это проявляется в виде ярко-розовой метки на тесте. Когда овуляция произошла, то уровень ЛГ возвращается к нормальным показателям.
2. Следующий способ определить овуляцию — это УЗИ. Этот метод более достоверен, если проводить несколько УЗИ в середине цикла через день. Овуляция обычно возникает при размерах доминантного фолликула в 1, 8‑2,5 см. Непосредственно после овуляции на его месте УЗИ позволяет увидеть формирование желтого тела и образование жидкости в пространстве за маткой. Этим методом можно также определить подготовленность эндометрия к имплантации плодного яйца. [6]
4. При сохранном менструальном цикле возможно измерение прогестерона в сыворотке крови на 20–24 дни цикла и при снижении уровня прогестерона ниже 3–4 нг/мл цикл считается ановуляторным. [5]
5.Наиболее доступным, но не самым достоверным является метод измерения базальной температуры. У женщин без патологий во второй половине цикла базальная температура возрастает, как правило, на 0,5°. Но непосредственно перед этим повышением наблюдается небольшое ее снижение — на 0,4–0,6°, что является сигналом выхода созревшей яйцеклетки. Относительное увеличение температуры во второй фазе цикла сохраняется вплоть до наступления менструации. [2]
Таким образом, согласно последним клиническим рекомендациям, у женщин с регулярным циклом наличие эндокринного бесплодия устанавливают при выявлении ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ). В настоящее время для подтверждения овуляции целесообразно использовать проводимый в домашних условиях самой пациенткой тест на овуляцию, позволяющий подтвердить преовуляторный выброс ЛГ, определяемого в моче. Применение теста позволяет отказаться от широко использовавшейся в прошлом оценки состояния функции яичников по графику базальной температуры и определению цервикального числа по Insler. Функцию жёлтого тела оценивают на 5–7й день после овуляции путём определения уровня прогестерона по данным теста.
Гормональные исследования назначают пациенткам с нарушениями менструальной функции (олиго, аменорея) и женщинам с регулярным ритмом менструаций, но имеющим признаки ановуляции или НЛФ. При этом определяют следующие гормоны: пролактин; гонадотропины: ФСГ, ЛГ; эстрадиол; андрогены: тестостерон, ДГЭАС; ТТГ, Т3, Т4. У женщин с регулярным ритмом менструаций указанные гормоны исследуют на 2–4й день цикла, при олигоменорее — на 2–4й день собственного или индуцированного гестагенами цикла, при аменорее — на любой день. [3]
О наличии хронической овуляторной дисфункции свидетельствует отсутствие овуляции в 2-х циклах из 3-х [5]. Если у женщины ановуляторные циклы носят систематический характер, то они в итоге приводят к бесплодию и рассматриваются как патологическое состояние, требующее соответствующего лечения.
Эндокринное бесплодие в основном зависит от следующих патологических состояний:
- гипоталамогипофизарная недостаточность (гипогонадотропный гипогонадизм при поражениях гипоталамуса, гипофиза или при гиперпролактинемии);
- гипоталамогипофизарная дисфункция (нормогонадотропная аменорея, олигоменорея или НЛФ, сопровождаемые или нет СПКЯ);
- яичниковая недостаточность, необусловленная первичным нарушением гипоталамогипофизарной регуляции (дисгенезия гонад, синдромы резистентных и истощённых яичников, ятрогенные повреждения яичников, первичная яичниковая гиперандрогения, сопровождающаяся или нет СПКЯ);
- ВГКН, сопровождающаяся или нет СПКЯ;
- гипотиреоз (сопровождающийся или нет гиперпролактинемией). [3]
С целью восстановления репродуктивной функции у женщин, помимо нормализации эндокринных нарушений, применяются различные методы индукции овуляции. Индукция овуляции — это сложная система воздействия (в первую очередь, лекарственных препаратов) на рецепторы половых желез для создания в женском организме условий, благоприятствующих выходу яйцеклетки из фолликула. Индукцию овуляции проводят одним или комбинацией нескольких медикаментозных препаратов, к которым относятся цитрат кломифена, ФСГ, ХГЧ (хорионический гонадотропин человека), МГЧ (менопаузальный гонадотропин человека), бромкриптин, каберголин, гонадотропин-рилизинг гормон и его аналоги, ЛГ и ряд других. Также используют хирургический метод — лапароскопический дриллинг. [2]
Существуют различные схемы индукции овуляции, реализуемые в соответствии с возрастом, основным заболеванием пациентки и другими факторами.
В связи с особенностями функционирования системы гипоталамус- гипофиз-яичники у пациенток с СПКЯ индукция овуляции у таких пациенток является основной проблемой и задачей для гинекологов и эндокринологов. Как правило, индукцию овуляции у таких пациенток начинают с применения кломифена цитрата. Механизм действия цитрата кломифена основан на его способности блокировать действие эстрогенов на гипоталамус и гипофиз. Как следствие действия кломифена цитрата и из-за отрицательной обратной связи гипоталамус повышает выработку гонадотропин-рилизинг гормона и, таким образом, способствует увеличению выработки гонадотропинов в передней доле гипофиза. В результате воздействия гонадотропинов на яичники восстанавливается нормальная функция яичников и происходит овуляция. [7] Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) при применении КЦ развивается редко, частота многоплодной беременности не превышает 10 %. Но согласно последним исследованиям на данный момент примерно 30 % женщин с СПКЯ являются кломифенрезистентными. Были представлены критерии, прогнозирующие кломифенрезистентность у пациенток с СПКЯ и бесплодием:
— возраст > 30 лет;
— ИМТ > 25;
— увеличение яичников (> 40Ѕ30 мм), по данным УЗИ;
— уровень ЛГ > 15 МЕ/л;
— уровень Е2 < 150 пмоль/л. [8]
Если пациентка подходит по данным критериям к группе кломифенрезистентных женщин, в этих случаях, по всей видимости, следует рассматривать КЦ как препарат для пробного курса лечения, проводить тщательный мониторинг индуцированного цикла, а в случае неадекватного ответа яичников своевременно переходить к использованию прямых индукторов овуляции. Также было выявлено, что при использовании КЦ для индукции овуляции целесообразно ограничить дозу вводимого препарата до 100 мг в сутки и продолжение лечения при адекватной ответной реакции яичника в течение не более 4 месяцев, поскольку длительное применение и увеличение дозы до 150 мг приводит к выраженному периферическому антиэстрогенному эффекту и ухудшает результаты лечения бесплодия. [8]
Второй метод, который применяется у кломифенрезистентных пациенток и у женщин с неудачными циклами стимуляции — это индукция овуляции гонадотропинами. По схеме: Рекомбинантный ФСГ (рФСГ) — препарат пурегон вводили с 3–5-го дня менструального цикла (МЦ) или менструально-подобной реакции внутримышечно один раз в день в одно и то же время суток в индивидуально подбираемых дозах (100–150 МЕ).
Другая группа пациентов принимала человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ) — хумегон. Его вводили с 3–5-го дня МЦ или МПР внутримышечно один раз в день в одно и то же время суток в индивидуально подбираемых дозах (150–225 МЕ ФСГ). При сравнении результатов выявлено меньшее число осложнений индукции овуляции при использовании рФСГ: меньшее число преовуляторных фолликулов, а значит и ниже риск многоплодной беременности, ниже уровень Е2, меньшее количество затраченного препарата, и, что важно, у 3 больных зарегистрирована спонтанная овуляция без введения овуляторной дозы ХГ.
Индукция овуляции рФСГ оценена как более физиологичная. Однако частота наступления беременности оказалась одинаковой. [8]
При тяжелых формах СПКЯ перспективным подходом для достижения беременности является предварительная (в течение 3 мес) десенситизация гипоталамо-гипофизарной области, что основано на патофизиологии СПКЯ, характеризующегося наличием высокоамплитудных асинхронных выбросов ЛГ.
Согласно последним клиническим рекомендациям для стимуляции овуляции больным с СПКЯ предпочтительно назначать препараты рекомбинантного ФСГ, так как для данного контингента больных весьма характерно повышение общего содержания в крови ЛГ и/или соотношения ЛГ/ФСГ. Если проводимая консервативная терапия не обеспечивает восстановление репродуктивной функции в течение 1 года, производят лапароскопию с целью резекции или каутеризации яичников, а также исключения сопутствующего трубно-перитонеального бесплодия. [3]
Также был исследован вариант последовательного приема КЦ +рФСГ и протокола с рФСГ в низкодозовом повышающем «step-up» режиме у кломифен-резистентных пациентов со следующими параметрами:начальная доза рФСГ 50–75 МЕ; продолжительность одного «шага» 7 сут, число «шагов» не более 3; «шаговые подъемы» суточной дозы рФСГ — вначале 1,5- и затем 2-кратное увеличение исходной дозировки («шаговые подъемы» применяемой дозы рФСГ проводили только в случаях подтверждения недостаточного стимулирующего эффекта начальной дозировки препарата, применявшейся не менее 1 недели). Результатом явилось наступление беременности у 2 /3 резистентных к кломифену пациенток, что позволяет рассматривать эти схемы как оправданную альтернативу «традиционному» протоколу с общепринятой начальной дозой гонадотропинов, так активно используемых в качестве второй линии индукции овуляции после подтверждения кломифенрезистентности. При этом обеспечено 2–3-кратное снижение необходимой курсовой дозы ФСГ и в 2–3 раза чаще происходил монофолликулярный ответ. Всё это способствует существенному снижению затратности этапа контролируемой стимуляции, а также уменьшает риск развития СГЯ и многоплодной беременности.
Индукция овуляции у пациенток с ановуляторным бесплодием является важнейшей задачей для гинекологов. В связи с этим актуальным и важным для клинической практики является выбор наиболее адекватной в каждом конкретном случае схемы индукции овуляции. Это позволит сократить время лечения и повысить эффективность восстановления репродуктивной функции у пациенток.
Литература:
- Петров Ю. А. Беременность и ее исходы у первородящих женщин с различными видами аборта в анамнезе / Петров Ю. А., Байкулова Т. Ю. // Валеология. -2016. -№ 1. –С.84–91.
- Березовская Е. П. «Тысячи... вопросов и ответов по гинекологии». — Львов: Пресс-Экспресс-Львов, 2008. — 360 с.
- Кулаков В. И., Савельева Г. М., Манухина И. Б. Гинекология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 704 с.
- Ановуляторный цикл // LookMedBook. URL: http://lookmedbook.ru/disease/anovulyatornyy-cikl (дата обращения: 13.03.2017).
- Адамян Л. В., Андреева Е. Н., Гаспарян С. А. и др. Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте // Клинические рекомендации (протокол лечения). -М.: 2015. -С. 22.
- Обследования при определении овуляции // ОкейДок. URL: http://okeydoc.ru/obsledovaniya-pri-opredelenii-ovulyacii/ (дата обращения: 13.03.2017).
- Индукция овуляции при синдроме поликистозных яичников. // Health-UA.org. URL: https://www.health-ua.org/faq/akusherstvo-ginekologiya-reproduktivnaya-medicina/914.html (дата обращения: 13.03.2017).
- Т. А. Назаренко, Т. Н. Чечурова, Э. Р. Дуринян, А. А. Смирнова. Обоснование дифференцированного подхода к индукции овуляции//Проблемы репродукции. -2002.-№ 3.
- Петров Ю. А. Специфика репродуктивного и контрацептивного поведения студентов медицинского университета //Валеология. -2016. -№ 2. –С.31–34.
- Петров Ю. А. Информированность студентов медицинского вуза в вопросах контрацепции //Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016. -№ 5–5. –С.751–753.
- Петров Ю. А. Семья и здоровье. — М.: Медицинская книга, 2014. - 312с.
- Рымашевский Н. В., Петров Ю. А., Ковалева Э. А. Слагаемые супружеского счастья. –Ростов-на-Дону: «Феникс», 1995. -415с. 13. Чернышов В. Н., Орлов В. И., Петров Ю. А. Любовь. Семья. Здоровье. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 280с.
