Проблема разграничения понятий «нежелательные явления» и «нежелательные реакции» в процессе проведения клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения



В данной статье рассматривается проблема применения терминов фармаконадзора на основе анализа судебной практики. В работе изучается механизм действий организации, осуществляющей организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, в случае выявления у пациента «нежелательного явления» или «нежелательной реакции».

Ключевые слова: клинические исследования лекарственного препарат для медицинского применения, нежелательные явления, нежелательные реакции, фармаконадзор

Согласно ст. 18 Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» [1] право на охрану здоровья обеспечивается путём производства и реализации безопасных лекарственных препаратов (далее по тексту — ЛП). Безопасность включает в себя сравнительный анализ эффективности и риска причинения вреда здоровью, которая устанавливается в ходе проведения клинического исследования. Клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения (далее по тексту — КИ) — неотъемлемый этап «жизненного цикла» любого ЛП. Стадия проведения КИ обладает определенным набором характеристик. Так, с одной стороны исследование использует принципы доказательной медицины, которые позволяют изучать диагностические, лечебные, профилактические, а также фармакологические свойства ЛП. С другой стороны, КИ обладают высоким риском, как для здоровья пациента, так и для фармацевтической компании (спонсора), поскольку именно на этой стадии впервые удаётся определить соотношения риска и пользы действующего вещества будущего ЛП. Наибольший риск заключается в выявлении ранее неизвестных побочных явлений, нежелательных явлений (adverse event; AE), нежелательных реакций (adverse drug reaction; ADR).

В соответствие с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» (далее по тексту — 61-ФЗ) под нежелательной реакцией следует понимать непреднамеренную неблагоприятную реакцию организма, которая может быть связана с применением лекарственного препарата. [2] В соответствии с Приказом Росстандарта «Об утверждении национального стандарта» [3] (далее по тексту — ГОСТ) нежелательные реакции — это все негативные последствия, связанные с применением любой дозы лекарственного продукта. При этом, имеется причинно-следственная связь между приёмом ЛП и причинением вреда здоровью пациента. В свою очередь, понятие «нежелательные явления» законодательного закрепления не имеет и содержится только в ГОСТе, под которым понимают любое неблагоприятное у пациента, с медицинской точки зрения, выявленное событие, симптом или заболевание. При этом событие может и не иметь причинно-следственной связи с участием пациента в КИ. Поскольку в 61-ФЗ из-за неоднозначного определения и отсутствия полного закрепления, использующегося понятийного аппарата, в судебной практике возникают проблемы их толкования и разграничения.

Согласно материалам дела, [4] медицинский центр «Н», обратился в суд с заявлением к Территориальному органу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения (далее по тексту — территориальный орган Росздравнадзора) о признании незаконным и отмене постановления о привлечении к административной ответственности по статье 19.7.8 КоАП РФ. Было установлено, что в медицинском центре территориальным органом Росздравнадзора проводилась плановая выездная проверка в целях осуществления государственного контроля качества и безопасности медицинской деятельности в части соблюдения прав граждан в сфере охраны здоровья. В ходе проведенной проверки было установлено, что медицинский центр «Н» в рамках реализации договора выполнял многоцентровое, открытое, с активным препаратом сравнения КИ III фазы по изучению безопасности и эффективности препарата для коррекции анемии у пациентов, начавших получать регулярный диализ. При проведении КИ исследователем были выявлены «серьезные нежелательные явления» у пациента. Информация о серьезной нежелательной реакции при применении ЛП Э. у пациента должна была быть передана в административный орган или внесена через автоматизированную систему Росздравнадзора «Фармаконадзор». Однако, в указанный период времени, сведения о серьезной нежелательной реакции обществом не передавались. Поэтому территориальным органом Росздравнадзора был составлен протокол об административном правонарушении.

Суд, рассмотрев материалы дела, несмотря на то, что оценил наступление неблагоприятных, с медицинской точки зрения, последствий у пациента как серьёзное нежелательное явление, отказал в удовлетворении заявленных требований и посчитал привлечение к административной ответственности по ст. 19.7.8 КоАП РФ правомерным. Таким образом, суд использовал понятия «нежелательное явление» и «нежелательная реакция» в качестве синонимов, однако указанные понятия не тождественны. В апелляционном рассмотрении [5] с участием специалиста было установлено, что возникшие неблагоприятные последствия выраженные в госпитализации по причине инфекционного заболевания и по причине генетического заболевания у пациента не были связаны с приёмом испытуемого ЛП. Таким образом, поскольку имели место два нежелательных явления, не связанных с испытуемым препаратом или иным ЛП, следовательно общество не обязано было сообщать о данном факте в территориальный орган Росздравнадзора.

Существуют разные механизмы взаимодействия между спонсором, организацией, осуществляющей организацию проведения КИ ЛП (CRO) и государственным органом (Росздравнадзором) при выявлении нежелательной реакции или нежелательного явления. Требования к процедуре предоставлении информации (экспресс-отчёты), регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях устанавливается в протоколе КИ. В соответствие с Приказом Минздрава России «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» [6] исследователь обязан сообщить спонсору информацию о любом виде нежелательной реакции у пациента, за исключением тех, которые в протоколе или в брошюре определены как не требующие немедленного сообщения. Таким образом, при возникновении наступления вреда здоровью пациента, участвующего в КИ, вся информация по данному факту подлежит сбору, обработке и в кратчайшие сроки передается спонсору. Информацию подготавливает врач (исследователь), который готовит подробный отчёт с собственным предварительным мнением о причинах возникновения, а также о наличие или отсутствие причинно-следственной связи между приемом испытуемого ЛП и наступившими последствиями. Указанный отчёт должен идентифицировать участников КИ по присвоенным им уникальным кодам. После получения указанного отчёта, спонсор обрабатывает поступившую информацию и даёт заключение в котором определяет указанное событие как нежелательное явление или нежелательная реакция.

Как верно было отмечено в информационно-аналитическом бюллетене Ассоциации по организации клинических исследований (АОКИ) «учитывая сложность дизайна современных клинических исследований, а также то, что рандомизационный список (система, позволяющая в слепых исследованиях раскодировать информацию о том, попал ли участник в группу, получающую исследуемый препарат, либо в контрольную группу) хранится у спонсора, сделать какие-либо выводы на основе информации о серьезных нежелательных явлениях, полученной от отдельно взятых врачей-исследователей, уполномоченный орган любой страны не в силах». [7]

Учитывая положения Приказа Минздравсоцразвития РФ «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» [8] сообщение о выявлении любого вида нежелательной реакции в ходе проведения КИ должно направляться в Росздравнадзор не позднее 15 календарных дней со дня, когда стала известна соответствующая информация.

В соответствие с ч. 3 ст. 64 ФЗ-61, положениями Приказа Росздравнадзора от 15.02.2017 № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора», [9] организация, получившая разрешение на проведение КИ, направляет по установленному образцу извещение о нежелательной реакции. Извещение, содержащее информацию о угрожающих жизни серьёзных непредвиденных реакциях, летальном исходе на исследуемый ЛП, направляется в срок не более 7 календарных дней, в остальных случаях, сведение о серьёзных нежелательных реакциях сообщается в течение 15 календарных дней. В отношении нежелательных явлений никакого порядка предоставления информации в уполномоченный федеральный орган не установлено. Следовательно, требование о сообщении наступления вреда здоровью пациента, участвующего в КИ, применимо только в случае выявления любого вида «нежелательной реакции», а не явления. За непредоставление сведений о любом виде нежелательной реакции предусмотрена административная ответственность по статье 19.7.8 КоАП РФ, которая влечет за собой наложение административного штрафа для должностных лиц — от 10 до 15 тысяч рублей, для юридических лиц — от 30 до 70 тысяч рублей. [10]

Таким образом, рассматриваемое судебное решение наглядно отражает тенденцию в унификации терминов аппарата фармаконадзора, а также механизма взаимодействия между организацией, получившей разрешение на проведение КИ, CRO и территориальным органом Росздравнадзора. В отличие от «нежелательной реакции», при «нежелательном явлении» отсутствует причинно-следственная связь между приёмом испытуемого ЛП и наступившими неблагоприятными, с медицинской точки зрения, последствиями у пациента. При этом, в случае выявления нежелательного явления организация, осуществляющая организацию проведения КИ, не обязана сообщать о выявленном факте в территориальный орган Росздравнадзора, а следовательно отсутствует состав административного правонарушения по ст. 19.7.8 КоАП РФ.

С целью создания надлежащей и правильной практики применения необходимо внести изменения в ст. 4 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» и изложить в следующей редакции:

«49.1) нежелательное явление — нежелательная реакция организма, выявленная в ходе проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, которая не связана с приёмом испытуемого лекарственного препарата».

Литература:

1. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации [Электронный ресурс]: федер. закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ // Собр. законодательства Рос. Федерации. — 2011. — № 48. — Ст. 6724. — (в ред. 03 июл. 2016 г.). — Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».
2. Об обращении лекарственных средств [Электронный ресурс]: федер. закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ // Собр. законодательства Рос. Федерации. — 2010. — № 16. — Ст. 1815. — (в ред. от 01 янв. 2017 г.). — Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».
3. Об утверждении национального стандарта Российской Федерации [Электронный ресурс]: приказ Росстандарта от 08 декабря 2016 г. № 2004-ст. — Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».
4. Решение арбитражного суда Краснодарского края от 26 апреля 2016 г. по делу № А32–47314/2015 // URL: http://sudact.ru/arbitral/doc/RhDHWjMFnK5X/?arbitral-txt=&arbitral-case_doc=&arbitral-doc_type=&arbitral-date_from=&arbitral-date_to=&arbitral-region=&arbitral-court= %C0 %D1+ %CA %F0 %E0 %F1 %ED %EE %E4 %E0 %F0 %F1 %EA %EE %E3 %EE+ %EA %F0 %E0 %FF&arbitral-judge=&arbitral-participant= %CD %E5 %F4 %F0 %EE %F1&_=1490867220506
5. Постановление Пятнадцатого Арбитражного апелляционного суда от 10 августа 2016 г. по делу № А32–47314/2015 // URL: http://sudact.ru/arbitral/doc/zYGe85ZVx1Nv/
6. Об утверждении правил надлежащей клинической практики [Электронный ресурс]: приказ Минздрава России от 01 апреля 2016 г. № 200н // Бюл. нормативных актов федеральных органов исполнительной власти. — 2016. — № 38. — СПС «Консультант Плюс».
7. Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения [Электронный ресурс]: Приказ Минздравсоцразвития Рос. Федерации от 26 августа 2010 г. № 757н // Российская газета. — 2010. — № 206. — Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».
8. Информационно-аналитический бюллетень № 13 по I полугодию 2016 г. // URL: http://acto-russia.org/files/bulletin_13.pdf.
9. Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора [Электронный ресурс]: приказ Росздравнадзора от 15 февраля 2017 г. № 1071 // Зарегистрировано в Минюсте России. — 2017. — № 46039. — Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».
10. Кодекс Российской Федерации об административных правонарушениях [Электронный ресурс]: федер. закон от 30 декабря 2001 г. № 195-ФЗ // Собр. законодательства Рос. Федерации. — 2002 г. — № 1 (ч. 1), ст. 1. — (в ред. от 03 апр. 201 г.7). — Доступ из справ.-правовой системы «Консультант Плюс».