Нейроэндокринные опухоли пищевода. Характеристика секреторной функции нейроэндокринных клеток, биологические эффекты гормонов



Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли пищевода, нейроэндокринные клетки, APUD-система

Актуальность: Нейроэндокринные опухоли (НЭО) пищевода — очень редкая патология. Злокачественные опухоли относятся к числу распространенных онкологических заболеваний, которые по частоте занимают 3-е место среди опухолей ЖКТ (после желудка и толстой кишки) и 7–8 место среди всех опухолей человека. Но частота встречаемости НЕО пищевода составляет 0,05 % от всех НЕО ЖКТ [8,20]. НЭО пищевода имеют разнообразные клинические проявления, которые связаны с эффектами биологически-активных веществ, продуцируемых трансформированными клетками, но индивидуальные симптомы у нейроэндокринного рака отсутствуют. Данный факт затрудняет диагностику и лечение этой патологии. В настоящее время пытаются раскрыть механизмы возникновения НЭО, что поможет успешно диагностировать, а в последующем и лечить данное заболевание, прогнозировать качество жизни больных, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу НЭО пищевода [23,25].

Для того, чтобы понять заболевание необходимо знать нормальное состояние нейроэндокринной системы пищевода, структуру клеток и функции биологически-активных веществ, которые они продуцируют. Первый, кто описал нейроэндокринные клетки, был русский ученый Н. К. Кульчицкий, позже П. Масоном были описаны специфические аргентофинные включения в этих клетках. С момента открытия нейроэндокринных клеток возникло предположение, что при опухолевой пролиферации этих клеток может возникнуть НЭО, с характерной эндокринной функцией. В 1966 г. A. Пирс обнаружил сходства в морфологии и ультраструктуре нейроэндокринных клеток различных локализаций. Это открытие привело к созданию единого учения о APUD-системе (Amine — амины, precursor — предшественник, uptake — усвоение, поглощение, decarboxillation — декарбоксилирование). APUD-система — это группа клеток сходная по морфологическим, биохимическим и физиологическим свойствам, и имеющая общего эмбрионального предшественника [1, 2, 3, 4].

Клетки ДЭС располагаются как по одиночке, так и небольшими группами. Локализуются они чаще всего в слизистой оболочке. Как правило, клетки имеют узкое основание и широкую апикальную часть, слабо развитый секреторный аппарат (комплекс Гольджи и грЭПС), но характеризуются высоким содержанием аргентофинных плотных секреторных гранул. Не имеют аксонов и синапсов. Нейроэндокринные клетки вбирают в себя свойства и состав как нервных клеток, так и эндокринных. Это объясняется их эмбриональным развитием из нервного гребешка (нейро-эндокринно-програмированного эпибласта) [6].

Клетки ДЭС пищевода активно синтезируют NO, эндотелины, нейротензин, мелатонин, серотонин, Субстанцию Р, гуанилин, кальритенин. Все перечисленные вещества синтезируются преимущественно энтерохромафинными клетками (EC). Энтерохромофиноподобные клетки (ЕСL) синтезируют гистамин, М клетки синтезируют мотилин. Рассмотрим каждое вещество по отдельности [7,8,17].

NO синтезируется из аминокислоты L-аргигина под действием фермента NO-синтазы. Функция оксида азота заключается в том, что он регулирует просвет тонких и средних кровеносных сосудов, оказывая эффект вазодилататора на гладкую мускулатуру сосудов. Обладает антикоагулянтными свойствами, так как ингибирует активацию тромбоцитов. Обладает иммуномодулирующими свойствами. При патологических состояниях может наблюдаться повышение продукции оксида азота нейроэндокринными клетками. Гиперпродукция оксида азота приводит к образованию пероксинитрита. В следствие этого возникают следующие эффекты: модификация различных макромолекул (белков, нуклеиновых кислот, липидов), инактивация железосодержащих ферментов митохондрий, и как следствие замедление роста и размножение клеток. Высокие концентрации NO повышают проницаемость сосудов, что может приводить к отекам, а вазодилатирующий эффект на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов в конечном счете приведет к понижению АД [9,17].

Эндотелины — группа биологически активных пептидов, обладающая разнообразным спектром действия. Самая распространённая форма эндотелинов это 1 форма, но встречается 2 и 3. В пищеводе нейроэндокринные клетки синтезируют эндотелины в очень небольшом количестве. Эффекты эндотелина 1: мощный вазоконстриктор, стимулирует рост клеток (в особенности тимуса и щитовидной железы), предупреждает развитие тромбов, влияет на процессы остеогенеза. Эндотелин 3 оказывает тормозное влияние на синтез тканевого активатора плазминогена [10,11].

Нейротензин — гормонально-активный нейропептид. Эффекты: тормозит секрецию соляной кислоты обкладочными клетками желудка, усиливает продукцию глюкагона, и тормозит секрецию инсулина, стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта [12,13].

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) — это гормон, синтезируемый преимущественно из триптофана. В ЖКТ за синтез мелатонина ответственны ЕС-клетки, за счёт присутствии в них фермента гидроксииндол-O-метилтрансфераза, осуществляющий переход N-ацетил-серотонина в мелатонин. Гормон мелатонин в большом количестве продуцируется эпифизом, но может синтезироваться и клетками ДЭС ЖКТ. Продукция гормона зависит от ряда обстоятельств: время суток, возраст человека, пол, менструальный цикл, температура, количество пищи и ее состав. Выявлено, что отсутствие пищи приводит к усилению продукции мелатонина, который оказывает антиоксидантный эффект, обезвреживая свободные радикалы, образованные в ходе перекипелого окисление липидов. Мелатонин тормозит рост и пролиферацию бактериальной флоры, влияет на моторику пищеварительного тракта [14,15].

Серотонин (5-гидрокситриптамин) — один из основных нейромедиаторов, синтезируется из аминокислоты триптофана. Эффекты: облегчает двигательную активность, благодаря усилению секреции субстанции Р в окончаниях сенсорных нейронов, стимулирует выработку кининов, способствуя тем самым повышению сосудистой проницаемости, вазодилатации, сокращению гладкой мускулатуры, болевому эффекту. Гиперплазия и гиперфункция серотонинпродуцирующих клеток способствует снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и дисфункции моторной деятельности верхних отделов пищеварительного тракта, усилению продукции соляной кислоты и пепсина желудком [16,17].

Субстанция Р (pain-боль) — гормон, относится к семейству тахикининов. Эффекты этого вещества направлены на поддержание тонуса гладкой мускулатуры всех сфинктеров пищеварительной системы, включая кардиальный сфинктер, приводит к сокращению гладких мышечных клеток, входящих в состав пищевода, желудка, кишечника, желёз, что приводит к секреции кишечного сока, панкреатического сока и слюны. На желчный пузырь действует противоположным образом, в результате чего секреция желчи тормозится. Субстанция Р оказывает положительный эффект на иммунную систему, уменьшает рост и размножение патогенной и условно-патогенной микрофлоры, вызывает высвобождение медиаторов воспаления [17].

Гуанилин — это гормон местного действия. Эффект: стимуляция секреции и бикарбоната, что сопровождается повышением содержания воды в просвете кишечника, следовательно, действие этого гормона направлена на контроль объема циркулирующей жидкости, по средствам усиления выведения воды из организма. Большое количество бикарбонатов нейтрализует кислую реакцию [8].

Кальретинин — главный кальций связывающий белок внутри клеток.

Гистамин — биологически-активное вещество, которое синтезируется из аминокислоты гистидина. Эффекты: опосредует аллергические реакции, приводит к сокращению мускулатуры желудочно-кишечного тракта.

Мотилин — полипептидный гормон. Его роль заключается в развитии мигрирующего миоэлектрического комплекса (ММК), который возникает в постабсорбтивный период. Этот эффект гормона приводит к активному продвижению пищи, пищеварительных секретов и условно-патогенных микроорганизмов в дистальном отделе по ЖКТ.

Многочисленные функции биологически активных веществ, продуцируемых клетками ДЭС пищевода, подтверждает многообразие клинических проявлений при патологической трансформации нейросекреторных клеток.

Нейроэндокринные опухоли — гетерогенная группа новообразований, заболевание секреторных нервных клеток, которые продуцируют различные гормональные вещества [5].

Термин НЕО, вместо ранее существующего термина «карциноид», был предложен группой экспертов ВОЗ, для обозначения новообразований из клеток ДЭС.

Энтерохромафиноподобные клетки (ECL), продуцирующие главным образом гистамин, являются основным источником высокодифференцированных НЕО ЖКТ. При определенных условиях может наступать трансформация ECL клеток, что может приводить к дисплазии, гиперплазии и опухолям. Трансформированные клетки имеют разные размеры, а более крупные классифицируется как опухолевые [8].

Опухоли классифицируются по степени злокачественности G (Grade), которая основана на определении степени дифференцировки (митотического индекса) и пролиферативной активности. G1 — высокодифференцированные НЕО низкой степени злокачественности, число митозов (на 10 полей зрения) не менее 2-х, пролиферативный индекс 2 и менее. G2- высокодифференцированные НЕО промежуточной степени злокачественности, число митозов от 2-х до 20, пролиферативный индекс от 3-х до 20. G3 — низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы высокой степени злокачественности, число митозов более 20, пролиферативный индекс более 20. В соответствии с этим НЕО пищевода делят на 3 группы: нейроэндокринная опухоль (G1, G2), нейроэндокринная карцинома (крупноклеточная НЭК, мелкоклеточная НЭК), смешанная аденонейроэндокринная карцинома [8, 20, 23, 24].

Опухоли подразделяются на функционирующие (гормонально-активные) и нефункционирующие. Нефункционирующие так же продуцируют биологически-активные вещества, но в малом количестве, в результате чего нет выраженного клинического синдрома [20]. Клинические проявления связаны в основном с локализацией опухоли. Если опухоль функционирующая, то проявления будут зависеть от продуцируемых биологически-активных веществ. Слизистая оболочка пищевода продуцирует большое разнообразие гормонов, следовательно, при патологии клиническая картина может быть разной, и как правило длительно маскируется под другие заболевания, что затрудняет постановку диагноза. Нефункционирующие опухоли могут протекать длительно бессимптомно и часто бывают случайной находкой. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО пищевода неспецефичны, и обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом [18]. Чаще всего описывают крупные опухоли (4 см), которые локализуются в дистальном отделе пищевода, что объясняется увеличением количества нейроэндокринных клеток в слизистой оболочке пищевода по направлению к желудку [20,8]. Но опухоли могут находиться не только в дистальном отделе. На основе эндоскопических данных опухоли классифицируются на U3- верхняя треть пищевода, M3- средняя треть пищевода, L3- гастроэзофагеальный переход [22]. Сложность диагностики НЕО заключается в том, что отсутствуют специфические клинические признаки [19].

Причины развития НЕО пищевода изучены мало, но отмечено, что чаще эта патология встречается у мужчин, а развитие НЭК часто связывают со злостным курением. Большинство высокодифференцированных НЭО пищевода нефункционирующие и не сопровождаются развитием характерного синдрома, редко метастазируют в региональные лимфоузлы и отличаются очень медленным ростом, как правило, являются случайной находкой [8,22,23].

В связи с редкостью заболевания четких рекомендаций по лечению НЭО пищевода нет, чаще всего применяют следующие тактики: хирургическое лечение и медикаментозное лечение.

Хирургическое лечение заключается в радикальном удалении опухоли. Оперативные подходы подразделяют на 3 категории: радикальное удаление первичной опухоли и регионарных метастазов с лечебной или паллиативной целью, хирургическая резекция регионарных и отдаленных метастазов с целью циторедуктивного лечения (снижается число рецепторов серотонина), резекция опухоли с паллиативной целью для устранения симптомов без циторедуктивного лечения. Цели, которые ставятся при лечении НЭО — биохимический контроль симптомокомплекса болезни (в особенности серотонина), сохранение жизни пациенту и улучшение ее качества [1].

Медикаментозное лечение НЭО пищевода основано на приеме аналогов соматостатина — Октреотида и его пролонгированных форм. Применение этих лекарств держит под контролем симптомы болезни и значительно снижает риск карциноидных кризов. Отмечен спад темпов опухолевого роста [21,1,18].

Прогноз заболевания зависит от дифференцировки клеток и стадии опухоли. Высокодифференцированные НЭО имеют хороший прогноз после хирургического лечения. НЭК имеет высокую долю летальности. Вероятнее всего это связано с поздней диагностикой карциномы [8]. Медианная выживаемость пациентов с метастатическим заболеванием составляет 6,5 месяцев, а не метастатического 18,25 месяцев [22].

Выводы:

1. Нейроэндокринный рак является очень редкой патологией и возникает из клеток ДЭС, продуцирующих различные гормоны.
2. Проявление патологии зависит от секретируемых гормонов, своих собственных симптомов НЭО не имеет, что затрудняет обнаружение данного заболевания.
3. Механизм возникновения НЭО находится на стадии активного изучения. На данном этапе, при своевременном обнаружении есть возможность вылечить данную опухоль используя различные тактики.

Литература:

1. Гафтон И. Г. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта: афтореф. дис... д-ра мед. наук:14.01.12, 14.03.02/Гафтон Иван Георгиевич.- Санкт петербур, 2014.-15 с.
2. M. Bartos. Colorectal carcinoid tumors own experience / M.Bartos,J. M. Narebski,K.Kaczka,L.Pomorski // Neoplasma. — 2000. — Vol. 47. № 6. — P. 409–412.
3. Симоненко В. Б. Карциноиды и нейроэндокринные опухоли. / Симоненко В. Б., П. А. Дулин, М. А. Маканин // «Издательство Медицина». — 2008. — C. 176.
4. APUD-система. Диффузная нейроэндокринная система//Meduniver физиология человека [Электронный ресурс].- Режим доступа: meduniver.com/Medical/Physiology/456,html/ [04.07.2017].
5. Пинский С. Б. Актуальные проблемы в терминологии и классификации нейроэндокринных опухолей. / Пинский С. Б., В. А. Белобородов, Ю. К. Батуроев, В. В. Дворниченко. // Сибирский медицинский журнал. — 2013. № 4. — С. 23.
6. Быков В. Л. Частная гистология: учебник/ В. Л. Быков.- Санкт-Питербург: Сотис, 1999. — С. 54–55.
7. Осадчук М. А. Клинические формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: клинические, эндоскопические, функциональные и морфофункциональные особенности. / Осадчук М. А., Д. В. Балашов, И. М. Кветной. // Медицинский Альманах. — 2011. № 2. — С. 54.
8. Пинский С. Б. Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта (сообщение 1) нейроэндокринные опухоли пищевода. / Пинский С. Б., В. А. Белобородов, Ю. К. Батуроев, В. В. Дворниченко // Сибирский медицинский журнал(Иркутск). — 2014. № 7. — С. 15.
9. Метельская В. А. Оксид азота: роль в регуляции биологических функций, методы определения в крови человека. /.Метельская В. А., Н. Г. Гуманова // Актуальные проблемы сердечно-сосудистой паталогии. — 2005. № 7. — С. 19–20.
10. Эндотелины и сердечно-сосудистая патология//ukrcardio [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2006/1/vatutin.htm [05.07.2017]
11. Дремина Н. Н. Эндотелины в норме и патологии/ Дремина Н. Н., М. Г. Шурыгин,И. А. Шурыгина // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2016. — Т. 2. № 10. С. 210–214.
12. Нейротензин//Функциональная гастроэнтерология [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://www.gastroscan.ru/handbook/119/5781 [06.07.2017]

13. Мовшович Б. Л. Значение эндотелин-1- и нейротензинпродуцирующих клеток в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Алгоритм диагностики, прогноза и ведения пациентов./ Мовшович Б. Л., М. М. Осадчук. // Гастроэнтерология. — 2012. — Т. 1. № 20. — С. 38–42.

14. Опарин А. Г. Роль и место мелатонина в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта. / Опарин А. Г., А. А. Опарин, Ю. И. Двояшкина, Н. В. Лаврова, И. П. Кореновский, З. Ш. Мехтиханова. // Новости медицины и фармации. — 2012. — С. 30.

15. Каладзе Н. Н. Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина. /.Каладзе Н. Н.., Соболева Е. М., Скоромная Н. Н. // Здоровье ребенка. — 2010. — Т. 2. № 23. — С. 27.

16. Журбенко А. Н. Серотонинпродуцирующие клетки желудка при рефлюкс-эзофагит. / Журбенко А. Н., Т. Е. Липатова. // Успехи современного естествознания. — 2003. № 10. — С. 63–64.
17. Лычкова А. Э. Нервная регуляция моторной активности пищевода./ Лычкова А.Э // Гастроэнтерология. — 2013. № 6. — С. 52–58.
18. Бохян В. Ю., Бельцевич Д. Г., Вашакмадзе Л. А., Гахраманов А. Д., Горбунова В. А., Делекторская В. В., Егоров А. В., Комов Д. В., Кувшинов Ю. П., Лукьянченко А. Б., Любимова Н. В., Маркович А. А., Орел Н. Ф., Патютко Ю. И., Полоцкий Б. Е., Синюкова Г. Т., Стилиди И. С., Унгиадзе Г. В., Хомяков В. М., Чекини А. К., Черемисов В. В., Ширяев С. В. // Онкология: клинические рекомендации по лечению нейроэндокринных опухолей, г. Москва. — 2014. — С. 5–17.
19. Белобородорв В. А. Редкие клинические наблюдения нейроэндокринных опухолей пеищевода. /.Белобородорв В. А., С. Б. Пинский, Ю. К. Батуроев, В. В. Маточки, В. В. Дворниченко // Сибирский медицинский журнал. — 2015. № 5. — С. 129.
20. Гуревич Л. Е. Диагностика нейроэндокринных опухолей желудочночкишечного тракта. / Гуревич Л.Е // Практическая онкология. — 2005. — Т. 4. № 6. — С. 194.
21. De Lellis R. WHO Pathology and Genetics Toumours Of Endocrine Organs / De Lellis R., Lloyd R., Heitz P., Eng C. // Lyon: JARC. — 2004.
22. Govind Babu Kanakasetty. Cliicopathological profile of pure neuroendocrine neoplasm of the esophagus: a South Indian center experience / Govind Babu Kanakasetty, Loknatha Dasappa, Mangesh Klamath, Linu Abraham Jacob, Suresh Babu Mallekavu // Journal of Oncology. — 2016. — Vol. 31. — P. 56–57.
23. Huang Q. Management of the patients with neuroendocrine tumors of the esophagus: a clinicopathologic and immunohistochemical steady of 42 resection cases / Huang Q., Kaminishi M. // The American Journal of Surgical Pathology. — 2013. — Vol. 37. № 4. — P. 467–483.
24. Chang Geun Lee. The clinical features and treatment modality of esophageal neuroendocrine tumors: a multienter study in Korea / Chang Geun Lee, Yun Jeong Lim, Seun Ja Park, Byung Ik Jang. // BMC Cencer. — 2014. — Vol. 14. — P. 569.
25. Francisco Tustumi. Primary neuroendocrine neoplasm of the esophagus — Report of 14 cases from a single institute and review of the literature. / Francisco Tustumi, Flavio Roberto Takeda, Rodrigo Hideki Uema // Arquivos de Gastroenterologia. — 2017. — P. 54.