Морфологические особенности ERG-позитивной аденокарциномы предстательной железы



Ключевые слова: рак предстательной железы, ERG, рецидив

Keywords: prostate cancer, ERG, relapse

Рак предстательной железы (РПЖ) — распространенное злокачественное новообразований у мужчин во всем мире. Современные подходы к терапии данного заболевания не всегда эффективны методов, в особенности, при позднем выявлении опухоли. Примечательно, что даже на 1–2 стадиях заболевания терапия оказывается не достаточной, и рецидив развивается у 25–50 % таких пациентов уже на 36 месяце после простатэктомии и требуют назначения андрогенной депривации, к которой в последствии с почти 100 % вероятностью развивается устойчивость. В подавляющем большинстве случаев РПЖ представлен типичной аденокарциномой.

В отношении диагностики аденокарциномы патологами предложены, так называемые, большие гистологические критерии. Последние включают: ненормальный архитектурный паттерн, нарушения в строении и дифференцировке клеток, а также ядерная атипия [4].

Наиболее часто детектируемой в клетках рака предстательной железы мутацией, является мутация-попутчик — слиянии генов TMPRSS2 и ERG [1].

Нормальная функция продукта гена TMPRSS2 (TransMembrane PRotease SSerine 2) предположительно заключается в ограничение воспаления, путем гидролиза провоспалительных цитокинов. Сам же ген находится под прямой андрогензависимой экспрессией, т. е. его транскрипция выше при высокой концентрации андрогенов in situ. Уровень экспрессии TMPRSS2 приблизительно равен трем медианам экспрессии.

Продукт гена ERG (ETS-related gene) задействован в регуляции клеточной пролиферации, гемопоэза, ремоделировании тканей, реализации программы апоптоза, а также в ангиогенезе. Экспрессия гена ERG в свою очередь — соответствует медиане, и в норме не зависит от уровня андрогенов.

Самыми вероятными событиями, ведущими к такой реаранжировке являются: делеция и транслокация в пределах 21-ой аутосомы.

Сформированный в результате таких генных преобразований аддукт TMPRSS2:ERG (ERG-онкоген) — несет сильный андроген зависимый промотор TMPRSS2 и кодирующую последовательность ERG (его цистрон без начальных участков, соответствующих первым экзонам мРНК).

До настоящего времени диагностическое и прогностическое значение экспрессии ERG в РПЖ окончательно не установлено.

Целью текущего исследования стало изучение морфологических особенностей рака предстательной железы у пациентов с наличием в опухоли химерного гена TMPRSS2-ERG.

Материал иметоды.

В ходе исследования проанализировано 196 образцов мультифокальных биопсий. В 103 случаях пациентам выполнена радикальная простатэктомия. Клинические данные, такие как уровни ПСА, взяты из карт амбулаторных пациентов. Медиана возраста пациентов составила Me=69 лет (min-max: 51–79 лет). Гистологические препараты были окрашены гематоксилином и эозином, а также иммуногистохимически (ИГХ) с использованием моноклональных антител к ERG и тройного коктейля антител к P504S+34βE12+p63. ИГХ окрашивание производилось по протоколам производителя для моноклональных антител с отработкой режимов в лаборатории кафедры. Оценка уровня экспрессии ERG проводилась на основании расчёта H-score (1- незначительно окрашивание, различимое лишь на большом увеличении, 2 — умеренное окрашивание, различимое на среднем увеличении, 3 — характерное окрашивание ядер детектируется на малом увеличении микроскопа). Паттерн Глисона установлен в соответствии с ISUP Консенсусом.

Результаты исследования обработаны непараметрическими методами статистики в пакете прикладных программ SPSS Statistics. Для оценки различий между двумя независимыми группами применяли χ² с поправкой на непрерывность Йейтса. Прогностическое значение параметров оценивали с использованием анализа выживаемости Каплана-Майера. При всех видах статистического анализа критическое значение уровня значимости принимали равным 5 %.

Результаты иих обсуждение. В ходе исследования нами было выявлено, что по данным биопсий 45 % всех аденокарцином предстательной железы демонстрируют экспрессию ERG (рисунок 1), что согласуется с литературными данными [2].

Рис. 1. Доля ERG-позитивных опухолей в биопсийном материале (n=196)

В случае ERG-позитивной аденокарциномы предстательной железы достоверно чаще, по сравнению с неэкспрессирующими ERG аденокарциномами встречались: криброзный паттерн, периневральная инвазия, гломерулоидные структуры, внутрипротоковый рост, коллагеновые микроузелки, голубой муцин, а также паттерны Глисона 4 и 5 (p<0.05) (рисунок 2).

Рис. 2. Морфологические паттерны в ERG-позитивных карционмах

Анализ выживаемости до биохимического рецидива после выпоненной радикальной простатэктомии выявил прогностическое значение экспрессии ERG в клетка аденокарциномы предстательной железы (рисунок 3). Низкие значение экспрессии ERG, по-видимому, способствуют снижению экспрессии андрогеновых рецепторов, что в последующем ведет к снижению транскрипции генов ПСА и более редким биохимическим рецидивам (БР) [3].

Однако, мы полагаем, что более высокие уровни экспрессии ERG ассоциированы с более быстрым развитием БР, что по-видимому связано с снижением экспрессии проапоптотических генов, повышением васкуляризации опухолевой стромы.

Рис. 3. Выживаемость до биохимического рецидива после радикальной простатэктомии

Выводы:

1. В структуре биопсий предстательной железы доля ERG-позитивных случаев РПЖ составляет 45,4 %.
2. Морфологическими признаками, ассоциированными с наличием химерного гена TMPRSS2:ERG в РПЖ являются базофильный муцин в просвете раковых желез, крибриформный паттерн роста, коллагеновые микроузелки и внутрипротоковое распространение опухоли.
3. Выраженная экспрессия ERG в образцах биопсий РПЖ имеет значение для прогнозирования развития биохимического рецидива болезни

Литература:

1. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer/ Tomlins SA et al.// Science. 2005 Oct 28;310(5748). P. 644–8
2. TMPRSS2-ERG Expression Predicts Prostate Cancer Survival and Associates with Stromal Biomarkers/ A Josefsson, et al. // PLoS ONE. — 2014. Vol. 9 (2). P. 145
3. TMPRSS2:ERG gene fusion associated with lethal prostate cancer in a watchful waiting cohort / Demichelis F et al. //Oncogene. — 2010. Vol.3. P. 135–140.
4. WHO Classification of Tumors. Pathology and genetics of tumors of urinary system and male genital organs. — Lyon. 2004.