Актуальность. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин инвалидности и смертности трудоспособного населения и представляет собой значительное экономическое и социальное бремя для современного общества. По данным ВОЗ, в настоящее время 210 миллионов человек по всему миру страдает ХОБЛ, которая входит в четверку лидирующих по распространенности неинфекционных заболеваний. Ежегодно от ХОБЛ умирает около 2,75 млн человек.
Установлено, что смертность среди пациентов с ХОБЛ на 17-й год болезни достигает уровня 96%. Сердечно-сосудистые катастрофы являются второй по распространенности причиной смерти среди пациентов ХОБЛ, после дыхательной недостаточности. Риск сердечно-сосудистой смертности среди пациентов ХОБЛ повышен в 2-3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев и происходит во время тяжелых обострений ХОБЛ.
Общность факторов риска и фенотипических детерминант определяет высокую степень ассоциации ХОБЛ с ишемической болезнью сердца, ишемическим инсультом и венозной тромбоэмболией, которые, в свою очередь, являются следствием гиперкоагуляции или тромбоза, и считаются одной из ведущих причин смерти пациентов с ХОБЛ [4, с.74]. Широкое распространение претромботических и тромботических состояний у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, увеличивает число госпитализаций в стационары, приводит к увеличению сроков госпитализаций, экономическим потерям и повышению летальности среди данной группы пациентов.
В этом аспекте важно установить ранние маркеры развития тромбогенных осложнений, а также предикторы сердечно-сосудистого риска для данной группы пациентов.
В качестве предиктора риска развития сердечно-сосудистых осложнений на сегодняшний день изучается роль натрийуретического мозгового пептида (NTproBNP), секреция которого возрастает при органических поражениях сердца, повышении гемодинамической нагрузки на сердце, а также ряде внесердечных состояний [1, с.95; 2, с.1-94].
В проспективном исследовании C.L.Chang et al., включившим в себя 250 пациентов с обострением ХОБЛ, показано, что у пациентов ХОБЛ с повышенными уровнями NT-proBNP и тропонина Т 30-дневная летальность была в 15 раз выше, чем у пациентов с нормальными значениями обоих маркеров. Уровни NT-proBNP и тропонина Т являлись факторами неблагоприятного прогноза 30-дневной летальности больных ХОБЛ, независимо от маркеров тяжести хронического заболевания и снижения физиологических резервов пациентов (параметров функции легких, индекса массы тела и возраста), а также клинических и лабораторных показателей тяжести обострения. Данные C.L.Chang et al. свидетельствуют, что плохой прогноз при обострении ХОБЛ может быть обусловлен кардиальными причинами, а активное лечение сердечных заболеваний, возможно, позволит улучшить прогноз у таких пациентов [3, с. 764].
В исследовании оценивалась взаимосвязь между показателями гемостазиологических сдвигов и выработкой натрийуретического мозгового пептида у пациентов ХОБЛ и коморбидностью ХОБЛ и ИБС.
Материалы и методы исследования. В исследование включены 24 больных ХОБЛ, находившихся на стационарном лечении в отделении пульмонологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра фтизиатрии и пульмонологии. Все пациенты получали стандартную терапию для обострения ХОБЛ.
Исследование носило характер простого открытого сравнительного, включившего 10 пациентов с ХОБЛ (основная группа), из которых 6 (60%) пациентов имели тяжелую и 4 (40%) пациента – крайне тяжелую степень заболевания (средний возраст 61,3 ± 7,0 года); 14 пациентов ХОБЛ с коморбидностью ИБС (группа сравнения), в том числе 10 (71%) пациентов с тяжелой и 4 (29%) – крайне тяжелой степенью ХОБЛ (средний возраст 63,4 ± 8,6 года). Ишемическая болезнь сердца в форме стенокардии напряжения была верифицирована при помощи опросника Роуза.
Всем пациентам на 3-и сутки нахождения в клинике иммуноферментным методом определяли в сыворотке крови концентрации натрийуретического мозгового пептида с помощью наборов реагентов «NT-proBNP-ИФА-БЕСТ» (ВЕКТОР БЕСТ, Россия). Факторы свертывающей системы в плазме крови: фибриноген определяли по методу Клаусса с помощью набора реагентов «Фибриноген-тест» (РЕНАМ, Россия), растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) – 0-фенатролиновым методом с помощью наборов «РФМК-тест» (Технология стандарт, Россия), Д-димер определяли методом агглютинации набором реагентов TechnoLEIA D-dimer Latex Kit (Биохиммак, Россия).
Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы Statistica 6,0 для Windows. Рассчитывали средние величины и 95%-ный доверительный интервал (ДИ). Связь между признаками оценивалась при помощи расчета линейного коэффицента корреляции(r) и оценивалась по шкале Чеддока.
Результаты и обсуждение. Изучение показателей гемостазиологического профиля показало, что у больных ХОБЛ констатируются нарушения во всех фазах свертывающей системы (табл.).
Таблица
Показатели коагуляции у пациентов ХОБЛ и ХОБЛ+ИБС
|
Фибриноген, г/л М±SD |
РФМК, мг/100мл М±SD |
Д-димер, пг/мл М±SD |
|
|
ХОБЛ(N=10) |
6,91±0,20 |
9,5±0,83 |
122,9±5,96 |
|
ХОБЛ 3 степень(N=6) |
6,5±0,10 |
9,5±0,8 |
112,75±8,58 |
|
ХОБЛ 4 степень(N=4) |
7,55±0,15 |
9,5±2,2 |
129,6±7,4 |
|
ХОБЛ+ИБС(N=14) |
7,3±0,16 |
9,75±0,53 |
219,14±11,4 |
|
ХОБЛ 3 степень(N=10) |
7,02±0,15 |
9,35±0,69 |
206,5±30,6 |
|
ХОБЛ 4 степень(N=4) |
8,03±0,23 |
10,8±0,55 |
224,1±14,1 |
|
Контроль |
3,2±0,09 |
3,06±0,17 |
103,4±6,5 |
Высокая концентрация фибриногена в плазме обусловлена системным воспалением, характерным для обострений ХОБЛ. Отмечено, что фибриноген, являясь первым фактором свертывания и маркером ранней фазы тромбообразования, был достоверно повышен как у пациентов ХОБЛ (6,91±0,20г/л), так и у пациентов с ХОБЛ+ИБС (7,3±0,16 г/л) по сравнению с группой контроля (3,2±0,09г/л), р<0,05. В исследуемых группах больных в зависимости от степени тяжести ХОБЛ уровень фибриногена у пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ был повышен в 2,3 раза и тяжелой ХОБЛ – в 2,2 раза в сравнении с группой контроля. У пациентов с ХОБЛ+ИБС данная зависимость была более значимой по сравнению с больными ХОБЛ и составляла 7,02±0,15 г/л против 6,5±0,10 г/л у пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ, 8,03±0,23 г/л против 7,55±0,15 г/л среди больных с крайне тяжелой степенью.
Показатель РФМК формируются из молекул фибрина и фибриногена и являются маркерами промежуточной фазы тромбообразования. Вследствие участия XIII фактора свертывания РФМК превращаются в нерастворимый фибрин, в результате чего образуется тромб. Содержание РФМК в крови пациентов ХОБЛ составило 9,5±0,83мг/100мл, у пациентов ХОБЛ+ИБС – 9,75±0,53мг/100мл, что было достоверно выше (р <0,05) по сравнению с группой контроля (3,06±0,17мг/100мл). Уровень РФМК зависел от степени тяжести ХОБЛ и при тяжелой ХОБЛ превышал уровень в 3,07 раза, а при крайне тяжелой ХОБЛ – в 3,16 раза по сравнению с контрольной группой. Повышение уровня РФМК в группах ХОБЛ+ИБС и ХОБЛ в зависимости от функциональной тяжести не была достоверной. Полученные данные позволяют предположить высокую тромбогенную готовность плазмы, учитывая тот факт, что РФМК являются маркерами первой фазы ДВС-синдрома.
Показатель Д-димер, являясь наиболее специфическим маркером деградации фибриновых сгустков, может считаться показателем поздней стадии тромбообразования. Установлено, что показатель Д-димера у пациентов ХОБЛ составил 122,9±11,1 нг/мл и у пациентов ХОБЛ+ИБС – 219,14±11,4 нг/мл, что было достоверно выше (р <0,05) по сравнению с группой контроля (103,4±6,5 нг/мл). Отмечена зависимость повышения уровня Д-димера в зависимости от функциональной тяжести заболевания. У пациентов с тяжелой ХОБЛ показатель Д-димер был повышен в 1,5 раза, тогда как у пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ – в 1,9 раза по сравнению с группой контроля. Данная зависимость у пациентов с ХОБЛ+ИБС была более значимой, по сравнению с больными ХОБЛ, и составляла 206,5±30,6пг/мл против 112,75±8,58пг/мл у пациентов с тяжелой степенью ХОБЛ, 224,1±14,1 пг/мл против 129,6±7,4пг/мл среди больных с крайне тяжелой степенью.
Учитывая тот факт, что у пациентов с ХОБЛ имеются дополнительные предикторы тромбогенного риска, такие как курение, хроническая гипоксия и дисфункция эндотелия, уровень Д-Димера на верхней границе может быть прямым показанием к началу анкоагулянтной терапии.
Изучение натрийуретического мозгового пептида (NTproBNP), как предиктора риска развития сердечно-сосудистых осложнений, показало, что у 30% пациентов ХОБЛ отмечался повышенный уровень NTproBNP (185,76±9,1 пг/мл), из них у 16% пациентов с тяжелой ХОБЛ и у 50% пациентов с крайне тяжелой ХОБЛ. У пациентов ХОБЛ+ИБС повышенный уровень NTproBNP определялся в 57% и составлял, в среднем 190,3±8,9 пг/мл, из которых у 40% пациентов тяжелой степенью ХОБЛ и у 50% пациентов крайне тяжелой ХОБЛ. Повышенный уровень NTproBNP у пациентов ХОБЛ свидетельствует о высоких рисках летальности во время обострения ХОБЛ с развитием ишемии миокарда, чему способствует хроническая гипоксия, а также наличие гемодинамической нагрузки на сердце.
Оценка корреляционных связей между клиническими параметрами ХОБЛ и гемостазиологическими сдвигами показала, что утяжеление функциональных нарушений ХОБЛ коррелирует с повышением уровня NTproBNP и РФМК (r>0,8). Установлена положительная корреляционная связь между уровнем фибриногена и NTproBNP (r>0,4).
Отмечено что наличие коморбидного состояния в форме ИБС имела высокую положительную корреляционную связь с уровнем NTproBNP и показателем Д-димера в крови (r>0,9), а также заметную положительную корреляционную связь между уровнем РФМК и NTproBNP (r>0,6).
Выводы. У больных ХОБЛ происходит активизация всех фаз тромбообразования, вследствие повышения уровня фибриногена, РФМК и Д-димера в прямой зависимости от степени тяжести ХОБЛ, а также наличия ИБС, как коморбидного заболевания. Учитывая положительную корреляционную связь, обнаруженную между повышенным уровнем NTproBNP и факторами свертывания (РФМК и Д-димер) можно выделить прогностическую его роль в рисках тромботических осложнений у пациентов с ХОБЛ и ХОБЛ в сочетании с ИБС. Высокий коагуляционный потенциал пациентов с ХОБЛ, обуславливает проведение периодического мониторинга параметров свертываемости, а также определение уровня NTproBNPдля ранней диагностики и профилактики сердечно-сосудистых событий тромбогенного генеза.
Литература:
- Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А. Клиническое применение мозгового натрийуретического пептида в кардиологической практике// Уральский Медицинский Журнал. – 2007. – №7. – С.95-102.
- Национальные Рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). // Сердечная недостаточность. – 2013. –№81; – С.1-94.
- Chang C.L., Robinson S.C., Mills G.D. et al. Biochemical markers of cardiac dysfunction predict mortality in acute exacerbations of COPD// Thorax. – 2011; –№66: – Р.764–768.
- Polosa R., Malerba M., Cacciola RR. et all. Effect of acute exacerbations on circulating endothelial, clotting and fibrinolytic markers in COPD patients// Intern Emerg Med.-2013 Oct. – №.8(7): – P.567-74.
