Актуальность. Когда говорят о безопасности фармакотерапии, приводят впечатляющие цифры: только в США ежегодно регистрируют более 2 млн. нежелательных лекарственных реакций (НЛР); более 100 000 человек умирают по причине НЛР; экономический ущерб от НЛР возрос с 76,6 (1997) до 177,4 млрд. долларов (2001) [2, с.626]. В то же время эффективность фармакотерапии по-прежнему остается недостаточной. Так, по данным B. M. Silber, не отвечают на лекарственную терапию до 40% больных с различными заболеваниями [3, с. 200].
Одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является ее индивидуализация, то есть внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонализированной (персонифицированной) медицины. В основе этих технологий – индивидуальный подход к выбору ЛС и режима его дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ конкретного пациента. Известно, что индивидуальный фармакологический ответ зависит от множества компонентов, таких как пол, возраст, сопутствующие заболевания, совместно применяемые ЛС, характер питания, биологические ритмы, вредные привычки и т.д. Однако 50% неблагоприятных фармакологических ответов (развитие осложнений или недостаточная эффективность) зависят от генетических особенностей пациента. Именно поэтому клиническая фармакогенетика предоставляет возможность индивидуализации выбора ЛС и режимов его дозирования на основании изучения генотипа конкретного пациента.
Изучение частоты встречаемости фенотипа N-ацетилирования, а также их соотношения среди здоровых лиц и больных с различной патологией сохраняют свою актуальность, так как многие аспекты этой проблемы еще не до конца изучены, а большинство полученных результатов противоречивы. Решение этой задачи поможет раскрытию механизмов развития и факторов предрасположенности ко многим мультифакторным заболеваниям. Фенотип ацетилятора способствует подбору оптимальной дозы лекарственного препарата пациентам с быстрым типом ацетилирования и выявлению безопасной дозы лекарственного препарата больным с медленным типом ацетилирования.
Цель исследования. Оценить «весовую» значимость клинико-фенотипических детерминат и роль фенотипа N-ацетилирования в прогнозе неэффективности антибактериальной терапии.
Материал и методы исследования. У 182 пациентов хронической патологией нижних дыхательных путей изучен ряд клинико-анамнестических и фенотипических детерминант по оценке эффективности антибактериальной терапии, включая изучение фенотипа N-ацетилирования. Способность организма инактивировать вводимые ксенобиотики является генетически детерминированным маркером. Определение фенотипа N-ацетилирования в основной и контрольной группе с помощью модифицированного метода Bratton & Marshall (1938) с помощью тестового препарата сульфадимезина (СД) или кофеина. Пациенты натощак принимали 0,5 г. СД. Клинический материал (моча) собирали через 6 часов после приема СД. Определяли уровень свободного и общего СД методом спектрофотометрии при длине волны 400 нм. Уровень ацетилированного СД определяли по формуле: АЦС = ОБС – СВС, где АЦС – ацетилированный СД, ОБС – общий СД, СВС – свободный СД. Фенотип N-ацетилирования определялся как скорость N-ацетилирования СД и рассчитывался как отношение АЦС к ОБС в %. Быстрыми N-ацетиляторами считали лиц, у которых за 6 часов было ацетилировано от 70% до 100% 0,5 г количества введенного СД. Остальные обследованные определялись как медленные N-ацетиляторы [Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология» [1, с.3].
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA for Windows (версия 6.0). Описательная статистика выполнялась для всех анализируемых показателей в зависимости от типа переменной (качественный, количественный). Количественные признаки, соответствующие нормальному распределению, описывались в виде среднего значения (М), стандартного отклонения (SD), признаки, отличающиеся от нормального распределения, – в виде медианы (Ме), 25%-го и 75%-го квартилей (Q25, Q75). Качественные признаки – в виде долей (%) и абсолютных чисел. Для сравнения данных между группами использовали t-критерий Стьюдента. Связь между признаками оценивалась при помощи расчета линейного коэффициента корреляции и оценивалась по шкале Чеддока.
Результаты и их обсуждение. Прогноз неэффективности антибактериальной терапии – важный момент для повышения качества лечения больных респираторными инфекциями и разработки критериев, возможных методов и курсов терапии с целью преодоления формирования антибиотикорезистентности.
Результатами исследования отмечено, что 61,5% лиц с хронической патологией нижних дыхательных путей являются быстрыми N-ацетиляторами, у которых за 6 часов после приема препарата было ацетилировано от 70% до 100% 0,5 г количества введенного сульфадимезина (Д). Остальные 38,5% обследованных лиц определялись как медленные N-ацетиляторы. Оценка факторов, определяющих переносимость и безопасность терапии антимикробными препаратами (АМП), может стать основным моментом, влияющим на рациональность и обоснованность применения антимикробной терапии в решении проблем повышения эффективности антибактериальной терапии (табл.1).
Таблица 1
Клинико-анамнестические детерминанты развития побочных эффектов и изменения профиля переносимости антибактериальной терапии
|
Показатели |
Быстрые ацетиляторы, n=112 |
Медленные ацетиляторы, n=70 |
P |
|
Факт развития нежелательных по-бочных реакций при любых приемах лекарственных средств |
20 (17,8±3,6) |
40(57,1±5,9) |
<0,01 |
|
Факт досрочного прекращения приема АМП- |
|||
|
не завершая полный курс лечения, при появлении аллергических реакций |
12 (10,7±2,9) |
43(61,4±5,8) |
<0,01 |
|
не завершая полный курс лечения, при возникновении непереносимости препарата |
9 (8,0±2,6) |
38(54,3±5,9) |
<0,01 |
|
не завершая полный курс лечения, при отсутствии клинического эффекта |
10(8,9±2,7) |
40(57,1±5,9) |
<0,05 |
|
Факт появления побочных реакций- |
|||
|
требующих отмены АМП |
12 (10,7±2,9) |
37(52,8±5,9) |
<0,01 |
|
не требующих отмены АМП, но сопро-вождающейся уменьшением суточной дозы АМП |
13(11,6±3,1) |
41(58,6±5,9) |
<0,01 |
|
не требующих отмены АМП, но сопро-вождающейся уменьшением кратности введения АМП |
15(13,4±3,2) |
38(54,3±5,9) |
<0,01 |
|
не требующих отмены АМП, но сопро-вождающейся уменьшением сроков применения АМП |
9 (8,0±2,6) |
37(52,8±5,9) |
<0,01 |
|
Факт незначительного уменьшения интенсивности клинических проявлений респираторной инфекции на фоне АБТ |
20 (17,8±3,6) |
37(52,8±5,9) |
>0,05 |
|
Факт отсутствия изменений или нарастание интенсивности клинических проявлений, требующий смены АМП |
11(9,8±2,8) |
33(47,1±6,0) |
<0,01 |
Результаты проведенного анализа показали, что «медленные» ацетиляторы имеют худший прогноз эффективности антибактериальной терапии и более высокие шансы для формирования антибиотикорезистентности в результате ряда фактов худшей переносимости лечения, отрывов от лечения и изменения стандартов антибактериальной терапии. Отмечено, что «медленные» ацетиляторы в 3,2 раза чаще отмечают факт развития нежелательных побочных реакций или аллергических состояний при любых приемах лекарственных средств, более чем в 6 раз факты досрочного прекращения приема АМП, не завершая полный курс лечения, при появлении аллергических реакций, непереносимости препарата или отсутствия клинического эффекта, более чем в 5 раз факты появления побочных реакций, требующих отмены АМП. Среди пациентов «медленных» ацетиляторов в большей степени отмечен нарушенный комплаенс в терапии респираторных инфекций, создающий хорошие условия для формирования антибиотикорезистентности.
Для разработки факторов неэффективности антимикробной терапии у больных хронической патологией нижних дыхательных путей нами ретроспективно были проанализированы 122 историй болезни пациентов, получавших курсы антибактериальной терапии по причине бактериального обострения с различными исходами лечения, позволившие оценить эффективность и неэффективность антибактериальной терапии (АБТ). Данные параметров по сравнительной характеристике эффективности и неэффективности АБТ показали, что пациенты старше 60 лет (р<0,05), с рядом тяжелых сопутствующих заболеваний (р<0,05), недостаточностью питания (р<0,05), длительным периодом догоспитального лечения обострений и длительной антибактериальной терапией предшествующей госпитализации (р<0,05), частой сменой АМП в процессе лечения (р<0,05), высокой кратностью использования АМП за год (р<0,05), с подходами как назначения, так и смены АМП без бактериологического контроля ТЛЧ (р<0,05), частым использование на догоспитальном этапе препаратов с ограниченным спектром к потенциальным респираторным возбудителям (р<0,05), высоким уровнем показателей системного воспаления (р<0,05), и рядом индивидуально-типологических особенностей организма имели большую вероятность неэффективности антибактериальной терапии.
Результаты исследования позволили выделить факторы, предрасполагающие или обуславливающие неэффективность антибактериальной терапии. При математической обработке методом наибольшего правдоподобия была рассчитана вероятность появления того или иного фактора в прогнозе эффективной и неэффективной антибактериальной терапии респираторной патологии и для каждого из них определены коэффициенты отношения правдоподобия – коэффициенты риска (КР) неэффективности антибактериальной терапии в лечении респираторной инфекции (табл.2).
Таблица 2
Характеристика частот предикторов в прогнозе исходов эффективности лечения у пациентов в обострение респираторной патологии
|
Показатели |
Эффективная АБТ, n=72 |
Неэффективная АБТ, n=50 |
P″/ P′ |
Прогнос-тический коэф-т |
|||
|
n′/n |
P′ |
n″/n |
P″ |
КР |
log P″/ P′ |
||
|
Возраст |
До 20 лет |
15/72 |
0,21 |
6/50 |
0,12 |
0,57 |
-0,24 |
|
21-40лет |
36/72 |
0,50 |
12/50 |
0,24 |
0,48 |
-0,32 |
|
|
41-60 лет |
18/72 |
0,25 |
12/50 |
0,24 |
0,96 |
-0,02 |
|
|
Старше 60 лет |
3/72 |
0,04 |
15/50 |
0,30 |
7,5 |
+0,87 |
|
|
Сопутствующая патология |
заболевания ССС |
2/72 |
0,03 |
10/50 |
0,2 |
6,7 |
+0,83 |
|
заболевания ЖКТ |
4/72 |
0,06 |
15/50 |
0,3 |
5,0 |
+0,70 |
|
|
СД |
5/72 |
0,07 |
17/50 |
0,34 |
4,9 |
+0,69 |
|
|
алкоголизм |
1/72 |
0,01 |
8/50 |
0,16 |
16,0 |
+1,2 |
|
|
Индекс массы тела, кг/м2 |
Менее 16,0 |
3/72 |
0,04 |
28/50 |
0,56 |
14,0 |
+1,1 |
|
Более 16,0 |
69/72 |
0,96 |
22/50 |
0,44 |
0,46 |
-0,34 |
|
|
Дни догоспитального лечения респираторного обострения |
До 10 дней |
43/72 |
0,60 |
14/50 |
0,28 |
0,47 |
-0,33 |
|
Более 10 дней |
29/72 |
0,40 |
36/50 |
0,72 |
1,8 |
+0,26 |
|
|
Дни госпитального лечения респираторного обострения |
Менее 15 дней |
41/72 |
0,57 |
14/50 |
0,28 |
0,49 |
-0,31 |
|
Более 15 дней |
31/72 |
0,43 |
36/50 |
0,72 |
1,7 |
+0,23 |
|
|
Продолжительность АБТ предшествующей госпитализации |
До 10 дней |
58/72 |
0,81 |
10/50 |
0,20 |
0,25 |
-0,60 |
|
Более 10 дней |
14/72 |
0,19 |
40/50 |
0,80 |
4,2 |
+0,62 |
|
|
Число смены АМП в ходе предстоящего лечения |
Менее 3 раз |
66/72 |
0,92 |
10/50 |
0,20 |
0,22 |
-0,66 |
|
Более 3 раз |
6/72 |
0,08 |
40/50 |
0,80 |
10,0 |
+1,0 |
|
|
Факт назначения АМП без бактериологического ТЛЧ |
есть |
23/72 |
0,32 |
24/50 |
0,48 |
1,5 |
+0,18 |
|
нет |
49/72 |
0,68 |
26/50 |
0,52 |
0,76 |
-0,12 |
|
|
Факт смены АМП без бактериологического ТЛЧ |
есть |
11/72 |
0,15 |
24/50 |
0,48 |
3,2 |
+0,50 |
|
нет |
61/72 |
0,85 |
26/50 |
0,52 |
0,6 |
-0,22 |
|
|
Факт неадекватной АБТ на догоспитальном периоде: |
малые терапевтические дозы |
5/72 |
0,07 |
14/50 |
0,28 |
4,0 |
+0,60 |
|
Несоблюдение кратности введения |
4/72 |
0,06 |
10/50 |
0,20 |
3,3 |
+0,52 |
|
|
Факт использования на догоспитальном периоде лечения респираторной инфекции: |
Цефазолин |
4/72 |
0,06 |
4/50 |
0,08 |
1,3 |
+0,11 |
|
ципрофлоксацин |
2/72 |
0,03 |
6/50 |
0,12 |
4,0 |
+0,60 |
|
|
метронидазол |
2/72 |
0,03 |
7/50 |
0,14 |
4,7 |
+0,67 |
|
|
бисептол |
3/72 |
0,04 |
4/50 |
0,08 |
2,0 |
+0,30 |
|
|
Уровень лейкоцитов, х109/л |
Более 10 х109/л |
52/72 |
0,72 |
20/50 |
0,40 |
0,56 |
-0,25 |
|
Менее 10 х109/л |
20/72 |
0,28 |
30/50 |
0,60 |
2,1 |
+0,32 |
|
|
Палочко-ядерные нейтрофилы,% |
Более 9 |
5/72 |
0,07 |
35/50 |
0,70 |
10,0 |
+1,0 |
|
Менее 9 |
57/72 |
0,79 |
15/50 |
0,10 |
0,13 |
-0,89 |
|
|
Показатель СОЭ, мм/ч |
Более 30 |
45/72 |
0,62 |
22/50 |
0,44 |
0,71 |
-0,15 |
|
Менее 30 |
27/72 |
0,37 |
28/50 |
0,56 |
1,5 |
+0,18 |
|
|
Уровень лимфоцитов, х106 г/л |
Более 1200 |
52/72 |
0,72 |
21/50 |
0,42 |
0,58 |
-0,24 |
|
Менее 1200 |
20/72 |
0,28 |
29/50 |
0,58 |
2,1 |
+0,32 |
|
|
Уровень СРБ, мг/л |
Более 35,0 |
58/72 |
0,81 |
21/50 |
0,42 |
0,52 |
-0,28 |
|
Менее 35,0 |
14/72 |
0,19 |
29/50 |
0,58 |
3,1 |
+0,49 |
|
|
N-ацетиляторами |
быстрые |
59/72 |
0,82 |
12/50 |
0,24 |
0,29 |
-0,54 |
|
медленные |
13/72 |
0,18 |
38/50 |
0,76 |
4,2 |
+0,62 |
|
Как показали данные проведенного нами анализа, для обследованных пациентов значимыми предикторами неэффективности АБТ являются: возраст старше 60 лет, повышающий риск формирования неэффективности АБТ в 7,5 раза (КР-7,5); наличие сопутствующих заболевания, повышающий риск при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в 6,7 раз (КР-6,7), заболеваниях ЖКТ- в 5,0 раз (КР-5,0), сахарном диабете – в 4,9 раз (КР-4,9) и алкоголизме – в 16,0 раз; недостаточность питания со сниженным индексом массы тела менее 16 кг/м2 –в 14 раз (КР-16,0); догоспитальный период лечения обострения респираторной инфекции более 10 дней – в 1,8 раз (КР-1,8) с продолжительностью АБТ предшествующей госпитализации более 10 дней – в 4,2 раза (КР-4,2); смена АМП в процессе лечения более 3 раз – в 10,0 раз (КР-10,0); назначения АМП без бактериологического ТЛЧ – 1,5 раза (КР-1,5); замена режима АМТ без бактериологического ТЛЧ – 3,2 раза (КР-3,2); неадекватная АБТ в догоспитальном периоде с использованием малых суточных доз в пересчете на кг веса – 4,0 раза (КР-4,0) и несоблюдение кратности введения – в 3,3 раза (КР-3,3) использование препаратов с ограниченным спектром на потенциальные респираторные патогенны: цефазолин – в 1,3 раза (КР-1,3), ципрофлоксацин – в 4,0 раза (КР-4,0), метронидазол – в 4,7 раза (КР-4,7) и бисептол – в 2,0 раза (КР-2,0).
Индивидуально-типологические особенности организма с фенотипическими детерминантами показали, что выраженность системного воспаления, с превышением показателя СРБ более 15 мг/л, повышает риск формирования неэффективности АБТ в 3,1 раза (КР-3,1) и детерминанта «медленного» ацетилирования – в 4,2 раза (КР-4,2).
Заключение. Прогностический расчет эффективности АБТ показал, что 39,2% больных хронической патологией нижних дыхательных путей в фазу обострения имеют высокий риск неэффективности АБТ в диапазоне индивидуального индекса риска от +4,5 до +8,0 и 8,3% – максимальный риск с диапазоном индекса риска от +8,1 до +11,6.
Оценка «весовой» значимости прогностического риска неэффективности АБТ по различным факторам и индивидуально-типологическим характеристикам позволило разработать прогностическую шкалу, позволяющую проводить персонализированный расчет риска неэффективности АБТ и персонализировать подходы антимикробной терапии с целью повышения ее эффективности у пациентов при обострении респираторной патологии.
Литература:
- Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология» [Электронный ресурс] / Метаболический паспорт: наука на службе здоровья нации – Москва, 2005. – Режим доступа: http://www.cbio.ru – Дата доступа : 02.04.2013.].
- Marsh, S. Global pharmacogenetics: giving the genome to the masses / S. Marsh, D. J. van Booven, H. L. McLeod // Pharmacogenomics. – 2006. – Vol.7, № 4. – P.625-631.
- Silber, B. M. // Pharmacogenomics / ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R. F. – New York: Marcel Dekker, 2001. – 214 p.
