Современные принципы лечения эпилептической энцефалопатии у детей



В статье представлен обзор литературы современных принципов лечения эпилептической энцефалопатии. Основным показателем правильности выбора препарата, дозы и успешности лечения является нормализация нейрофизиологических данных. Клиническое улучшение в большинстве случаев проявляется определенным, нередко значительным отставанием относительно данных электроэнцефалографии. Как уже сообщалось, еще одна возможность для улучшения показателей эффективности и переносимости антиэпилептической терапии — создание новых лекарственных форм препаратов, уже существующих в определенных лекарственных формах, чаще всего — в таблетках.

The article presents a review of the literature of modern principles of treatment of epileptic encephalopathy. The main indicator of the correctness of the choice of drug, dosage and treatment success is normalization of neurophysiological data. Clinical improvement in most cases manifested a certain, often considerable delay relative to the data of electroencephalography. As previously reported, another opportunity for improvements in the efficacy and tolerability of antiepileptic therapy — development of new dosage forms of drugs that already exist in certain dosage forms, more often — in the tablets.

Поиск возможностей для увеличения эффективности антиэпилептических препаратов (АЭП) включает: синтез новых лекарственных формул или модификацию уже синтезированных молекул, определение новых показаний к назначению, поиск новых лекарственных форм, новых рациональных комбинаций препаратов и другие. Современные методы решения проблемы побочных эффектов АЭП включают: профилактику (назначение АЭП с учетом общего соматического и психического здоровья пациента и его ближайших родственников), коррекцию побочных эффектов, мониторинг состояния: своевременные обследования, консультации специалистов [7. 29].

Положительное влияние у большинства пациентов противоэпилептической терапии, направленной на подавление эпилептической активности на ЭЭГ, а также тесная временная связь между регрессом такой эпилептической активности и клинической симптоматики подтверждают ключевую роль эпилептической мозговой активности в развитии устойчивой психиатрической и поведенческой симптоматики [4].

Отмечаемые в литературе [6] безуспешность применения нейролептиков и антидепрессантов при психозах, связанных с эпилептическими разрядами в лимбико-ретикулярной системе, как и эффективность при них противоэпилептических средств, определяются у 80 % больных, что соответствует и нашим данным. Снижая порог судорожной готовности и соответственно активируя эпилептическую активность, антидепрессанты и нейролептики не только не дают эффекта, но даже, как это было у наших пациентов, усугубляют симптоматику [12].

Следует отметить, что значительно быстрее — обычно на 3–5-й день при стабильной терапевтической дозе противоэпилептического препарата, регрессируют собственно психические нарушения (тревога, агрессивность, дезориентировка, расстройства памяти и мышления), что, по-видимому, определяется нормализацией нейрональных систем лимбико-ретикулярного комплекса после прекращения эпилептической активности. Восстановление речи, познавательных процессов, социальная адаптация происходят постепенно в течение недель, месяцев и лет, поскольку эти навыки требуют научения в процессе повседневной жизни [14].

Препаратом первого выбора при лечении эпилептических непароксизмальных расстройств и энцефалопатий является вальпроевая кислота (депакин хроно, депакин хроносфера) [2, 10, 18, 23]. Она подавляет эпилептическую активность в мозге. Нормализация ЭЭГ начинается уже на субтерапевтических дозах, что позволяет на 3–5-й день подбора терапевтической дозы убедиться в правильности выбора препарата, а в дальнейшем по динамике ЭЭГ корректировать дозу и контролировать успешность лечения [15]. Нормализация в ЭЭГ коррелирует с клиническим улучшением, что особенно важно, поскольку у пациентов нет припадков, по динамике которых возможно было бы отслеживать эффективность, а клиническая нормализация психической и поведенческой симптоматики обычно отстает от нормализации ЭЭГ [3. 21]. Помимо противоэпилептического действия вальпроевая кислота обладает собственным противопсихотическим действием.

В США вальпроевая кислота составляет 35 % всех назначаемых при шизофрении препаратов [22]. Основным механизмом действия вальпроевой кислоты является увеличение ГАМКергического торможения. Подавляя избыточную разрядную активность в мозге, она предотвращает эксайтотоксическую гибель нейронов, что является одним из механизмов ее нейропротекторного действия. Нормализующее действие в отношении киназ, генной экспрессии и транскрипции приводит к нормализации пластических нейрональных процессов, что способствует прерыванию эпилептического процесса и выздоровлению пациента [20].

В приложении к лечению детских и младенческих эпилептических энцефалопатий, в основе которых лежит незрелость мозга, важно то, что вальпроевая кислота активирует рост дендритов и аксонов у нейробластов и образование из них хорошо организованной нейронной сети, благоприятствуя тем самым созреванию функциональных систем [13]. Эти данные хорошо согласуются с ускоренным созреванием параметров ЭЭГ, наблюдаемым при лечении непароксизмальных эпилептических расстройств вальпроевой кислотой [27]. Условием эффективного лечения эпилептических энцефалопатий является стабильность подавления эпилептиформной активности, достигаемая постоянством поддержания эффективной концентрации препарата в плазме.

Fejerman N. et al. [23] на основании обобщения материала четырех клиник пришли к выводу, что леветирацетам является наиболее эффективным препаратом первого выбора при этой форме. Соответственно, показана эффективность леветирацетама в лечении эпилептических расстройств речи, поведения, памяти и психики, общих расстройств развития у пациентов без припадков [31]. В эксперименте показана способность леветирацетама противодействовать киндлингу в амигдале, что определяет его потенциальную эффективность в препятствовании прогрессированию эпилептической энцефалопатии [16].

Ламотриджин (ламиктал) рекомендуется для лечения младенческих и детских катастрофических эпилептических синдромов: Уэста, Леннокса-Гасто, с постоянными комплексами спайк-волна в медленноволновом сне и других непароксизмальных эпилептических расстройств. Применение его при непароксизмальных эпилептических расстройствах и эпилептических энцефалопатиях определяется тем, что он подавляет эпилептиформную активность в ЭЭГ [17]. Ограничения в отношении ламотриджина в качестве препарата первого выбора при лечении эпилептических энцефалопатий определяются медленным титрованием, так что терапевтическая концентрация достигается спустя недели от начала лечения, а также тем, что он в некоторых случаях может утяжелять припадки, эпилептиформную активность в ЭЭГ и когнитивные и поведенческие нарушения [1].

Эффективность топирамата показана при катастрофических эпилептических энцефалопатиях — синдроме Леннокса — Гасто и Уэста. Данные об успешном лечении эпилепсии с электрическим эпилептическим статусом в медленноволновом сне говорят о возможности его применения при когнитивных и психических расстройствах, обусловленных этим состоянием. Есть также единичные сообщения о применении его при эпилептических расстройствах с аутистической регрессией и нарушении способности к обучению [9]. Вместе с тем основным побочным эффектом топирамата является его негативное влияние на психические, поведенческие и когнитивные функции у некоторых пациентов, что требует осторожного отношения к возможности его применения при психических и поведенческих эпилептических расстройствах, особенно у пациентов с нарушением вербальных функций, которое он сам может вызывать [10].

В качестве дополнительной терапии эпилептических энцефалопатий в резистентных к монотерапии случаях применяются бензодиазепины (клоназепам, клобазам, диазепам), этосуксимид (Суксилеп) [12]. При тяжелых формах эпилептических энцефалопатий и непароксизмальных психических, поведенческих и нейропсихологических эпилептических расстройств (синдромы Уэста, Леннокса — Гасто, Ландау — Клеффнера, эпилепсия с постоянными комплексами спайк-волна во сне, оперкулярный эпилептический статус, эпилептическая речевая диспраксия) применяется гормональная терапия, чаще всего препаратами адренокортикотропного гормона (АКТГ). Используют как натуральный АКТГ и его синтетический аналог Синактен депо, так и преднизолон. Дозировки препарата широко варьируют, поскольку индивидуальные пациенты отвечают на разные режимы лечения [8, 19].

На фармацевтическом рынке широко представлены новые формулы АЭП с новыми механизмами действия.

В России в 2010 был зарегистрирован лакосамид (вимпат) для лечения фокальных эпилепсий у пациентов старше 16 лет в комбинированной терапии. У лакосамида открыт новый противоэпилептический механизм. Препарат избирательно усиливает медленную инактивацию натриевых каналов без влияния на быструю инактивацию, в результате чего происходит: стабилизация гипервозбудимых нейрональных мембран, нормализация порогов активации и ингибирование повторяющихся нейрональных разрядов. В настоящее время представлена как таблетированная форма лакосамида, так и внутривенный раствор, который является альтернативой для пациентов, временно неспособных принимать препарат per os [11].

В настоящее время на стадии регистрации находятся и другие новейшие противоэпилептические препараты: зонисамид (зонегран) в капсулах в качестве дополнительного лекарственного препарата у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с и без вторичной генерализации и руфинамид (иновелон) в таблетках в качестве дополнительного лекарственного препарата при лечении эпилептических припадков, ассоциированных с синдромом Леннокса — Гасто у пациентов старше 4 лет. У зонисамида механизм действия — комплексный, однако до конца не раскрыт. Предполагается, что он воздействует на потенциалзависимые натриевые и кальциевые каналы, а также снижает активность нейронов посредством гамма-аминомасляной кислоты.

Руфинамид является модулятором натиевых каналов. В США был зарегистрирован в 2004г., в Европе — 2007г. В клинических исследованиях убедительно доказана его эффективность в терапии дропатак (уменьшает их на 42,5 %, а эффект становится заметным уже в первые 2 недели). Недавно было показано, что руфинамид может быть эффективным в комплексной терапии эпилептических энцефалопатий и эпилептических синдромов, помимо синдрома Леннокса — Гасто, — синдрома Драве, злокачественных мигрирующих парциальных приступах младенчества и других [24].

Утверждены новые показания к назначению отдельных АЭП. Например для леветирацетама (кеппры) раствора для приема внутрь (1 мл содержит 100 мг леветирацетама). Препарат показан в качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией и в составе комплексной терапии: при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 1 месяца, страдающих эпилепсией; миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией; первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Фенобарбитал в качестве побочных результатов вызывает седативный эффект, у детей — раздражительность, дисфорию, гиперкинетические расстройства, снижение памяти и интеллекта, т. е. то, что является основными симптомами рассматриваемых расстройств. Именно поэтому одним из факторов развития эпилептических психозов считается лечение фенобарбиталом, а переход с него на вальпроат — главным условием лечения [25]. Сказанное справедливо и в отношении фенитоина. Что касается карбамазепина, то он широко применяется в качестве корректора поведения и тревожных расстройств, в частности при синдроме дефицита внимания и гиперактивности, при панических атаках, а также как профилактическое средство при расстройствах зависимости (именно на этом основании его получала одна из наших пациенток).

Применение карбамазепина при эпилептической энцефалопатии в качестве препарата первого выбора противопоказанным, поскольку основная задача заключается в подавлении эпилептической активности мозга, а карбамазепин нередко вызывает ее усиление или появление [26]. В этом плане характерна безуспешность лечения финлепсином в достаточных дозах пациентки, у которой как электроэнцефалографическое, так и клиническое улучшение было достигнуто при переходе на вальпроат, причем постепенная отмена финлепсина на фоне уже стабилизированной дозы депакина хроно ассоциировалась с дальнейшим улучшением ЭЭГ. Это дополнительное улучшение, связанное с отменой финлепсина, может объясняться устранением его облегчающего действия в отношении эпилептиформных разрядов и его фрмакокинетической активацией энзимов печени, разрушающих вальпроат [5].

Продолжительность лечения и дозы варьируют в зависимости от формы заболевания и определяются эмпирически. При безуспешности применяют топирамат, ламотриджин, фелбамат [32]. В случае неэффективности у пациентов с расстройствами речи, связанными с синдромами Ландау — Клеффнера и “электрическим статусом в медленноволновом сне” применяют стероиды.

Данной группе пациентов противопоказаны нейролептики и трициклические антидепрессанты, ноотропы, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал. Только при сохранении психотической симптоматики или депрессии, несмотря на полное подавление эпилептиформной активности на ЭЭГ (чего в наших наблюдениях не было), допустимо применение нейролептиков группы пимозида, сульпирида и антидепрессантов, блокирующих обратный захват серотонина, таких как прозак (флюоксетин), феварин (флювоксамин), в меньшей степени влияющих на порог судорожной готовности мозга. Одновременно должна проводиться интенсивная реабилитационная терапия (с участием психологов, логопедов и других специалистов) [30].

Прогноз заболевания зависит от этиологии. В отсутствие значительных структурных нарушений мозга и его врожденной патологии при правильном лечении благоприятный. При недостаточно настойчивом лечении, направленном на подавление эпилептической активности на ЭЭГ, — прогрессирование психокогнитивных нарушений с вероятностью тяжелых социальных расстройств. Возможно присоединение припадков и возникновение судорожного статуса [28].

Заключение: еще раз следует подчеркнуть, что основным показателем правильности выбора препарата, дозы и успешности лечения является нормализация ЭЭГ. Клиническое улучшение в большинстве случаев проявляется определенным, нередко значительным отставанием относительно данных ЭЭГ. Как уже сообщалось, еще одна возможность для улучшения показателей эффективности и переносимости антиэпилептической терапии — создание новых лекарственных форм препаратов, уже существующих в определенных лекарственных формах, чаще всего — в таблетках.

Литература:

1. Аггравация эпилептических приступов антиконвульсантами и развитие толерантности к ним: научное издание/ А. Ю. Ермаков, С. Р. Болдырева, О. В. Гапонова, И. В. Шулякова// Лечащий врач.- М., 2006.- № 8.- С.48–51.
2. Васькова Л. Эпилепсия: будем учиться считать. Фармакоэкономические аспекты заболевания// Медицинская газета.- М., 2007.- № 19 (16 марта).- С.12–13.
3. Верткин А. Л., Москвичев В. Г., Скорикова Ю. С. Клинические комментарии к стандарту медицинской помощи больным с эпилепсией// Справочник фельдшера и акушерки.- М., 2008.- № 10.- С.56–63.
4. Динамика показателей как критерий оценки качества лечения эпилепсии противосудорожными препаратами: научное издание/ А. С. Шершевер, С. А. Лаврова, А. В. Телегин, А. В. Гриб// Лечащий врач.- М., 2006.- № 10.- С.81–83.
5. Душанова Т. А., Диханбаева Т. А., Каракулова А. А. Конвулекс — препарат вальпроевого ряда в терапии различных форм эпилепсии. В сб.: Актуальные проблемы неврологии //Меж. конф. посв. 70-летию со дня рожд. Проф. М. Х. Хафизова. 22–23 окт. 2004 г. –Алматы, 2004. -С. 88–90.
6. Ермоленко Н. А., Ермаков А. Ю., Бучнева И. А. Лечение эпилептических энцефалопатий с электрическим статусом медленного сна//Журнал «Медицинский совет».- 2008.- № 3–4.
7. Зенков Л. Р., Притыко А. Г. Фармакорезистентные эпилепсии (рук. для врачей). -М.: «Медпресс информ», 2003. -197 с.
8. Карлов В. А. Эпилептическая энцефалопатия. Журнал неврологии и психиатрии 2006; 2: 4–9.
9. Киссин М. Я. Клиническая эпилептология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2009. 256 с.
10. Кеппра в лечении эпилепсии: эффективность и переносимость/ К. Ю. Мухин, С. В. Пилия, В. А. Чадаев и др.// Журнал неврологии и психиатрии.- М., 2005.- № 1.- С.49–51.
11. Лихтерман Б. Новое в диагностике и лечении эпилепсии. Фундаментальные науки — клинической эпилептологии// Медицинская газета.- М., 2005.- № 77 (5 окт.).- С.7.
12. Моно и политерапия эпилепсии новым препаратом конвульсофином. // Медикал-экспресс. Центрально-азиатский медицинский журнал для практикующих врачей. -2002. -№ 1. (4). 473. — С. 46–47.
13. Мухин К. Ю. Петрухин А. С. Миронов М. Б. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Справочное руководство для врачей. Москва 2008. с57–77.
14. Петрухин А. С., Мухин К. Ю., Калинина Л. В. Ламиктал: поли- и монотерапия эпилепсии //Журнал Психиатрия и психофармакотерапия. -2004. -№ 1. -С. 3–7.
15. Шамансуров Ш. Ш., Гулямова Д. Н. Нейропротективное действие глицина при судорожных состояниях у детей. В сб.: Актуальные проблемы неврологии //Международная конф., посв. 70-летию со дня рожд. проф. М. Х. Хафизова. 22–23 окт. 2004 г. -Алматы, 2004. -С. 306–307.
16. Abend N. S., Dlugos D. J. Nonconvulsive status epilepticus in a pediatric intensive care unit.// Pediatr. Neurol. 2007 V. 37 p. 165–170.
17. Andrade-Machado R, Benjumea-Cuartas V, Jaramillo-Jimenez E. Lacosamide in lennox-gastaut syndrome: case report // Clin Neuropharmacol. 2012 May;35(3):148–9.
18. Aydin O. F., Senbil N., Gurer Y. K. Nonconvulsive status epilepticus on EEG in a case with subacute sclerosing panencephalitis.// J. Child. Neurol/ 2006. V. 21 p. 256–260.
19. Chien YH, Lin MI, Weng WC, Du JC, Lee WT. Dextromethorphan in the treatment of early myoclonic encephalopathy evolving into migrating partial seizures in infancy // J Formos Med Assoc. 2012 May;111(5):290–4. Epub 2012 May 14.
20. Cross JH. The ketogenic diet in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome // Dev Med Child Neurol. 2012 May;54(5):394–5. doi: 10.1111/j.1469–8749.2012.04276.x.
21. Cusmai R, Martinelli D, Moavero R, Dionisi Vici C, Vigevano F, Castana C, Elia M, Bernabei S, Bevivino E. Ketogenic diet in early myoclonic encephalopathy due to non ketotic hyperglycinemia // Eur J Paediatr Neurol. 2012 Jan 17.
22. de Haan TR, Bijleveld YA, van der Lee JH, Groenendaal F, van den Broek MP, Rademaker CM, van Straaten HL, van Weissenbruch M. M. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of medication in asphyxiated newborns during controlled hypothermia. The PharmaCool multicenter study // BMC Pediatr. 2012 May 22;12:45.
23. Fejerman N, Caraballo R, Cersósimo R, Ferraro SM, Galicchio S, Amartino H. Sulthiame add-on therapy in children with focal epilepsies associated with encephalopathy related to electrical status epilepticus during slow sleep (ESES). // Epilepsia. 2012 Apr 17. doi: 10.1111/j.1528–1167.2012.03458.x.
24. Grimminck B, de Jong H, Sluzewski M, Obihara CC. A child with convulsions of unknown origin: posterior reversible encephalopathy syndrome // Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156(17):A3920.
25. Lee EH, Yum MS, Jeong MH, Lee KY, Ko TS. A case of malignant migrating partial seizures in infancy as a continuum of infantile epileptic encephalopathy // Brain Dev. 2011 Dec 23.
26. Lerman-Sagie T, Ben Zeev B, Kramer U. Immunoglobulin treatment for severe childhood epilepsy. // Pediatr Neurol. 2012 Jun;46(6):375–81.
27. Li Y, Jenny D, Castaldo J. Posterior reversible encephalopathy syndrome: clinicoradiological spectrum and therapeutic strategies // Hosp Pract (Minneap). 2012 Feb;40(1):202–13.
28. Pawar PS, Noviawaty I, Zaidat OO. Unusual case of intra-arterial doxorubicin chemoembolization-associated posterior reversible encephalopathy syndrome // Neurologist. 2012 Jan;18(1):49–50.
29. Romem A, Galante O, Shelef I, Almog Y. Posterior reversible encephalopathy syndrome complicating septic shock.// Isr Med Assoc J. 2011 Dec;13(12):776–8.
30. Thammongkol S, Vears DF, Bicknell-Royle J, Nation J, Draffin K, Stewart KG, Scheffer IE, Mackay MT. Efficacy of the ketogenic diet: which epilepsies respond? // Epilepsia. 2012 Mar;53(3):e55–9. doi: 10.1111/j.1528–1167.2011.03394.x.
31. Veeramah KR, O'Brien JE, Meisler MH, Cheng X, Dib-Hajj SD, Waxman SG, Talwar D, Girirajan S, Eichler EE, Restifo LL, Erickson RP, Hammer MF. De novo pathogenic SCN8A mutation identified by whole-genome sequencing of a family quartet affected by infantile epileptic encephalopathy and SUDEP // Am J Hum Genet. 2012 Mar 9;90(3):502–10. Epub 2012 Feb 23.
32. Writzl K, Primec ZR, Stražišar BG, Osredkar D. Early onset West syndrome with severe hypomyelination and coloboma-like optic discs in a girl with SPTAN1 mutation // Epilepsia. 2012 Jun;53(6):e106–10.