Показатели в крови ХЦК-8, гастрина-17 и пищеварительных гидролаз у больных хроническим вирусным гепатитом С



У многих больных хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии вовлечение желудка и поджелудочной железы в патологический процесс протекает малосимптомно или бессимптомно, до сих пор отсутствуют четкие диагностические критерии поражений этих органов. В имеющейся литературе нет четких указаний на частоту развития нарушения функции желудка и поджелудочной железы, особенностей их течения при различных этиологических формах поражения печени, указаний на связь активности процесса в печени с активностью гастрита и панкреатита. Разноречивы сведения о характере нарушений функции желудка и поджелудочной железы при хронической вирусной инфекции печени, совершенно не разработаны вопросы лечения этой синдромной патологии [4, 6].

Рядом исследований было показано, что уровни ферментов поджелудочной железы — амилазы и липазы в сыворотке крови — повышаются с прогрессированием заболевания печени у пациентов с диагнозом вирусного гепатита. Заболевание поджелудочной железы, бессимптомное в большинстве случаев, может представлять собой внепеченочное проявление хронического вирусного гепатита [2, 3, 9, 15].

Также было установлено, что у больных циррозом печени средние показатели дебита свободной и общей кислотности, а также пепсиногена 1 в сыворотке крови были ниже, чем в обычных условиях. Также в слизистой желудка отмечено снижение кровотока, и содержание гастрина было значительно ниже, чем в группе здоровых пациентов, тогда как концентрация сывороточного гастрина и соматостатина у больных с циррозом печени была значительно выше. [11, 12, 13].

По нашему мнению, это связано с физиологическим метаболизмом печенью низкомолекулярных пептидов, в частности, ХЦK-8, что было показано нами в прежних публикациях [1] и что подтверждается рядом других исследователей [7].

Показано, что метаболизм ХЦK-8 печенью может значительно меняться при ее заболеваниях. Так установлено, что ХЦK-8 метаболизируется в значительной степени у здоровых лиц и в меньшей степени у больных циррозом печени. За счет чего содержание ХЦK-8 в крови больных циррозом печени увеличивается [8].

Известна физиологическая роль ХЦK-8, как стимулятора панкреатической секреции [7,14]. В тоже время результаты исследования физиологической роли холецистокинина в качестве регулятора секреции гастрина, показывают, что ХЦK-8 может играть решающую роль в торможении стимулированной секреции соляной кислоты желудка и осуществляет контроль за выработкой соляной кислоты, содержанием гастрина в плазме крови и секрецией соматостатина [10].

Было обнаружено, что холецистокинин ингибирует секрецию кислоты активацией рецепторов ХЦK типа А и механизмом, включающим выработку соматостатина [5].

Таким образом, можно полагать, что описанными выше механизмами у больных хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии может осуществляться стимуляция секреции поджелудочной железы и развитие панкреатита, с одновременным торможением секреции желудка, и развитием атрофического гастрита. А скрининговыми маркерами этих патологий может являться исследование амилазы, липазы, пепсиногена-1 и пепсиногена-2, а также ХЦК-8 и гастрина-17.

Цель исследования. Изучить изменения в крови ХЦК-8, гастрина-17 и пищеварительных гидролаз желудка и поджелудочной железы, как возможных скрининговых маркеров при хроническом вирусном гепатите С.

Материал иметоды. Обследованы 112 мужчин и женщин в возрасте от 20 до 70 лет. Для сравнения была сформирована группа здоровых в количестве 42 человек, у которых отсутствовали маркеры HCV инфекции, и печеночные пробы были в норме. Остальные 70 имели положительные серологические маркеры, из них 38 человек имели маркеры, касающиеся постинфекции HCV, у 32 имелись маркеры, имеющие отношение к хронической HCV инфекции. Для определения стадии инфекционного процесса у всех обследованных в сыворотке крови методом ИФА (стандартные наборы ЗАО «Вектор-Бест», Россия) исследовали следующие маркеры HCV: Anti-HCV total, Anti-HCV core IgG, Anti-HCV core IgM, Anti- HCV NS3, Anti- HCV NS4, Anti- HCV NS5. Концентрацию антител учитывали по оптической плотности (ОП — единицы измерения оптической плотности характеризуют уровень концентрации антител в единице объема) и выражали в условных показателях — ОП.

Также у обследованных в сыворотке крови методом ИФА было проведено определение: пепсиногена-1 (PG1) и пепсиногена-2 (PG2), (стандартные наборы ЗАО «Вектор-Бест», Россия), ХЦК-8 («BCM Diagnostics», США), гастрина-17 (G17) («Biohit», Финляндия). Биохимическими методами определялись амилаза панкреатическая (стандартные наборы ЗАО «Вектор-Бест», Россия) и липаза панкреатическая («HUMAN», Германия).

У всех пациентов исследовали печеночные пробы: аланиновая трансаминаза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин.

Результаты обрабатывали методом вариационной статистики с вычислением средних (M) и относительных (Р) величин, их ошибок (m) и достоверности разности сравниваемых величин по Стьюденту-Фишеру (t).

Результаты иих обсуждение. Результаты исследования маркеров HCV, позволили разделить обследованных на две группы — HCV постинфекция и хроническая HCV инфекция (табл. 1). У лиц с HCV постинфекцией чаще выявлялись серологические маркеры Anti-HCV total и Anti-HCV core IgG, которые были в высоких значениях ОП, в сравнении с группой больных хронической HCV инфекцией. При этом выявляемость Anti- HCV NS4 и Anti- HCV NS5 была реже и не в высоких значениях ОП (табл. 1).

Таблица 1

Выявляемость ипоказатели оптической плотности (ОП) сывороточных маркеров HCV вобследованных группах

Сывороточные маркеры HCV	Постинфекция		Хроническая инфекция
	%	ОП	%	ОП
Anti-HCV total	72,5±6,8	1,762±0,18	68,9±7,1	1,917±0,18
Anti-HCV core IgG	83,1±7,6	1,945±0,21	79,2±8,3	1,698±0,17
Anti-HCV core IgM	-	-	85,4±9,1	2,014±0,19
Anti- HCV NS3	-	-	74,1±7,9	0,642±0,07
Anti- HCV NS4	57,3±6,2	0,529±0,06	87,5±9,4	2,323±0,24
Anti- HCV NS5	47,5±5,1	0,683±0,07	81,3±8,5	2,142±0,22

У больных хронической HCV инфекцией серологические маркеры Anti-HCV total, Anti-HCV core IgG выявлялись реже, чем у лиц с HCV постинфекцией. У значительного числа больных выявлялись, Anti-HCV core IgM, Anti- HCV NS4 и Anti- HCV NS5, причем значения ОП были также высокими и существенно выше, чем в группе HCV постинфекции. В тоже время маркер Anti-HCV NS3 встречался реже других и с низкими показателями ОП (табл. 1).

В проведенныхисследованиях установлено, что у обследованных здоровых лиц серологические маркеры на гепатит С были отрицательными, показатели печеночных проб были в пределах нормы, показатели амилазы, липазы, пепсиногена-1 и пепсиногена-2, а также ХЦK-8 и гастрина-17 в крови также были в пределах нормы (табл. 2).

Таблица 2

Содержание учитываемых показателей вкрови здоровых ибольных вирусным гепатитом С

Сывороточные маркеры	Здоровые	HCV постинфекция	Хроническая HCV инфекция
Печеночные пробы
АЛТ (ммоль/ч*л) Норма 0,1–0,68	0,21±0,02	0,38±0,04*	0,89±0,09**
АСТ (ммоль/ч*л) Норма 0,1–0,68	0,36±0,04	0,47±0,05	1,26±0,13**
Общий билирубин (мкмоль/л) Норма 8,5–20,5	13,6±1,2	18,3±1,9	61,5±6,7**
Прямой билирубин (мкмоль/л) Норма 0–5,0	2,0±0,1	3,9±0, 4*	34,2±4,27**
Гидролазы крови
Амилаза панкреатическая Норма 0–60 Е/л	41,6±5,8	85,2±11,4*	129,7±15,2**
Липаза панкреатическая Норма 0–53 Е/л	26,8±3,7	69,5±8,1*	94,4±12,6
Пепсиноген-I (мкг/л) Норма 40–130	98,6±12,5	41,9±5,3*	19,5±2,3**
Пепсиноген-II (мкг/л) Норма 4–22	16,9±1,8	18,4±2,1	11,2±1,4**
Пептиды
ХЦK-8 Норма 0,5–1 нг/мл	0,72±0,08	1,23±0,11*	2,86±0,26**
Гастрина-17 Норма (натощак) < 7 пмоль/л	5,6±0,45	9,1±0,82*	17,3±1,6**

* — достоверно отличающиеся величины относительно показателей здоровых лиц.

** — достоверно отличающиеся величины относительно показателей пациентов с HCV постинфекцией.

У лиц с HCV постинфекцией (табл.2) показатели печеночных проб были в пределах нормы, но достоверно выше, чем у здоровых, кроме общего билирубина. У этих же лиц, не смотря на отсутствие активного HCV процесса, показатели амилазы и липазы в крови были достоверно выше в сравнении со здоровыми лицами и превышали показатели нормы. В тоже время показатели пепсиногена-1 находились в пределах нормы и были достоверно ниже, чем у здоровых лиц. А показатели пепсиногена-2 были незначительно выше, по сравнению со здоровыми лицами, но в пределах нормы. При этом показатели ХЦK-8 и гастрина-17 в крови были достоверно выше, чем у здоровых лиц и незначительно превышали верхнюю границу нормы.

У больных хронической HCV инфекцией показатели всех учитываемых печеночных проб были выше нормы и достоверно выше таковых показателей у лиц с HCV постинфекцией. У этих же больных, отмечалось выраженное увеличение выше нормы амилазы и липазы, и эти показатели были достоверно выше по сравнению с показателями пациентов с HСV постинфекцией. При этом показатели пепсиногена-1 были меньше нижнего предела нормы и достоверно ниже, чем у лиц с HСV постинфекцией. В то же время показатели пепсиногена-2 находились в пределах нормы, но были несколько ниже, чем у лиц с HСV постинфекцией, а показатели ХЦK-8 и гастрина-17 были достоверно выше, чем у больных с HСV постинфекцией и превышали более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы (табл.2).

То, что у здоровых лиц все учитываемые показатели находились в пределах нормы, указывает на отсутствие каких-либо нарушений со стороны печени, желудка и поджелудочной железы.

В тоже время у лиц с HCV постинфекцией, содержание в крови амилазы и липазы выше нормы, указывает на незначительное повышение функциональной активности поджелудочной железы. Повышение содержания в крови ХЦK-8, указывает на нарушение функции печени, связанное со снижением утилизации в ней ХЦK-8, что способствовало эффектам в поджелудочной железе. При этом, наличие пепсиногена-1 и пепсиногена-2 в пределах нормы указывает на отсутствие существенных изменений функции пищеварительных желез желудка, а незначительное увеличение выше нормы показателей гастрина-17, по-видимому, значимо не влияет на секреторную функцию желудочных желез.

У больных хронической HCV инфекцией содержание в крови выше нормы амилазы, липазы и ХЦK-8, указывает на повышение функциональной активности поджелудочной железы, что наблюдается при развитии панкреатита. Причем, панкреатит протекает без клинических проявлений, т. е. скрытая форма его. Наблюдаемые показатели ниже нормы пепсиногена-1, который продуцируется главными клетками желез дна и тела желудка, указывают на уменьшение ферментовыделительной деятельности желудка, при этом снижение концентрации сывороточного пепсиногена-1 (PG1) до значений менее 40 мкг/л, наблюдается при заметном уменьшении секреции соляной кислоты и развитии атрофического гастрита. [12]. Имеющиеся показатели в пределах нормы пепсиногена-2 (PG2), который продуцируется муцинообразующими клетками желез всех отделов желудка, указывают на отсутствие изменения муцинообразующей функции желудка. В тоже время изменение соотношения PG1/PG2 (19,5/11,3) ниже коэффициента 3, является также показателем развития атрофического гастрита. Значительное увеличение уровня гастрина-17 выше нормы, указывает на существенное снижение секреторной функции желудка и является дополнительным показателем развития атрофического гастрита.

Таким образом, у больных хронической HCV инфекцией, отмечается выраженное увеличение функциональной активности поджелудочной железы. Причиной этого является повышенная концентрация в крови ХЦK-8, физиологическая роль которого заключается в стимуляции панкреатической секреции [11,14]. Повышение концентрации ХЦK-8 в крови объясняется нарушением утилизация его в печени при хроническом гепатите С [7]. В связи с тем, что физиологическая роль ХЦK-8, заключается в стимуляции панкреатической секреции [11,14], мы наблюдали эти эффекты, которые обусловливали развитие скрытой формы панкреатита. Одновременно с этим, повышение ХЦK-8 в крови способствует уменьшению секреции желудочной кислоты. Так как ХЦK-8 играет решающую роль в торможении стимулированной секреции желудочной кислоты, изменяя содержанием гастрина в плазме крови и секреции соматостатина [10]

Полученные нами данные позволяют обобщить имеющиеся сведения разрозненных исследований о роли ХЦК-8 в функциональной активности желудка и поджелудочной железы и сформулировать патогенетические механизмы развития внепеченочных проявлений хронического гепатита С в виде скрытых форм панкреатита и атрофического гастрита. В результате представляется возможность более точно диагностировать причину панкреатита и атрофического гастрита, а также возможность назначать своевременную и адекватную патогенетическую терапию.

Выводы

1. У больных хронической HCV инфекцией установлено увеличение амилазы и липазы в крови, что указывает на повышение функциональной активности поджелудочной железы, и развитие скрытой формы панкреатита. Одновременно снижение концентрации сывороточного пепсиногена-1 до значений менее 40 мкг/л, указывает на заметное уменьшение секреции соляной кислоты и развитие атрофического гастрита.
2. Увеличение гастрина-17 в крови может являться дополнительным маркером снижения секреции соляной кислоты и развития атрофического гастрита
3. Увеличение ХЦK-8 в крови является показателем нарушения функции печени приводящее к уменьшению утилизации в ней данного пептида. Мы предполагаем, что увеличение ХЦK-8 в крови является основным фактором, способствующим развитию нарушений со стороны желудка и поджелудочной железы.
4. При обследовании больных хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии обоснована целесообразность исследования функционального состояния желудка и поджелудочной железы, как органов достаточно часто сопряженно вовлекаемых в патологический процесс, путем исследования в крови инкретированных пищеварительных гидролаз, а также пептидных регуляторов этих органов, что может являться на стадии хронического гепатита достаточно информативным скрининговым тестом.

Литература:

1. Алейник В. А. Изменение панкреатической секреции при введении различных доз трипсина в периферическую и портальную вены/ Алейник В. А., Бабич С. М. // Журнал теоретической и клинической медицины (Ташкент). — 2012. — № 5. — С.9–12.

2. Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: национальное руководство/ Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. — Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012.- 416 с.

3. Ушакова О. В. Нарушения функции поджелудочной железы при хронических вирусных заболеваниях печени:Автореф. Дис. … канд. мед. наук. — Ставрополь, 2011. — 23с.

4. Шамычкова А. А. Исследование экзокринной функции поджелудочной железы у больных вирусными гепатитами B и C: Автореф. Дис. … канд. мед. наук. — Москва, 2007. –21с.

5. Adriaenssens A., Lam BYH., Billing L., Skeffington K., Sewing S., Reimann F., Gribble F. A Transcriptome-Led Exploration of Molecular Mechanisms Regulating Somatostatin-Producing D-Cells in the Gastric Epithelium. Endocrinology, 2015, vol. 156, Issue 11, P. 3924–3936

6. Akere A., O’Akande K. Upper gastrointestinal endoscopy in patients with cirrhosis: spectrum and prevalence of lesions. Annals of tropical medicine and public health, 2016, vol. 9, no. 2, P. 112–114.

7. Hoffmaster KA, Zamek-Gliszczynski MJ, Pollack GM, Brouwer KL. Hepatobiliary disposition of the metabolically stable opioid peptide [D-Pen2, D-Pen5]-enkephalin (DPDPE): pharmacokinetic consequences of the interplay between multiple transport system. J. Pharmacol. Exp. Ther.,2004,vol.311(3), P.1203–10.

8. Huynh D., Nguyen N. Q., Gastrointestinal Dysfunction in Chronic Liver Disease. Dig Syst, 2015, vol. 5, no 257, P.1–6.

9. Katakura Y., Yotsuyanagi H., Hashizume K, Okuse C., Okuse N., Nishikawa K., Suzuki M., Iino S., Itoh F. Pancreatic involvement in chronic viral hepatitis. World Journal of Gastroenterology: WJG, 2005, vol. 11, no 23, P. 3508–3513.

10. Katsusuke S., Takeuchi T., Watanabe S., Nishiwaki, H. Postprandial plasma cholecystokinin response in patients after gastrectomy and pancreatoduodenectomy. Am J Gastroenterol, 2008, vol. 81, P.1038–1042.

11. Kirchner GI., Beil W., Bleck JS., Manns MP., Wagner S. Prevalence of Helicobacter pylori and occurrence of gastroduodenal lesions in patients with liver cirrhosis. International journal of clinical and experimental medicine, 2011, vol.4(1), P.26–31.

12. Leja M., Lapina S., Polaka I., Rudzite D., Vilkoite I., Daugule I., Belkovets A., Pimanov S., Makarenko J., Tolmanis I., Lejnieks A., Boka V., Rumba-Rozenfelde I., Vikmanis U. Pepsinogen testing for evaluation of the success of Helicobacter pylori eradication at 4 weeks after completion of therapy. Medicina (Kaunas), 2014,vol.50(1), P.8–13.

13. Mazaki-Tovi M., Segev G,, Yas-Natan E, Lavy E. Serum gastrin concentrations in dogs with liver disorders. The Veterinary record, 2012, vol. 171, no.1, Р. 19–20.

14. Uchida T. Bile Salts in Cholecystokin in Feedback.Gastrointestinal Endocrinology: Receptors and Post-Receptor Mechanisms, 2012, 518 p. (P.307)..

15. Yoffe B., Bagri AS., Tran T., Dural A T., Shtenberg KM., Khaoustov V I. Hyperlipasemia associated with hepatitis C virus. Digestive diseases and sciences, 2003, vol.48, no8, P.1648–1653.