Современные антиаритмические средства. Какой выбор у клинициста?



За последние десятилетия репрезентативность антиаритмических средств существенно сократилось. В обзоре рассматриваются антиаритмические препараты, представленные в настоящее время на российском фармацевтическом рынке. Анализируются особенности их электрофизиологических свойств, фармакодинамики и клинического применения.

Ключевые слова: антиаритмические средства, классификация, фармакодинамика, противоаритмический эффект.

Over the past decades, the representativeness of antiarrhythmic drugs has decreased significantly. The review considers antiarrhythmic drugs currently available on the Russian pharmaceutical market. The features of their electrophysiological properties, pharmacodynamics and clinical application are analyzed.

Keywords: antiarrhythmic agents, classification, pharmacodynamics, antiarrhythmic effect.

В 1918 году W.Fei предложил применять правовращающий изомер хинина — Хинидин в качестве антиаритмического средства (АС) [46]. Так началась эра использования лекарственных средств, подавляющих и предупреждающих сердечные аритмии. За прошедшие сто лет были созданы несколько десятков таких препаратов. Несмотря на широкий выбор антиаритмиков, при их применении клиницист нередко сталкивается с объективными факторами, ставящими под сомнение целесообразность продолжения дальнейшей терапии. Напомним, о чем идет речь. Во-первых, фармакологическое подавление аритмии не устраняет ее электрофизиологический субстрат, а это означает, что прекращение приема препарата чаще всего приводит к рецидиву аритмии. Во-вторых, длительный (многолетний) прием АС снижает качество жизни пациента, за счет постоянной «привязанности» к лекарственной терапии, и повышает риск невротизации в рамках восприятия себя «хроническим больным» (особенно это касается лиц молодого и среднего возраста). В-третьих, феномен предсказуемой лекарственной ятрогении (например, кордарон-индуцированная дисфункция щитовидной железы или проаритмогенный эффект при использовании АС класса I), нередко, приводит к тому, что лечение аритмии становится опаснее самой аритмии [7, 27]. В-четвертых, в целом ограниченной эффективностью противоаритмических препаратов при ряде распространенных аритмий — таковыми, например, являются идиопатическая экстрасистолия (Э) из выносящего тракта правого желудочка или вагус-зависимая фибрилляция предсердий (ФП) [12].

В контексте выше перечисленных обстоятельств, перспективным представляется радикальное лечение сердечной аритмии посредством хирургического подхода. Так в некоторых клинических ситуациях выбор интервенционного метода лечения является безальтернативным не только с медицинской точки зрения, но и с позиции здравого смысла — «прижег и забыл». В качестве примера можно привести часто рецидивирующие пароксизмы истмус-зависимого трепетания предсердий или атриовентрикулярной (АВ) реципрокной тахикардии [21].

Вместе с тем, несмотря на феноменальные достижения интервенционной аритмологии, едва ли когда-нибудь врач сможет отказаться от использования АС. Причины очевидны. Во-первых, одним из вариантов купирования приступов тахиаритмии является медикаментозная кардиоверсия [12]. Во-вторых, «ситуационная аритмия» (например, нейрогенная Э) в отличие от «аритмической болезни» (например, пароксизмы реципрокной аритмии с участием пучка Кента) в принципе предполагает только терапевтический подход [10]. В-третьих, использование антиаритмических медикаментов позволяет больному с меньшим соматическим дискомфортом дожидаться радикального лечения. В-четвертых, ограниченная эффективность оперативного лечения при ряде аритмий (например, при ФП) не позволяет освободить многих пациентов от приема противоаритмических средств [16]. В-пятых, отказ от операции из-за иррационального страха перед ней, не оставляет другого выбора больному только как принимать медикаменты.

Классификация АС по Vaughan-Williams хорошо известна клиницистам [44]. Несмотря на кажущуюся удобность и практичность, она имеет очевидные недостатки и противоречия. Во-первых, данная классификация не включает в себя некоторые препараты, широко используемые в аритмологии, например, Дигоксин, Атропин и Аденозинтрифосфорная кислота (АТФ). Во-вторых, не выдерживает единый принцип классификации; например, бета-блокаторы оцениваются в ней не по электрофизиологическому, а по фармакологическому принципу. В-третьих, классификация не учитывает, что антиаритмический эффект может наступать не только вследствие блокады каналов и рецепторов, но и их активации. В-четвертых, некоторые препараты, включенные в нее, имеют многофакторный механизм действия, что делает довольно условным принадлежность их к определенному антиаритмическому классу.

В целом классификация Vaughan-Williams существенно упрощает клинический подход к применению АС, создавая ошибочное впечатление того, что мы знаем об этой проблеме больше, чем известно на самом деле.

Критический анализ классификации Vaughan-Williams позволил в 1991 году ведущим зарубежным кардиологам сформулировать новый подход к применению АС, который был назван «Сицилианский гамбит» [43]. Основной его постулат следующий: оптимальное антиаритмическое действие ожидается тогда, когда подбор препарата осуществляется с учетом уязвимого параметра аритмии.

За последние десятилетия количество представленных на фармацевтическом рынке Российской Федерации (РФ) АС заметно сократилось. Например, «канули в лету» такие широко применяемые в прошлом препараты как Хинидин, Аймалин и Этмозин. Вместе с тем, количество больных, нуждающихся в надежной антиаритмической терапии, меньше не становится.

Проанализируем, какие антиаритмические препараты продолжают использоваться в отечественной аритмологии и какова их оптимальная точка приложения в организме больного с позиций «Сицилианского гамбита». Воспользуемся классификацией Vaughan-Williams — для клинициста она по-прежнему не имеет альтернативы.

Общим свойством препаратов класса I является блокада Na+-каналов (мембраностабилизирующий эффект). Выделение подклассов основано на различном влиянии на фазы потенциала действия (ПД).

Из препаратов подкласса IА применяется только Новокаинамид. Блокируя Na+ и K+- каналы в тканях с быстрым электрическим ответом, он угнетает деполяризацию и удлиняет реполяризацию [46]. Новокаинамид, несмотря на высокую биодоступность при пероральном приеме, имеет короткий период полувыведения (2–3 часа), что предполагает высокую кратность его приема для поддержания антиаритмического эффекта. Вероятно, из-за этого в последние годы Новокаинамид преимущественно используется в инъекционной форме для купирования пароксизмальных аритмий. Учитывая его электрофизиологические свойства, оптимальный антиаритмический эффект ожидается при re-entry тахиаритмиях, например: фибрилляции и трепетании предсердий, АВ-реципрокных тахикардиях, постинфарктной мономорфной желудочковой тахикардии (ЖТ) [9]. Новокаинамид действует на оба уязвимых параметра электрической петли: угнетает проводимость и увеличивает рефрактерность (уменьшает «окно возбудимости»). Помимо этого, Новокаинамид с успехом применяется для дифференциальной диагностики у пациентов с «бругадоподобной» ЭКГ — фармакологическая блокада Na+- каналов усиливает ЭКГ-проявления истинного синдрома Бругада [35].

Из препаратов подкласса IВ в российской аритмологии используется Лидокаин. Он блокирует входящий Na+ ток на протяжении первых трех фаз ПД в тканях с быстрым электрическим ответом, за счет чего угнетается деполяризация и укорачивается реполяризация [30]. Данный препарат применяется инъекционно, имеет крайне быструю кинетику (период полувыведения составляет не более 90 минут). В терапевтической концентрации наибольшее сродство Лидокаин имеет к волокнам Пуркинье, находящихся в гиперполяризованном состоянии [46]. Его основная клинико-электрофизиологическая мишень — подавление «ишемического» microre-entry и угнетение дигиталисных задержанных постдеполяризаций. По сути, желудочковые аритмии в остром периоде инфаркта миокарда и дигиталисно-токсические ритмы — единственные показания для назначения Лидокаина [1, 46]. Поздние постинфарктные ЖТ и ЖТ идиопатического характера, при которых в зоне эктопии преобладают гипополяризованные кардиомиоциты (в том числе имеющие анормальный автоматизм), рефрактерны к Лидокаину [37].

Из препаратов подкласса IC в РФ используются Аллапинин, Пропанорм и Этацизин. Они выражено замедляют проводимость в тканях с быстрым электрическим ответом, подавляя натрий-зависимую деполяризацию; не влияют на реполяризацию. Аритмии по механизму re-entry — основное показание для назначения АС подкласса IC. В концентрациях превышающих среднетерапевтические они начинают угнетать проводимость в тканях с медленным электрическим ответом, подавляя кальций-зависимую деполяризацию (анормальный автоматизм) [46].

Не умоляя силу антиаритмического эффекта препаратов данного подкласса для профилактики разных re-entry аритмий [2, 12], все же наибольшей эффективностью они обладают при лечении Э (особенно желудочковой), за что получили метафорическое название — «убийцы экстрасистол» [17]. Фармакодинамика каждого из антиаритмиков подкласса IС имеет свои особенности, что следует учитывать перед началом терапии.

– Аллапинин. Обладает умеренными симпатомиметическими свойствами в отношении синусового узла; это делает его препаратом выбора при лечении брадизависимой Э [25]. К сожалению, на фоне использования Аллапинина у каждого пятого больного возникает диплопия и/или головокружение, затрудняющие его дальнейшее использование.

– Пропанорм. Имеет клинически значимые бета-адреноблокирующие свойства, поэтому ему следует отдать предпочтение при лечении Э, преобладающей в активное время суток [18].

– Этацизин. За счет мягкого ваголитического эффекта может учащать частоту сердечного ритма и повышать дромотропию АВ-узла. Отличается исключительно высокой эффективностью при лечении Э. — это позволяет его считать препаратом выбора при эктопии резистентной к другим АС класса I [17].

Следует знать, что предиктором высокой антиаритмической эффективности данных препаратов является низкая вариабельность интервала сцепления (ИС) Э (менее 0,1 секунд) [6]. Напротив, вариабельный ИС (более 0,1 секунд) Э — косвенный признак гипополяризации эктопического фокуса, когда часть натриевых каналов находится в инактивированном состоянии, а деполяризация происходит преимущественно за счет входящего кальциевого тока.

Что касается исследования CAST, то оно позволило постулировать только одно важнейшее положение: у больных с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) (особенно постинфарктной!) препараты класса I, снижая количество желудочковых Э, увеличивают частоту аритмической смертности [29]. Поэтому только снижение фракции выброса ЛЖ, определяемое по строгим эхокардиографическим критериям, является противопоказанием для назначения препаратов данного класса. В этом смысле совершенно недопустима либеральная трактовка понятия «органическое поражение сердца» [8, 19].

Бета-адреноблокаторы — препараты класса II — защищают сердце от избыточных нервно-симпатических влияний. Уменьшая симпатические воздействия на миокард, бета-блокаторы «оберегают» кардиомиоциты от перегрузки ионами кальция и препятствуют возникновению поздних постдеполяризаций [31]. Главные электрофизиологические эффекты бета-блокаторов выявляются в синоатриальном (СА)- и АВ-узлах, где они замедляют спонтанную диастолическую деполяризацию. Помимо очевидного показания для их применения в виде лечения катехолзависимых аритмий, они широко используются у больных с инфарктом миокарда, повышая порог фибрилляции желудочков как в раннем, так и в позднем постинфарктном периодах [13, 41]. Также бета-блокаторы успешно применяются для контроля частоты ритма у больных с постоянной формой ФП. Доказана их антиаритмическая эффективность при LQT1 варианте врожденного синдрома удлиненного интервала Q-T [34].

Из препаратов класса III в РФ широко используются Кордарон и Соталол. Их общее свойство: блокирование выходящего тока К+ в тканях с быстрым и медленным электрическим ответом, что влечет за собой удлинение реполяризации и закономерное увеличение продолжительности ПД. В петле re-entry это приводит к уменьшению «окна возбудимости», вследствие чего «голова» петли наталкивается на ее «хвост», и циркуляция импульса обрывается. В терапевтической концентрации данные препараты, удлиняя абсолютный рефрактерный период, укорачивают уязвимый период сердечного цикла [28]. Делая сердечную реполяризацию более гомогенной, АС класса III обладают протективным эффектом в отношении ранних постдеполяризаций, возникающих в период относительной рефрактерности [4]. Как известно, именно ранняя Э (типа «Р на Т» или «R на Т») чаще всего запускает профибрилляторную аритмию в миокарде, который электрофизиологически готов ее поддержать [20, 32].

Для оценки предстоящей эффективности препаратов класса III при лечении экстрасистолической аритмии следует обратить внимание на ИС эктопии: чем он короче, тем выше вероятность «аннигиляции» Э за счет попадания ее в период рефрактерности. Вероятно, этим фактом объясняется относительно невысокая эффективность АС класса III при лечении Э «в слепую» [23, 26]: по статистике не менее чем в 80 % случаев Э по ЭКГ-критериям относится к среднедиастолической [46], а значит, она может оказаться вне удлиненного рефрактерного периода предшествующего синусового сокращения. Также следует помнить о наличии у Кордарона и Соталола бета-адреноблокирующих свойств, из-за чего их противоаритмическое действие оказывается более выраженным у пациентов с тенденцией к учащенному сердечному ритму.

Важным клиническим аспектом является развитие отдаленных побочных эффектов при использовании Кордарона. Самые частые из них — развитие дисфункции щитовидной железы и пневмониты [27]. Чтобы снизить вероятность появления этих осложнений, следует по возможности избегать «агрессивных» протоколов насыщения Кордароном и принимать его в минимально достаточной дозировке — по 200 мг в сутки 5 раза в неделю.

Резюмируя данные о клиническом применении препаратов класса III, следует подчеркнуть их высокую эффективность при лечении ранней Э (типа «Р на Т» или «R на Т») и протекцию от тахиаритмий, запускаемых такой Э [12]. Комбинированные электрофизиологические свойства Кордарона (включая наличие мембраностабилизирующего эффекта) позволяют использовать его в инъекционной форме для купирования практически любых тахиаритмий [4]. Наряду с бета-блокаторами, Кордарон снижает риск аритмической смерти у больных с умеренной систолической дисфункцией ЛЖ (при фракции выброса более 35 %), особенно постинфарктного происхождения [22]. Применение Кордарона и Соталола на фоне имплантированного кардиовертера-дефибриллятора достоверно снижает количество электрических разрядов [15, 26]. Вне профилактики аритмической смерти длительное использование таблетированного Кордарона должно быть оправданным по соотношению риска и пользы.

Что касается новейшего российского антиаритмического препарата Ниферидил (относящегося к «чистым» антиаритмикам класса III), то, несмотря на впечатляющие результаты при его экспериментальных исследованиях с целью медикаментозной кардиоверсии у больных с пароксизмальной ФП, он по-прежнему находится на стадии внедрения в широкую клиническую практику [14].

Недигидропиридиновые антагонисты кальция — Верапамил и Дилтиазем — относятся к АС IV класса. Их общим свойством является блокада входящего тока Са++ (замедление спонтанной диастолической деполяризации) в тканях с медленным электрическим ответом — СА- и АВ-узлах. Теоретически фармакологической мишенью для препаратов данного класса могут стать любые участки рабочего и проводящего миокарда при условии, что они по каким-то причинам имеют сниженный диастолический потенциал (гипополяризованы) и кальций-зависимую деполяризацию — то есть анормальный автоматизм [46]. В качестве примера можно привести Верапамил-чувствительную ЖТ у пациентов со структурно неизмененным сердцем [42]. Однако назначение препаратов класса IV при кальций-зависимой эктопии сопряжено с трудностью: нередко они сильнее подавляют нормальный автоматизм (синусовый узел), а не гетеротопную активность и тем самым вызывают неприемлемую брадикардию.

Основным аритмологическим показанием для назначения препаратов класса IV является контроль частоты ритма при постоянной форме ФП и купирование (касается только Верапамила) пароксизмальных АВ-реципрокных тахикардий [3, 5]. К сожалению, таблетированный Верапамил мало эффективен для предупреждения наджелудочковых реципрокных тахиаритмий [46], так как только посредством его внутривенного введения кратковременно удается достичь высокой концентрации препарата «в зоне интереса», и существенно увеличить рефрактерный период АВ-узла.

Следует остановиться на некоторых АС, не вошедших в классификацию Vaughan-Williams, но имеющих большое клиническое значение.

АТФ (аденозин) является агонистом Р1-рецепторов. В сердце эти рецепторы сконцентрированы в клетках СА- и АВ-узлах и не представлены в системе Гиса-Пуркинье и рабочем миокарде [24]. При внутривенном введении АТФ увеличивает проницаемость мембраны для ионов К+, вызывая кратковременную гиперполяризацию и блокаду (замедление) проведения. В кардиологии практический интерес представляет прессорное влияние АТФ на проведение в АВ-узле. АТФ используют в двух целях: лечебной и диагностической [33]. Реципрокные аритмии с участием АВ-узла купируются при введении АТФ более чем в 95 % случаев. При этом, в отличие от Верапамила, АТФ не оказывает значимого влияния на системное артериальное давление. В редких случаях к АТФ оказываются чувствительны идиопатические ЖТ (чаще из выносящего тракта правого желудочка). С диагностической целью АТФ используется, во-первых, для дифференцировки АВ-реципрокных тахикардий от любых других наджелудочковых тахикардий (последние не купируются); во-вторых, при тахикардиях с широкими комплексами QRS, когда рефрактерность к АТФ с высокой вероятностью позволяет отвергнуть наджелудочковое происхождение аритмии; в-третьих, при диагностике латентного синдрома WPW, когда ведение АТФ значительно увеличивает вероятность появления признаков желудочковой преэкзитации на ЭКГ [11, 39].

Блокатор мускариновых рецепторов Атропин препятствует ацетилхолин-зависимой гиперполяризации клеток СА- и АВ-узла, оказывая положительный хроно- и дромотропный эффект на сердце. В связи с этим Атропин используется при брадиаритмиях [40]. Однако поскольку его действие ограничивается только СА-узлом и проксимальной частью АВ-соединения (АВ-узлом), в целом он отличается весьма умеренной эффективностью при сердечных блокадах [47]. При интра- или инфрагисовской локализации блокады Атропин нередко вызывает парадоксальное ухудшение проводимости. Это объясняется тем, что учащение предсердной активности и «улучшение» дромотропии АВ-узла сопровождается разрядкой дистально расположенных участков АВ-соединения, проводимость в которых и без того нарушена [45]. Данный феномен способствует активации латентных пейсмекеров с низкой автоматической активностью. Атропин активно используется в диагностических целях, например: при электрофизиологическом исследовании сердца в рамках «медикаментозной денервации» и расчета корригированного времени восстановления функции синусового узла; при стресс-хокардиографии с Добутамином применение Атропина позволяет «мягче» достичь субмаксимальной частоты сердечных сокращений, повышая чувствительность теста; для дифференциальной диагностики проксимальных (супрагисовских) и дистальных (интра- или инфрагисовских) блокад — при дистальных блокадах введение Атропина в лучшем случае не приводит к улучшению АВ-проведения, а чаще же проводимость ухудшается [48].

Эуфиллин является антагонистом Р1-рецепторов. Его клинические эффекты противоположны АТФ: учащение сердечного ритма и улучшение проводимости в АВ-узле. Многие отечественные и зарубежные авторы отмечают, что Эуфиллин заметно эффективнее Атропина при лечении АВ-блокад, особенно на фоне ИБС [38, 47, 48]. Вероятно, это обусловлено тем, что при ишемии концентрация аденозина в миокарде увеличивается — в такой ситуации использование именно Эуфиллина выглядит патогенетически обоснованным [36].

Представленные в обзоре АС составляют «каркас» современной терапевтической аритмологии. Умелая «манипуляция» противоаритмическими средствами, с учетом «тонкостей» их фармакодинамики и уязвимого параметра аритмии, позволяет не только существенно облегчить состояние больного, но и во многих случаях спасти жизнь.

Литература:

1. Артемьева О. В., Зорькина А. В., Коряйкина А. В. Исследование антиаритмической активности Лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2007, № 1. С.22–25.
2. Бунин Ю. А. Роль антиаритмических препаратов 1С класса в моно- и комбинированной фармакотерапии наджелудочковых нарушений ритма сердца // Consilium medicum, 2012, № 10. С.81–87.
3. Волков В. Е., Мазур Н. А., Пшеницин А. И., Хежева Ф. М., Бабаев Ф. З. Клиническое применение верапамила у пациентов с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца и артериальной гипертензией // Кардиология, 2008, № 7. С.30–34.
4. Голицын С. Кордарон: широкий спектр антиаритмической и антифибрилляторной активности // Врач, 2003, № 3. С.46–46.
5. Гросу А. А., Ягенский В. А. Верапамил и дилтиазем при лечении мерцательной аритмии // Терапевтический архив, 1997.- Т.69, № 8. С.58–60.
6. Добровольский А. В. Этацизин — новый взгляд на отечественный антиаритмический препарат // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2010;5:97–105.
7. Дощицин В. Л., Забелин И. В. Осложнения экстренной антиаритмической терапии // Кардиология, 2004, № 7. С.79–81.
8. Дощицин В. Л., Поздняков Ю. М., Волкова Э. Г. Эффективность и безопасность применения Пропафенона и Амиодарона у больных с фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка // Российский кардиологический журнал, 2010, № 4. С.55–71.
9. Епифанов В. Г., Долгих В. Т., Масленников К. В. Примение Кордарона и Новокаинамида при приступах фибрилляции предсердий на догоспитальном этапе у пожилых // Клиническая геронтология, 2010, № 5–6. С.27–31.
10. Еремеев А. Г. Антиаритмический эффект психотропной терапии у больной с желудочковой экстрасистолией на фоне невротического расстройства// Молодой ученый. Июнь 2018. № 25(211). С. 171.
11. Жданов А. М., Алимов Д. Г., Горев М. В. Роль АТФ в диагностике дополнительных проводящих путей со сложными электрофизиологическими свойствами // Вестник аритмологии, 2009. № 57. С.63–66.
12. Канорский С. Г., Коваленко Ю. С. Современная фармакотерапия фибрилляции предсердий // Российский кардиологический журнал, 2017, № 7. С.171–177.
13. Мазур Н. А. Роль бета-адреноблокаторов в снижении смертности больных с хроническими формами ишемической болезни сердца, систолической формой хронической застойной сердечной недостаточности // Справочник поликлинического врача, 2013.-N 3.-С.30–33.
14. Майков Е. Б., Юричева Ю. А., Миронов Н. Ю., Соколов С. Ф., Голицын С. П., Розенштраух Л. В., Чазов Е. И. Новый перспективный антиаритмический препарат III класса ниферидил: результаты экспериментальных и клинических исследований // Кардиология, 2014. № 1. С.4–19.
15. Моисеев С. В. Эволюция методов лечения желудочковых аритмий и профилактики внезапной сердечной смерти // Клиническая фармакология и терапия, 2012, № 3. С.19–24.
16. Мостовнек М. В., Шохзодаева З. О., Рябыкина Г. В., Щедрина Е. В. Некоторые ранние предикторы рецидивов фибрилляции предсердий у больных, перенесших операцию РЧА // Евразийский кардиологический журнал, 2018, № 1. С.36–40.
17. Недоступ А. В., Благова О. В. Этацизин: место в лечении аритмий // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия, 2009, 4:62–68.
18. Ослопова Ю. В. Эффективность Пропафенона в лечении экстрасистолии // Казанский медицинский журнал, 2010, № 4. С.152–158.
19. Плечев В. В., Загидуллин Ш. З., Юнусов В. М., Зубарева И. Г., Николаева И. Е. Профилактическое применение аллапинина у больных ишемической болезнью сердца в периоперационном периоде коронарного шунтирования // Кардиология, 2013.-N 8.-С.34–39.
20. Покушалов, Е. А., Туров, А. Н., Шугаев, П. Л., Артеменко, С. Н. «Триггерные» и «фоновые» эктопии у пациентов с фибрилляцией предсердий // Вестник аритмологии, № 43, 2006. С.58–61.
21. Поляков В. П., Перунова Е. Р., Лапшина Н. В., Козупица Г. С. Сравнительная оценка эффективности лечения трепетания предсердий Кордароном и методом радиочастотной аблации зон трепетания // Вестник аритмологии, 2006, № 46. С.36–39.
22. Рекомендации ESC по лечению пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и профилактике внезапной сердечной смерти 2015 // Российский кардиологический журнал, 2016, № 7. С.5–86.
23. Сивякова О. Н., Шманова Н. Ю. Эффективность Пропафенона и Амиодарона у кардиологических больных с желудочковой экстрасистолией // Российский кардиологический журнал, 2009, № 5. С.51–53.
24. Скоринкин А. И. Инотропные рецепторы ацетилхолина и АТФ: механизмы ингибирования // Успехи физиологических наук, 2013. № 2. С.79–96.
25. Соколов С. Ф., Бакалов С. А., Миронова Н. А., Рогова М. М., Малкина Т. А., Голицын С. П. Эффективность и безопасность Аллапинина при краткосрочном и длительном лечении больных с доброкачественной желудочковой экстрасистолией // Кардиология, 2014, № 1. С.20–26.
26. Сулимов В. А., Напалков Д. А. Роль Соталола в лечении нарушений сердечного ритма: современные подходы // Фарматека, 2009, № 6. С.16–21.
27. Ушкалова Е. А. Амиодарон: соотношение польза/риск // Фарматека, 2006, № 8. С.24–34.
28. Borbola J., Denes P. Oral amiodarone loading therapy. I. The effect on serial signalaveraged electrocardiographic recording and the QT interval in patients with ventricular tachyarrhythmias // Amer. Heart J. — 1988. — Vol. 115. — № 6. — P. 1202–1208.
29. Cardiac Arrhythmia Supression Trial CAST investigators // Engl. J. Med.. — 1989. — Vol. — P. 406–412.
30. Colatsky Th.J., Follmer Ch.H., Starmer F. Channel specificity in antiarrhythmic drug action // Circulation. — 1990. — Vol.82. — № 6. — P. 2235–2242.
31. Coumel P., Leclerco J.-F., Escoubet B. Beta-blockers: use for arrhythmias // Europ. Heart J. — 1987. — Vol.8. — Suppl.A. — P. 41–52.
32. Damiano B. P., Rosen M. R. Effects of pacing on triggered activity induced by early after depolarization // Circ. 1984, 69/ 5: 1013–1025.
33. DiMarco J. P., Sellers T. D., Lerman B. B., et al. Diagnostic and therapeutic use adenosine in patients with supraventricular tachyarrhytmias // J. Am. Coll. Cardiol. (1985 Aug) 6(2): 417–25.
34. Goldenberg I., Thottathil P., Lopes C. et al. Trigger-specific ion-channel mechanisms, risk factors, and response to therapy in type 1 long QT-syndrome // Heart Rhythm. — 2012. — Vol.9. — P. 49–56.
35. Gourraud J.-B., Barc J., et al. The Brugada Syndrome: A Rare Arrhythmia Disorder with Complex Inheritance // Front. Cardiovasc. Med. — 2016. — Vol. 3. — P. 9.
36. Goodfellow J., Walker P. R. Reversal of atropine-resistant atroiventricular block with inravenous aminophylline in the early phase of inferior wall acute myocardial infarction following treatment with streptokinase // Eur. Heart J. — 1995. — V.16. — № 6. — P.862–865.
37. Josephson M. Lidocaine and sustained ventricular tachycardia: fact or fiction // Amer. J. Cardiol. — 1996. — Vol. 48. — P. 82–83.
38. Kragie L., Scrovsky B. Theophulline — an alternative therapy for bradiarrhythmia in elderly // Pharm. — 1992. — Vol.12. — P.324–330.
39. Rankin A. C., Oldroyd K. G., et al. Value and limitations of adenosine in diagnosis and treatment of narrow and broad complex tachycardias // Br. Heart J. — 1989. — V.62. — P.195–203.
40. Scheinman M. M., Thorburn D. Use of atropine in patients with acute myocardial infarction and sinus bradycardia // Circulation. — 1975. — V.52. — P. 627–633.
41. Singh J., Marinho M., Steight P. et al. The influence of beta-blockade on rate dependent changes of the QT interval in acute myocardial infarction // PACE. — 1996. — Vol.19. — P. 689–696.
42. Strasberg B., Rusniec J., Lewin R. et al. An unusual ventricular tachycardia responsive to verapamil // Amer. Heart J. — 1986. — Vol. 111. — № 1. — P. 190–192.
43. The Sicilian gambit. A new approach to the classification of antiarrhythmic drugs based on their actions on arrhythmogenic mechanisms. Task Force of the Working Group on Arrhythmias of the European Society of Cardiology // Circulation. 1991; 84: 1831–1851.
44. Vaughan-Williams E. M. A classification of antiarrhythmic actions reassessed after a decade of new drugs // J. Clin. Phamacol. — 1984. — Vol.24. — N 1. — P. 129–134.
45. Wesley R. C. Jr., Lerman B. B., et al. Mechanism of atropine-resistant atroiventricular block during inferior myocardial infarction: possible role of adenosine // J. Am. Coll. Cardiol. — 1986. — V.8. — № 5. — P.1232–1234.
46. Кушаковский М. С. Аритмии сердца. Нарушения сердечного ритма и проводимости. С. Петербург: Фолиант, 2014. 640 с.
47. Руксин В. В. Неотложная кардиология. С. Петербург: Невский диалект, 2000. 501 с.
48. Трешкур Т. В., Бернгардт Э. Р., Тихоненко В. М. Атриовентрикулярные блокады: этиология, клиника, диагностика, лечение. Москва: МИА, 2018. 167 с.