Современные аспекты изучения гемофилии А

Гемофилия А — это наследственное заболевание свертывающей системы крови, сцепленное с Х-хромосомой, характеризующееся снижением или молекулярными аномалиями VIII фактора свертывания [7,8]. Актуальность изучения данной темы заключается в том, что при несвоевременной диагностике и поздно начатом лечении гемофилия может привести к тяжелым последствиям. Не до конца изученными остаются этиология и патогенез заболевания, из чего вытекают возникающие перед врачами трудности в лечении и профилактике гемофилии, а также ее осложнений.

Ключевые слова: гематология, трансфузиология, гемофилия, гемофилия А, VIII фактора свертывания крови, заместительная терапия.

Hemophilia A is the hereditary disease of the blood coagulant system linked to X-chromosome, which is characterized by decreasing or molecular anomalies of the VIII factor of coagulation [7.8]. The relevance of studying this subject is that at untimely diagnostics and late begun treatment hemophilia can lead to serious consequences. Not up to the end studied there are an etiology and a pathogenesis of a disease from what arising difficulties appear at doctors in treatment and prevention of hemophilia and also its complications follow.

Keywords: hematology, transfusiology, hemophilia, hemophilia A, the VIII factor of fibrillation, replacement therapy.

Гемофилия А наследуется по аутосомно-рецессивному типу, заболевание сцеплено Х-хромосомой. Данная закономерность определяет преимущественное возникновение болезни у лиц мужского пола, в то время как носителями являются лица женского пола [6].

Данный тип гемофилии обусловлен дефицитом фактора свертывания крови VIII. Фактор свертывания крови VIII (FVIII), известный как антигемофильный фактор или антигемофильный глобулин, — это неэнзиматический кофактор активированного фактора IX (FIXa), который при протеолитической активации образует с FIXa плотный нековалентный комплекс, связывающий и активирующий фактор X (FX). Дефекты гена FVIII могут приводить к развитию гемофилии А — Х-связанного рецессивного генетического заболевания с частотой встречаемости около 1 случая на 5000 мужчин. Приблизительно половина всех случаев гемофилии A вызвана инверсиями в интроне 22 гена FVIII, еще 5 % — инверсиями в интроне 1. По состоянию на ноябрь 2012 года в базе данных HAMSTeRS (The Hemophilia A Mutation, Structure, Test and Resource Site) описано 2107 различных мутаций гена FVIII, проявляющихся как гемофилия A, в базе данных CHAMP (The CDC Hemophilia A Mutation Project) на июль 2012 года приведено 2537 мутаций. [3].

Вместе с тем в 30–35 % случаев возможны спорадические мутации без наличия семейного анамнеза заболевания.

Тип А наиболее распространенный вид гемофилии, она составляет 80–85 % в популяции пациентов с гемофилией. Различные типы генетических аномалий обуславливают полиморфизм заболевания. Частота распространенности гемофилии А составляет 1:10 000 новорожденных. В настоящее время в Казахстане 1523 больных, страдающих гемофилией, из них 432 — это дети, а также 250 человек с тяжелой формой болезни — фон Виллебранда [7].

Класс: D. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм.

Блок: D65-D69. Нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния.

D66. Наследственный дефицит фактора VIII.

Степень тяжести гемофилии A устанавливается по уровню дефицита VIII фактора свертывания, который составляет соответственно для тяжелой формы менее 1 %, средней тяжести — 1–5 %, легкой формы — 5–40 %.

Клинически гемофилия проявляется геморрагическим синдромом, основным проявлением которого является гематомный тип кровоточивости. При тяжелой форме гемофилии даже после незначительных травм у больных начинаются обильные и длительные кровотечения, а также кровоизлияния в ткани и мышцы с выраженным болевым синдромом, компрессией нервных окончаний и внутренних органов. Наиболее часто встречающийся (частота 70–80 %) симптом гемофилии — гемартроз, проявляющийся кровоизлияниями в крупные суставы (голеностопные, коленные, тазобедренные, плечевые, локтевые). Кровоизлияния в мышцы встречаются в 10–20 % случаев и локализуются в большей степени в области мышц, несущих на себе наибольшую статическую нагрузку. Так же характерными являются гематомы мягких тканей, кровотечения из ран слизистых оболочек, гематурия различной степени выраженности и почечные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения. Около 1 % составляют кровоизлияния в головной мозг центральную нервную систему, которые представляют наибольшую опасность для жизни пациентов [1, 7, 9].

На сегодняшний день единственное эффективное лечение при гемофилии А — своевременно начатая и регулярно проводимая заместительная терапия препаратами VIII фактора свертывания. Значительную роль в облегчении ведения больных с гемофилией оказал метод раннего введения препарата, так называемого «домашнего лечения», что позволило останавливать кровотечение на самых первых этапах, не допуская образования значительных гематом, т. е. метод искусственного перевода тяжелой формы гемофилии в среднетяжелую с помощью поддержания уровня дефицитного фактора свертывания крови выше 1–2 % методом периодического введения препарата 2–3 раза в неделю [3, 4, 5].

Приводим квашему вниманию клинический случай:

Больной Ш., 17 лет, поступил в гематологическое отделение Карагандинской областной детской клинической больницы с жалобамина кровоточивость десен в течение недели, отек и боль в правом подколенном суставе, боль при ходьбе.

Анамнез заболевания:

Со слов пациента, болен с рождения, когда впервые появился геморрагический синдром. В 2002 году верифицирован диагноз: Гемофилия А, в г. Шымкент, когда поступил в ОДБ с подкожной гематомой области левой лопатки и при обследовании обнаружен дефицит VIII фактора. С 2002 года постоянно получает препараты VIII фактора. Неоднократно находился в ОДБ с гемартрозом правого коленного сустава. В 2014 году проходил лечение в НЦМД г.Астаны. Пациент по месту жительства получает профилактическую терапию. Последняя госпитализация в апреле 2017г. В данный момент принимает иммунат по 1000 МЕ*3 р/нед. Настоящее ухудшение связано с рецидивом геморрагического синдрома. Ухудшение данного состояния ввиду нерегулярного приема препарата.

Объективные данные: Состояние ближе к тяжелой степени тяжести за счет геморрагического синдрома. Самочувствие нарушено, за счет основного заболевания. Сознание ясное. Аппетит снижен. Правильного телосложения, пониженного питания. Отеков нет. Катаральных явлений нет. Кожные покровы смуглые, суховаты на ощупь, имеется единичные синяки на теле различной давности. Костно-суставная система: правый коленный сустав увеличен в объеме, деформирован, болезнен, движение ограничены, в области правой голени обширная гематома с местной температурой. Склеры бледно-розовые, чистые от геморрагий. Периферические лимфоузлы не увеличены. Зев спокоен. Дыхание через нос не затруднено. Грудная клетка правильной формы, обе половины симметрично участвуют в акте дыхания. Частота дыхания 18 в минуту. Перкуторно звук ясный, легочной, границы легких не изменены. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Область сердца на вид не изменена, верхушечный толчок прослушивается в V межреберье по срединно-ключичной линии, нормальной силы и площади. Границы относительной тупости сердца перкуторно в пределах нормы. Частота сердечных сокращений 76 в минуту, АД 110/70 мм.рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Область почек визуально не изменена. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный, оформленный. Мочеиспускание свободное, безболезненное.

Выполненные лабораторные исследования:

Общий анализ крови:ЦП -0,94,СОЭ 38; Сегментоядерные нейтрофилы — 77,4 %; Базофилы — 0,0 %; Лимфоциты — 11,3 %; Моноциты — 10,5 %; Эозинофилы — 0,8 %; Гематокрит (HCT) — 35,00000; Гемоглобин (HGB) — 110,00000 г/л; Лейкоциты (WBC) — 7,3 x 10⁹/л; Среднее содержание гемоглобина в отдельном эритроците (MCH) — 31,30000 пг; Средний объем эритроцита (MCV) — 101,70000 фл; Тромбоциты (PLT) — 306,00000 x 10⁹/л; Эритроциты (RBC) — 3,50000 x 10¹²/л; поставить в степени.

Биохимический анализ крови:Общий белок — 74 г/л; АЛаТ — 9 мг/л; Прямой билирубин — 3 мг/л; Общий билирубин — 10 мг/л; АСаТ — 16 мг/л; Kалий — 4,6 мг/л; Кальций — 1,28 мг/л, Глюкоза — 5,2 мг/л; М очевина- 6,2 мг/л; Креатинин — 59,00000 мкмоль/л; СРБ — 8,9 мг/л; Na — 142 мг/л

Коагулограмма:АЧТВ — 75,10000 сек;ТВ — 12,60000 сек;) ПВ — 13,80000 секунд; ПТИ — 85,00000; МНО — 1,15000; Фибриноген — 4,6 мг/л

Общий анализ мочи:Лейкоциты — 3–4 ед/мл; Кол-во — 50,00000 г; Цвет — желт; Прозрачность — сл/мутн; Относительная плотность — 1 020,00000; Плоский эпителий — 1–2 в п. з.; Белок — 0,042 г/л; Эритроциты измененные — 1–2 ед в п. з.

Проведенные инструментальные исследования:

Рентгенография коленного сустава: костно-деструктивных явлений нет, р/о суставные щели не изменены

Электрокардиографическое исследование: R-R = 0,80 сек. PQ = 0,14 сек. QRS= 0,10 сек. QT = 0,32 сек. ЧСС = 75 в минуту Ритм синусовый, регулярный. Вольтаж высокий. Нормограмма. Заключение: Нагрузка на правый и левый желудочки. Блокада правой ножки пучка Гиса.

Консультация сосудистого хирурга: спонтанная подкожная гематома правой голени.

Пациент получал заместительную терапию 8 фактором Иммунат 2000МЕ 1 раз в день в течение 12 дней. С гемостатической целью Этамзилат по 2 мл 3 раза в день -12 дней.

На фоне проведенного лечениясостояние пациента в динамике было с улучшением за счет нормализации состояния, исчезновения геморрагического синдрома, а также восстановлений функций коленного сустава.

При выписке состояние удовлетворительное, жалоб нет.

Коагулограмма:Фибриноген — 3,87 мг/л; ПВ — 11,35000 секунд; ПТИ — 106,00000; МНО — 0,91000; ТВ — 9,19000 сек,АЧТВ — 43,32000 сек

Общий анализ крови:цвет- 0,98; СОЭ — 10,00000 мм/ч; Сегментоядерные нейтрофилы — 43,1 %; Лимфоциты — 32,9 %; Моноциты — 15,1 %; Эозинофилы — 8,7 %; Лейкоциты (WBC) — 5,1 x109/л; Эритроциты (RBC) — 4,10000 x1012/л; Гемоглобин (HGB) — 134,00000 г/л; Гематокрит (HCT) — 42,00000; Тромбоциты (PLT) — 313,00000 x109/л; Базофилы — 0,2 %

Общий анализ мочи:Лейкоциты — 1–2 ед/мл; Кол-во — 100,00000 г; Цвет — ж; Прозрачность — пр; Относительная плотность — 1 025,00000; Плоский эпителий — 1–2 в п. з.; Белок — нет г/л

Таким образом, гемофилия А является наиболее классической формой гемофилии, в патогенезе которой главенствующим звеном является снижение в плазме крови фактора 8, проявляющейся характерным геморрагическим синдромом в виде длительных кровотечений. Современная заместительная терапия препаратами фактора 8 свертывания привело к уменьшению степени выраженности клинических симптомов заболевания, а также улучшению качества жизни пациентов, что снижает риск развития осложнений. Несмотря на многовековое изучение гемофилии, данное заболевание остается проблемой в клинической практике врача — гематолога и требует тщательного изучения.

Особенность этого случая заключается в том, что несмотря на многолетнее изучение гемофилии, она все еще остается актуальной проблемой современной медицины и требует тщательного изучения для лечения, профилактики и облегчения жизни больных.

Литература:

1. Косякова Ю. А. Биохимические показатели крови у больных гемофилией: Казанский медицинский журнал. — 2013. — 94. — № 5
2. Гильмиярова Ф. Н., Давыдкин И. Л., Косякова Ю. А. и др. АВ0-группоспецифические особенности эритроцитов в норме и при гемофилии: Гематол. и трансфузиол. — 2012. — 57. — 102.
3. Орлова Н. А., Ковнир С. В., Воробьев И. И., Габибов A. Г., Воробьев А. И. Фактор свертывания крови VIII — от эволюции к терапии: Acta naturae. — 2013. — 2(17). — 19–39.
4. Kempton C. L., Abshire T. C., Deveras R. A., Hoots W. K., Gill J. C., Kessler C. M., Key N. S., Konkle B. A., Kuriakose P., Macfarlane D. E., et al.: Haemophilia. 2012. — 18.(5). — 798–804.
5. Gringerf A., Von Mackensent S. Quality of life in haemophilia: Haemophilia. — 2008. — 14. — 19–25.
6. Давыдкин И. Л., Косякова Ю. А., Гусякова О. А., Зубова И. А., Евсеева Т. Ю. Особенности системы гемостаза при гемофилии: Теоритическая и клиническая медицина. — 2010. — 91. — 4. — 438–441
7. Гартовская И. Р. Гемофилия. Актуальные вопросы диагностики и лечения: Семейная медицина. — 2015. — 57. — 146–149
8. Hermans C, Altisent C, Batorova A, et al.; European Haemophilia Therapy Standardisation Board. Replacement therapy for invasive procedures in patients with haemophilia: literature review, European survey and recommendations. Haemophilia 2009;15(3):639–58.
9. Zeng Y, Zhou R, Duan X, Long D, Yang S. Interventions for treating acute bleeding episodes in people with acquired hemophilia A (Review): Cochrane Library. — 2014.
10. Косякова Ю. А. Прогностическое значение изменений показателя системы гемостаза при гемофилии: Гематол. и трансфузиол. — 2012. — 57. — 3. — 117.