Дифференциальная диагностика болезни Гоше и хронического вирусного гепатита



Болезнь Гоше — наследственное заболевание, в основе которого лежит наследственный дефицит активности β-глюкоцереброзидазы-лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма. Болезнь Гоше впервые была описана французским медиком Филиппом Гоше в 1882 году. Ф. Гоше идентифицировал патогномоничные для данного заболевания клетки-макрофаги, накапливающие липиды, позднее названные клетками Гоше [6, с.196].

Эпидемиология. Болезнь Гоше (БГ) — панэтническое заболевание, одинаково часто встречаемое как среди женщин, так и мужчин. На 40000–60000 населения приходится 1 случай заболевания, что составляет менее 10000 больных во всем мире. Среди евреев ашкенази (евреи Восточной Европы) БГ встречается значительно чаще (1 случай на 450–500 человек). Повышенная частота встречаемости болезни среди этой популяции привела к неправильному представлению о том, что БГ является «еврейским наследственным заболеванием». На самом деле этой болезни могут быть подвержены лица любой этнической группы или расы. [9, с.38].

Выделяют три типа болезни Гоше, которые основываются на отсутствие или наличии неврологических признаков:

− I тип — ненейронопатический, характеризуется отсутствием признаков неврологических проявлений. Клиническая картина проявляется необъяснимой гепатоспленомегалией, спонтанными переломами костей или болями в костях, лихорадкой, геморрагическим диатезом, неспецифической анемии, пигментацией, на конъюнктиве выявляются жёлтые пингвекулы [1], а также задержка физического и полового развития, астенический синдром.

− II тип — острый нейронопатический, включает признаки поражения нервной системы и внутренних органов. Основные клинические проявления: глазодвигательные нарушения, задержка и регресс психомоторного развития, нарушения глотания и дыхания [7, с.147].

− III тип — ювенильный или подострый нейропатический. Клинические признаки поражения паренхиматозных органов (спленомегалия, гепатомегалия) значительно опережают неврологические проявления. Характерным симптомом является парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом, который длительное время может быть единственным неврологическим признаком [2, с.37]. Возможны миоклонии, генерализованные тонико-клонические судороги, лицевые гримасы, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза [8, с.83].

Неврологические проявление при болезни Гоше часто сочетаются с поражением селезенки, костного мозга, лёгких, почек и желудочно-кишечного тракта и, в частности, печени. Поражения печени при болезни Гоше разнообразны и часто могут проходить под видом таких заболеваний, как гепатиты и циррозы различной этиологии, желчнокаменная болезнь и различные новообразования [8, с. 82].

Вирусные гепатиты A, B, C, D, E — вирусные антропонозные инфекционные заболевания с контактным и вертикальным механизмами передачи возбудителя. Характеризуется циклически протекающим паренхиматозным гепатитом с наличием в части случаев желтухи и возможной хронизацией [4, с.616].

У большинства пациентов заболевание начинается с незначительных признаков интоксикации и диспепсических симптомов (ухудшение аппетита, снижение вкусовых ощущений, тошнота, иногда рвота, горечь во рту, тяжесть и тупые боли в правом подреберье) [5]. Характерны слабость, утомляемость, разбитость. Часты головная боль, нарушения сна. Примерно у 20–30 % больных наблюдают боли в крупных суставах, уртикарную сыпь, повышение температуры тела, реже кожный зуд. Ещё до появления желтухи увеличивается печень (иногда и селезёнка), моча становится тёмной. При осмотре выявляют вздутие живота, увеличение размера печени и селезенки, обложенность языка, желтушность склер, кожи и слизистых оболочек.

В силу недостаточной осведомленности врачей диагностика болезни Гоше затруднительна и сегодня. Как правило, у пациента, не получающего адекватной терапии, полиорганные поражения усложняют клиническую картину заболевания. Такого пациента можно на протяжении многих лет лечить от различных патологий, под маской которых скрывается истинная. Таким образом, столкнуться с проблемой диагностики может любой практикующий врач любой специальности [3, с.22].

Общими клиническими проявлениями для болезни Гоше и вирусных гепатитов являются гепатоспленомегалия, боли в суставах и костях, геморрагический синдром, желтушность склер. Для проведения дифференциально диагностики необходимо провести лабораторные и инструментальные исследования (см таблицу 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика диагностических критериев болезни Гоше ивирусных гепатитов

Вид исследования	Болезнь Гоше	Хронический вирусный гепатит
Клинический анализ крови	Анемия, тромбоцитопения, лейкопения, ускоренное СОЭ,	Может быть лейкопения, тромбоцитопения, повышение процента лимфоцитов в формуле крови
Биохимическое исследование	Гиперферментемия и повышение ГГТП до 5–10 норм, чаще нет гипербилирубинемии, снижения общего белка и свертывающих факторов крови	Гиперферментемия до 100 норм АЛТ, АСТ, повышения билирубина, менее выраженное повышение ГГТП, возможно снижение общего белка и факторов свертывания
Молекулярно-генетическое исследование	Мутация в гене бетта-D-глюкозидазы	ПЦР, выявление ДНК вируса в сыворотке крови, лимфоцитах, клетках печени
УЗИ органов брюшной полости	Выраженная спленомегалия. Менее выраженная гепатомегалия, диффузные изменения паренхимы печени, очаги фиброза и ишемии, портальная гипертензия, возможна ЖКБ. Лимфаденопатия. Небольшое количество жидкости в брюшной полости	Гепатомегалия, диффузные изменения эхогенности паренхимы печени, структура паренхимы у больных вирусными гепатитами чаще бывает мелкозернистой или смешанной, сужение печеноных вен, уплотнение и утолщение их стенок, лимфаденопатия, признаки фиброза печени. Критерием выраженной степени активности хронического гепатита является гипертрофия хвостатой доли печени, менее выраженная спленомегалия. Возможно наличие небольшого количества жидкости в брюшной полости.
Рентгенография	Истончение надкостницы, эндостальная зубчатость, и приниженная трабекулярность костной ткани. Диффузный остеопороз, очаги остеолизиса, остеосклероза, остеонекроза, колбообразная деформация дистальных метафизов бедренных костей («колбы Эрленмейера»)	Без особенностей
Стернальная пункция	Обнаружение клеток Гоше	Без особенностей
Пункционная биопсия печени	Типичные клетки Гоше в пунктате печени	Отек и воспалительная реакция в тканях
Определение активности глюцереброзидазы в плазме крови	Снижение активности до 10–30 % нормы, отсутствие глюкоцереброзидазы	Норма или незначительное снижение

Рассмотрим два семейных случая болезни Гоше. Больные — родные сестра и брат, предки которых являются восточноевропейскими евреями.

Клинический случай № 1.

Больная С., 30 лет, родилась от первых родов, вес — 3050г, рост — 52см. Период новорожденности протекал без особенностей. В физическом и нервно-психическом развитии не отставала. Впервые увеличение печени отмечено в возрасте 3 лет. Отмечалось в этот период незначительное повышение аминотрансфераз. В стационаре не лежала, но постоянно наблюдалась. В последующем отмечалось постоянное увеличение печени, при нормальных трансаминазах. В возрасте 5 лет с подозрением на остеомиелит левого бедра находилась в областной детской больнице, где этот диагноз не был подтвержден. И с диагнозом инфекционный полиартрит наблюдалась у кардиолога. В возрасте 7 лет повторно лежала в хирургическом отделении с диагнозом остеомиелит левого бедра. С 8 лет диагностируется гипохромная анемия. Определяется постоянно увеличение селезенки, лейкопения и незначительная тромбоцитопения.

В возрасте 11 лет в течение месяца находилась в Горьковском НИИ педиатрии на обследовании. Выставлен диагноз: Болезнь Гоше, висцеральная хроническая форма. Диагноз был поставлен на основании обнаружения клеток Гоше в стернальном пунктате костного мозга.

Rg-графия коленных суставов и бедренных костей в возрасте 11 лет: изменения в костно-мозговом канале нижней трети обеих бедренных костей являются проявлением генерализованного процесса в ретикулоэндотелиальной ткани при различных формах анемий. В данном случае это проявилось в виде инфарктов, некрозов костного мозга с последующим обызвествлением.

Периодически принимала гепатопротекторы, витамины, желчегонные средства. В возрасте с 20 до 30 лет в клинической картине заболевания: обострение заболевания в осеннее-зимний период, носовые кровотечения, НМЦ по типу метроррагии, периодическая, сезонная болезненность в коленных суставах, ОРВИ 3–4 раза в год, гепатоспленомегалия, в ОАК снижение эритроцитов, Hb, тромбоцитов, лейкоцитов. Постоянно наблюдается у гематолога в областной больнице, у гинеколога по месту жительства.

Обострение заболевания в возрасте 30 лет. В клинической картине выраженный болевой синдром в области левого тазобедренного и коленного суставов. В течение 12 дней проходила лечение в хирургическом отделении по поводу постинъекционного абсцесса левой ягодицы. При поступлении отмечалась выраженная анемия и тромбоцитопения (эритроциты — 1,7 х 10¹²/л; Hb — 47 г/л; Цв.показатель — 0,82; тромбоциты — 33 х 10⁹ /л; лейкоциты — 1,2 х 10⁹/л). С целью коррекции анемии было перелито 730,0 мл свежеотмытых эритроцитов по индивидуальному подбору. Перед выпиской из хирургического отделения показатели крови в динамике: эритроциты — 2,85 х 10 ¹²/л; Hb — 80 г/л; тромбоциты — 100 х 10 ⁹/л; лейкоциты — 2,5 х 10 ⁹/л; СОЭ — 58 мм/ч. Также был проведен курс антибиотикотерапии (ципрофлоксацин), витамины гр. В, С.

Перенесенные заболевания: ветряная оспа в 5 лет, эпидемический паротит в 5 лет, ЖКБ, хронический холецистит, вне обострения.

Менструальный цикл: нерегулярный, через 22–30 дней, по 7–10 дней, обильные кровянистые выделения.

УЗИ гепатобилиарной системы в возрасте 28 лет: печень на 6 см ниже реберной дуги, правая доля 202 мм, левая 87 мм, контуры ровные, структура однородная пониженной эхогенности, внутри и внепеченочные протоки не расширены. Желчный пузырь 58 х 15 мм, контуры ровные, стенки до 3 мм, полость практически полностью заполнена конкрементами от 19 мм и менее с акустической тенью. Воротная вена 15 мм. Селезенка площадью 171 см2, контуры ровные, структура обычной эхогенности, однородная. Селезеночная вена 14 мм.

Заключение: ЖКБ, калькулезный холецистит. Выраженная гепатоспленомегалия.

Обследование в 30 лет. Соматический статус: общее состояние удовлетворительное. Рост — 163 см, вес — 61 кг. Кожные покровы бледно-розовой окраски. Отмечается легкая желтушность склер. Температура тела — 36,7°С. Зев спокойный. Костно-мышечная система без патологии. Движения в суставах в полном объеме, безболезненные. Дыхание везикулярное, хрипов не выслушивается. ЧД — 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов не выслушивается. Пульс — 65 в 1 мин. АД — 130/80 мм.рт.ст. Живот при поверхностной пальпации мягкий, безболезненный. Печень на 6 см выступает из-под края реберной дуги, размеры: правая доля — 20 см, левая доля — 8 см. Селезенка — 20 х 8 см. Физиологические отправления без патологии.

ОАК: Эритроциты — 3,24 х 10^12/л; Hb — 89 г/л; Цв.показатель– 0,82; тромб. — 77 х 10⁹/л; лейкоциты — 2,6 х 10⁹/л; сегментоядерные– 32; лимфоциты — 61; моноциты — 5; СОЭ — 45 мм/ч.

Биохимические показатели крови: общий белок — 61,2 г/л; мочевина — 6,0 ммоль/л; билирубин общ. — 8,7; тимоловая — 2,8; амилаза — 69 ед/л; Na — 148 ммоль/л; К — 4,4 ммоль/л.

Диагноз: болезнь Гоше I типа, протекающая с гепато- и спленомегалией, иммунной цитопенией и поражением костно-суставной системы.

Клинический случай № 2

Больной К., 26 лет, родился вторым по счету ребенком. Беременность с сочетанным токсикозом II половины беременности, нефропатия 1 ст. Родился весом 4500 г, рост 54 см. Период новорожденности протекал без особенностей. В физическом и нервно-психическом развитии не отставал. Переболел на первом году жизни: краснуха (в 1,5 мес.), острый пиелонефрит, отит, стоматит, ОРЗ. После года частые ОРЗ 4–6 раз в год. В последующие года 1–2 раза в год. С 5мес. возраста состоял на диспансерном учете по пиелонефриту, снят с учета в возрасте 5 лет. С 3 лет в ОАК постоянно снижение гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов. С 6 лет состоял на учете у кардиоревматолога с Ds: инфекционно-аллергический полиартрит.

Впервые увеличение печени до 5 см. ниже края реберной дуги, селезенки до 4 см. выявлено при заболевании гепатитом А в возрасте 6 лет. Размеры печени и селезенки периодически менялись от нормы до + 4–5см в период интеркуретных заболеваний.

Боли в суставах с 6 лет, лечился c Ds: инфекционно-аллергический артрит, в этот же период появились изменения со стороны сердца, систолический шум на верхушке, тахикардия. Регулярно наблюдался у кардиоревматолога. Обострение полиартрита в 8 лет, в 9 лет, в 11 лет (преобладающий болевой синдром, без явных признаков воспаления и деформации суставов) лечился амбулаторно.

В 10 лет была дана выписка в Горьковский гематологический институт, заочно был выставлен диагноз Болезнь Гоше, висцеральная форма. Периодически проводились курсы гепатопротекторами, витаминами, желчегонными средствами.

В возрасте 15–26 лет в клинической картине заболевания: обострение заболевания в осеннее-зимний период, носовые кровотечения, периодическая, сезонная болезненность в коленных суставах, ОРВИ 3–4 раза в год, гепатоспленомегалия, в ОАК снижение эритроцитов, Hb, тромбоцитов, лейкоцитов. Постоянно наблюдается у гематолога в областной больнице. В 22 года при проведении очередного обследования УЗИ в селезенке было обнаружено очаговое образование. После проведения дополнительного обследования КТ и МРТ в заключении: участок жировой генерализации селезенки, гемангиома?

В 25 лет проведена стернальная пункция в областной клинической больнице с целью уточнения диагноза. Диагноз болезнь Гоше подтвержден нахождением специфических клеток Гоше в пунктате.

КТ в 22 года: печень обычно расположена, умеренно увеличена, несколько дистрофична по плотности до +48–58 ед., архитектоника не изменена. Желчный пузырь и видимые желчевыводящие протоки без патологических изменений, рентгеноконтрастных конкрементов в них не выявлено. Положение, форма селезенки не изменены, размеры ее увеличены, структура гомогенная, обычной плотности. По медиальному контуру ее в верхней трети определяется гиподенсное до 5,5 см образование (до +30ед.) при плотности паренхимы селезенки до +40 ед. при внутривенном контрастировании, контраст проходит в соответствии с накоплением паренхимы — сохраняя гиподенстность (участок жировой генерализации селезенки, гемангиома?). Остальные органы без патологии. Аорта и нижняя полая вена не расширены. Увеличенных лимфоузлов не выявлено.

МРТ в 22 года: определяемое на РКТ образование по медиальному контуру селезенки более вероятно соответствует зоне жировой дегенерации.

Стернальная пункция в 25 лет: Миелокариоциты в 1л3–23,0 х 10⁹/л. Митозы на 500 кл. — 3/500. Недифференцированные бласты (0,1–1,1) — 0,8. Миелобласты (0,2–1,7) — 0,2. Промиелоциты (1,0–4,1) — 0,4. Миелоциты (7–12,2) — 8. Метомиелоциты (8–15) — 6,8. Палочкоядерные (12,8–23,7) — 12,4. Сегментоядерные. (13,1–24,1) — 19. Всего клеток нейтрофильного ряда (52,7–68,9) — 46,6. Миелоциты эозин. (0–0,2) — 0,6. Метамиелоциты эозин. (0,1–0,4) — 0,2. Эозин. с/я (0,4–5,2) — 0,2. Всего клеток эозинофильного ряда (0,5–5,8) — 1. Базофилы (0–0,3) — 0,4. Лимфоциты (4,3–13,3) — 16,8. Моноциты (0,7–3,1) — 2,4. Плазматические кл. — (0,1–1,8) — 0,4. Нормобл. базофильные (1,4–5,8) — 5,6. Нормобл. полихроматофильные. (8,9–16,9) — 12,8. Нормобл. оксифильные (0,8–5,6) — 13. Всего клеток эритроцитарного ряда (14,5–26,5) — 31,4

Заключение: стернальный пунктат беден. Тип кроветворения нормобластический L: Er = 2,2: 1 (расширен эритроросток, относительно). Индекс гемоглобинизации — 0,8. Гранулоросток сужен, индекс созревания нейтрофилов 0,5. Мегакариоциты обнаружены 30–35 в препарате, отшнуровка слабая. Клетки Гоше обнаружены 35–40 в препарате.

Перенесенные заболевания: краснуха, эпидемический паротит, ветряная оспа, вирусный гепатит А в 6 лет, острый пиелонефрит, отит, стоматит, ОРЗ, пневмония в 21 год, 2 ЗЧМТ с потерей сознания, пролечены.

Наследственность: сестре выставлен Ds: Болезнь Гоше, висцеральная форма.

Аллергические реакции: на группу макролидов (эритромицин).

Обследование в 26 лет. Соматический статус: общее состояние удовлетворительное. Рост — 174 см, вес — 72 кг. Кожные покровы бледно-розовой окраски. Отмечается легкая желтушность склер. Температура тела — 36,7°С. Зев спокойный. Костно-мышечная система без патологии. Движения в суставах в полном объеме, безболезненные. Дыхание везикулярное, хрипов не выслушивается. ЧД — 18 в 1 мин. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумов не выслушивается. Пульс — 62 в 1 мин. АД — 120/80 мм.рт.ст. Живот при поверхностной пальпации мягкий, безболезненный. Печень — на 5 см выступает из-под края реберной дуги, размеры: правая доля — 18 см, левая доля — 10 см. Селезенка — 18 х 8 см. Физиологические отправления без патологии.

ОАК: Эритроциты — 3,86 х 10¹²/л; Hb — 97 г/л; Цв.показатель — 0,76; тромб. — 98,8 х 10⁹/л; лейкоц. — 3,2 х 10 ⁹/л; эозинофилы– 2, палочкоядерные — 1, сегментоядерные — 50; лимфоциты — 41; моноциты — 6; микро-, пойкилоцитоз; СОЭ — 7 мм/ч.

Биохимические показатели крови: общий белок — 74 г/л; АСТ/АЛТ — 24/24 ед/л; мочевина — 4,8 ммоль/л; билирубин общ. — 16,3; ГГТП — 60 ед/л; ЛДГ — 226 ед/л.

УЗИ: печень увеличена, на 4,5 см выступает из-под края реберной дуги. Правая доля — 185 мм, левая — 100 мм, контур ровный, структура повышенной эхогенности, однородная. Внутри и внепеченочные протоки не расширены. Воротная вена — 10мм, не расширена. Холедох — 4мм. Желчный пузырь размерами 82 х 30 мм, стенки не утолщены, повышенной эхогенности, конкрементов нет.

Селезенка увеличена, S = 142 см2, контур ровный, структура не однородная, в проекции верхнего полюса ближе к медиальной поверхности определяется образование повышенной эхогенности, округлой формы размером 56 х 52 мм. Селезеночная вена расширена до 12 мм.

Заключение: гепатомегалия. Диффузные изменения печени. Спленомегалия. Очаговое образование селезенки.

Диагноз: болезнь Гоше I типа, протекающая с гепато- и спленомегалией, иммунной цитопенией и поражением костно-суставной системы.

Выводы. У данных больных с I типом болезни Гоше клиническая картина разнообразна и проявляется прогрессирующим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией (геморрагический синдром, астения) и патологией трубчатых костей скелета (костные боли (костные кризы), нарушение подвижности в суставах, обусловленное асептическим некрозом).

В настоящее время на уровне первичного звена и в стационарном сегменте территориальных систем здравоохранения отмечается ограниченность возможностей для точной диагностики большинства редких заболеваний ввиду отсутствия необходимого врачебного опыта в этой сфере. Врачам клиницистам необходимо помнить об орфанных заболеваниях. Болезнь Гоше в настоящее время интенсивно изучается. Следует подчеркнуть, что диагностика БГ требует проведения комплексного обследования, которое позволяет установить правильный диагноз и начать терапию на ранних стадиях заболевания, что определяет благоприятный прогноз заболевания, предотвращая инвалидизацию больных [2, с. 40].

Литература:

1. Бова А. А., Горохов С. С., Нагорнов И. В. Этиология неуточненных хронических гепатитов у мужчин призывного возраста. Сообщение 2. Аутоиммунные, токсические гепатиты, наследственные заболевания с преимущественным поражением печени // Военная медицина. — 2010. — № 2. — С.37–41.
2. Букина Т. М., Басистова А. А., Белогурова М. Б. Болезнь Гоше: патогенез и клинические проявления. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунологии в педиатрии. — 2004. — № 4. — С. 36–42.
3. Давыдкин И. Л., Хайретдинов Р. К., Кривова С. П., Данилова О. Е. Болезнь Гоше: клиническая картина, диагностика, лечение. // Эффективная фармакотерапия. — 2014. — № 47. — С. 22–26.
4. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н. Д. Ющука, Ю. Я. Венгерова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 1040 с.- (Серия «Национальные руководства» С. 616).
5. Кузнецов Н. И. Вирусный гепатит В. // Российский семейный врач. -2012. — Т. 16. — № 4. — С. 13–18. [Электронный ресурс] Режим доступа URL https://journals.eco-vector.com/RFD/article/view/1394 (дата обращения: 17.05.2019)
6. Лукина Е. А. Болезнь Гоше: современная диагностика и лечение. // Клиническая онкогематология. — 2009. — Т.2. — № 2. — С. 196–199.
7. Ракович А. Э., Татусь Я. С., Даниленко О. А., Белохвостик Д. И. Болезнь Гоше// «Молодой ученый». — 2018. — № 14.- С. 147–148.
8. Чемерис О. Ю., Беляева Н. М. Дифференциальный диагноз вирусных поражений печени и синдрома Гоше. // Инфекционные болезни. — 2010. — Т. 8. — № 3. — С. 82–86.
9. Лапотенова Е. С. Болезнь Гоше: патогенез, клиника, диагностика и лечение // «Здравоохранение» -Лекции и обзоры — 2011 -№ 3- С. 38–45
10. Тухбатуллин М. Г., Емелькина Л. А. Морфометрические показатели гепатобилиарной системы в зависимости от степени активности хронических гепатитов // Сборник тезисов пятого Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики — 2007- № 4 — С.164–165
11. Заднепровская В. В., Развин С. Б. Сравнительный анализ данных ультразвукового и морфологического исследований у больных хроническими гепатитами // Сборник тезисов пятого Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики — 2007- № 4 — С.149.