Роль прионной инфекции в болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием у человека и представляет собой значительную проблему для системы здравоохранения. БА является наиболее распространенной причиной деменции у людей. Частота развития БА зависит от возраста: у ~1 из 9 человек в возрасте 65 лет и старше развивается БА, в то время как ~1 из 3 человек в возрасте 85 лет и старше получает это заболевание [1].

Поражающий фактор БА характеризуется церебральными амилоидными отложениями, образованными из амилоидного β-пептида (Aβ), потерей нейронов и внутриклеточными отложениями — нейрофибриллярными клубками (NFT), агрегацией гиперфосфорилированных форм белка, ассоциированных с микротрубочками tau (τ) [2].

Изучение этиологии возникновения БА привело учёных к генетике. Генетические мутации, вызывающие БА, были обнаружены в гене APP (белок-предшественник амилоида). Современное открытие, что Aβ был нормальным продуктом метаболизма APP на протяжении всей жизни, позволило ученым быстро установить биохимические аномалии, вызванные мутациями APP. Генетический анализ разнообразных родственных семей болезни Альцгеймера указывает на биосинтез амилоидного β-пептида, генерируемого опосредованным секретазой эндопротеолизом APP, который является общим знаменателем в наследственных формах заболевания [3]. Считается, что мутации в пресенилинах 1 и 2 усиливают расщепление АРР в сайте γ-секретазы [4].

Наконец, установлено, что аллель ε4 гена ApoE, который коррелирует с повышенной восприимчивостью к позднему началу БА [5], усиливает образование зрелых бляшек у некоторых трансгенных мышей APP [6]. Кроме того, мутации АРР, внутренние по отношению к последовательности Аβ, усиливают самоагрегацию Аβ в амилоидные фибриллы [7]. Эти генетические данные указывают на то, что повышенный биогенез или накопление Аβ, вероятно, является критическим патогенным событием при всех формах БА. Этот вывод находит параллель в исследованиях, указывающих на то, что Аβ является нейротоксичным [8].

Одной из основных причин нейродегенеративных заболеваний является инфекционный белок — прион, получивший обозначение PrP^SC [9]. Инфекционный прионный белок PrP^SC образуется в результате конформационных изменений третичной и четвертичной структуры нормального клеточного белка PrP^C. Происходит соединение молекул PrP^SC и PrP^C и образование 2-х молекул PrP^SC, что обеспечивает экспоненциальный рост количества молекул PrP^SC [10].

Белки могут подвергаться воздействию внутренних и внешних сил. Поскольку эти силы чередуют конформацию белка, биологическая активность белка снижается. Однако вновь синтезированные белки могут неправильно складываться. В этом случае белки имеют сильную тенденцию к агрегации [11]. Белковые агрегаты оказывают токсическое действие при накоплении в клетке определенного количества. Накопление аномальных белков приводит к прогрессирующей потере структуры и функции нейронов, включая гибель нейронов [12].

Все чаще предполагается, что прионы при амилоидных заболеваниях являются промежуточными звеньями на пути образования амилоидных структур [13]. Как известно, взаимодействие белка PrP^С и Aβ проходит так называемую жидкую фазу. В жидкой фазе α-спиральный треонин становится раскрученным. На поверхности клетки Prp-лизиновые остатки взаимодействуют с олигомерами Aβ (Aβ0), после чего образуется гидрогель, состоящий из неподвижного Aβ0 и ограниченно подвижного PrP^С. Aβ0/PrP-гидрогель имеет хорошую стоихометрию и диссоциирует с избыточным Aβ0. Aβ0/PrP-гидрогель захватывает сигнал-проводящую mGluR5 на плазматической мембране, что приводит к потере синапсов [14].

Считается, что у пациентов с БА отложения Aβ постепенно распространяются по всему мозгу, что обусловливает механизм распространения на основе прионов [15]. Агрегация и отложение амилоидных пептидов являются центральными событиями в патогенезе БА. Инокуляция гомогенатов головного мозга, содержащих агрегаты Aβ, в восприимчивых трансгенных мышей ускоряет отложение Aβ, подтверждая, что агрегаты Aβ способны к самораспространению и, следовательно, могут быть прионами [16].

Литература:

1. Hebert L. E., Weuve J., et al. // Alzheimer's disease in the United States (2010–2050) estimated using the 2010 census // Neurology. — 2013. — № 80(19). — Р. 1778–1783.
2. Chishti M.A, Yang D. S., et al. // Early onset of amyloid deposition and cognitive deficits in transgenic mice expressing a double mutant form of amyloid precursor protein 695 // Journal of Biological Chemistry. — 2001. — 276. — Р. 21562–21570.
3. Martin Citron, Tilman Oltersdorf, Christian Haass, et al. // Mutation of the β-amyloid precursor protein in familial Alzheimer's disease increases β-protein production // Nature. — 1992. — № 360. — Р. 672–674.
4. Karen Duff, Chris Eckman., et al. // Increased amyloid-β42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1 // Nature. — 1996. — № 383. — Р. 710–713.
5. E. H. Corder, A. M. Saunders, W. J. Strittmatter // Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer's disease in late onset families // Science. — 1993. — № 261. — Р. 921–923.
6. David M.Holtzman, Kelly R.Bales, et.al. // Apolipoprotein E isoform-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. — 2000. — № 97(6). — Р. 2892–2897.
7. Jean-Cosme Dodart, Chantal Mathis, et al. // Neuroanatomical Abnormalities in Behaviorally Characterized APPV717F Transgenic Mice // Neurobiology of disease // — 2000 — № 7(2). — Р. 71–85.
8. B. A. Yankner, L.K Duffy // Neurotrophic and neurotoxic effects of amyloid beta protein: reversal by tachykinin neuropeptides // Science. — 1990. — № 250. — Р. 279–282.
9. А. Ф. Фролов, В. И. Задорожная // Молекулярная эпидемиология вирусных и прионных инфекций. — 2010.
10. А. В. Переседова, И. А. Завалишин // Болезнь Крейтцфельдта-Якоба: современные аспекты проблемы. — 2012.
11. W.Wang // Protein aggregation and its inhibition biopharmaceutics. — 2005; M.Stefani // Protein misfolding and aggregation: new examples in medicine and biology of the dark side of the protein world. — 2004.
12. C.Soto, et al. // Protein misfolding and neurodegeneration. — 2008.
13. C. Haass, D. J. Selkoe // Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer's amyloid beta-peptide. — 2007. — № 8(2). — Р. 101–112.
14. Kostylev M. A., et al. // Liquid and Hydrogel Phases of PrPC Linked to Conformation Shifts and Triggered by 's Amyloid-β Oligomers. — 2018. — № 72(3). — P. 426–443.
15. Браак Н., Браак Е. // Нейропатологическая стадия изменений, связанных с болезнью Альцгеймера // Acta Neuropathologica. — 1991. — № 82. Р. 239–259.
16. Stöhr J., Watts J.C., et al. // Purified and synthetic Alzheimer's amyloid beta (Aβ) prions // Proceedings of the National Academy of Sciences of USA. — 2012. — № 109(27). — Р. 11025–11030.