Одной из актуальных задач современной гинекологии является разработка методов лечения и профилактики генитального эндометриоза. В статье описаны факторы риска развития генитального эндометриоза среди девушек-подросток, который встречается в среднем у 12–40 % девушек-подростков с тазовой болью. Несмотря на большое число исследований по этиологии, патогенезу, диагностике этого заболевания, нет однозначного ответа как оценить степень риска развития генитального эндометриоза, имея наследственную предрасположенность. [1,2] Авторы приводят результаты исследований, направленных на изучение факторов развития генитального эндометриоза среди девушек-подростков, рожденных от матерей с генитальным эндометриозом. Выявленные факторы риска способствуют раннему выявлению данного заболевания среди юных девушек, профилактике развития осложнений эндометриоидной болезни, в частности, бесплодия.
Ключевые слова: генитальный эндометриоз, клинико-генеалогический анализ, бесплодие, молекулярно-генетические исследование.
Исследование проводилось на базе краевого перинатального центра детской краевой кинической больницы. Была разработана анкета, включающая акушерско-гинекологический, соматический анамнез, характер менструальной функции, планирование беременности, использование методов контрацепции. Проводились генетические исследования — особенности генетического полиморфизма генов фазы детоксикации Р450 1А1, Р450 1А2, Р450 1В1, GSTM1 Del (0), GSTT1 Del (0), NAT2 C481T, NAT2 G590A, NAT2 G857A, mEPHX T337C (Tyr113His), CYP19 (ТТТА) у женщин, больных генитальным эндометриозом, и у их дочерей.
Верификация диагноза осуществлялась на основании углубленного анамнеза пациентки с подтвержденным гистологическим исследованием клинико-лабораторного и инструментального исследования.
Всего обследовано 142 человека, из них в исследовании участвовали 100 человек, у каждого был получен биоматериал — кровь, выделена ДНК и определены гены биотрансформации ксенобиотиков, определены и проанализированы следующие: биохимический, гормональный, гемостазиологические показатели. Создан биобанк ДНК пациентов, страдающих генитальным эндометриозом. Нами были изучены особенности генетического полиморфизма 3-х генов фазы 1 системы детоксикации Р450 1А1, Р450 1А2, Р450 1В1, GSTM1 Del (0), GSTT1 Del (0), NAT2 C481T, NAT2 G590A, NAT2 G857A, mEPHX T337C (Tyr113His), CYP19 ((ТТТА). [2,3,6]
Выбор такого спектра генов определялся их широким диапазоном действия, активным вовлечением их продуктов в детоксикацию многих промышленных поллютантов и сельскохозяйственных ядов. Учитывая особенности Краснодарского края — сельскохозяйственного региона — это является особенно актуальным.
Таблица 1
Частота исследуемых генов
|
Генотипы |
Контроль ln=30 |
Эндометриоз ln=70 |
P |
OR |
||||
|
n |
% |
Группа 1 |
% |
Группа 2 |
% |
|||
|
GSTM1 0/0+GSTT1 0/0 |
4 |
4.4 |
23 |
18.9 |
19 |
19.2 |
0,0024 |
OR =4.99; CI95 % 1.81–13.76 |
|
GSTT1 0/0+NAT2 S/S |
5 |
5.6' |
22 |
18.0 |
32 |
15,3 |
0,0067 |
OR =3.74; CI95 %1.63- 8.59 |
|
mEPHXl S+GSTM1 0/0 |
11 |
12.2 |
29 |
23.8 |
25 |
32,1 |
0,037 |
OR =2.24; CI95 % 1.06 —4.71 |
|
GSTM1 0/0 +GSTT1 0/0+ NAT2 S/S |
1 |
1.1 |
13 |
10.7 |
18 |
15,6 |
0,003 |
OR =10.61; 095 % 1.99 -56.61 |
|
GSTM1 0/0+GSTT1 0/0 + mEPHXl S |
2 |
2.2 |
11 |
9.0 |
23 |
18,5 |
0,047 |
OR =4.36; 095 %1.58–17.97 |
|
GSTT 1 0/0+mEPHXl S +-NAT2 S/S |
1 |
1.1 |
8 |
6.6 |
6 |
4,9 |
0,052 |
OR =6.2; Л95 % 1.01–38.13 |
|
GSTM1 0/0+GSTT1 0/0 + NAT2 S/S+mEPHXl |
0 |
0.0 |
5 |
4.1 |
12 |
8,4 |
0,05 |
OR=6.2; 095 % 1.01–38.13 |
При изучении двух полиморфных вариантов гена mEPHXl (T337C(Tyrl 13His) 3-й экзон, A415G(Hisl39Arg) — 4-й экзон) в группе больных матерей с эндометриозом и в группе номер 2 — дочери женщин, больных генитальным эндометриозом были выявлены статистически значимые различия в частотах аллелей и генотипов для полиморфизма Т337С (Tyrl 13His) в 3 экзоне. [1,4,5]
Частоты аллелей S (337С(113His)) и N (337Т(113Туг)) составили: 24.4 % и 75.6 % — в контроле, 37.7 % и 62.3 % — в группе больных (р=0.0038), 27,6.7 % и 51,8 % — в группе девушек-подростков (р=0.0041Частоты генотипов S/S, S/N и N/N по гену mEPHXl составили: 8.9 %, 31.1 % и 60.0 %. В группе номер 2–15.3 %, 54.5 % и 31.8 % — в группе больных (р=0.0029, X*=12,19). Частота носительства S аллеля в группе девушек подростков превысила таковую в контроле более чем в 1,5 раза (63.9 % против 40 %, соответственно), такая жентендия по сравнению с группой контроля отмечалась и во второй группе. Согласно рассчитанному коэффициенту соотношения шансов носительство аллеля S (113His) увеличивает риск развития эндометриоза (OR = 1.87; CI 95 % 1.22–2.86).
При анализе частот аллелей и генотипов Tyrll3His полиморфизма гена mEPHXl в подгруппах больных с эндометриозом с различной тяжестью течения заболевания были получены следующие результаты: частоты аллелей S (337С (113His)) и N (337Т(113Туг)) составили 41.2 % и 58.8 % для легкой степени, 33.3 % и 66.7 % для тяжелой является одной из причин возникновения эндометриоза.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о синергическом (аддитивном) эффекте сочетаний изученных нами «функционально неполноценных» генотипов по генам системы детоксикации при возникновении эндометриоза. При этом, однако, четкой корреляции сочетаний генотипов с тяжестью заболевания не прослеживается. Вероятно, патологический процесс не претерпевает постепенный переход от легких степеней заболевания (I и II стадии с единичными гетеротопиями) к более тяжелым (III и IV стадии), а сразу начинается как одновременный рост многочисленных эндометриоидных имплантатов на различных органах и тканях. Обширные поражения внутренних органов эндометриоидными клетками (по типу метастазирования) происходят на фоне гормональных нарушений и истощения резервных возможностей иммунной системы, усиливающихся в случае тяжелого течения заболевания. «Функционально слабые» генотипы по генам GSTT1 и mEPHXl ассоциированы с развитием наружного генитального эндометриоза, риск которого у женщин с генотипом GSTT1 0/0 увеличен в 2,3 раза, а при «латентной» форме mEPHXl в 2,1 раза. Сочетания «функционально ослабленных» генотипов по генам 2-й фазы системы детоксикации GSTM1 0/0, GSTT1 0/0, NAT2 S/S, mEPHXl S обнаруживают ассоциацию с развитием эндометриоза, риск которого при наличии определенного генотипа увеличивается от 3 до 10 раз.
Было установлено, что у пациенток, страдающих генитальным эндометриозом, генетическая нагрузка по генам биотрансформации ксенобиотиков выше в 2,5 раза, у дочерей, рожденных от матерей страдающих генитальным эндометриозом, данная нагрузка также была повышена.
На основе проведенного исследования была разработана компьютерная программа. Программа предназначена для определения степени риска развития генитального эндометриоза. В её основе лежит определение вклада полиморфизмов генов второй фазы биотрансформации ксенобиотиков в развитие генитального эндометриоза и определяет тяжесть его течения, чувствительность к консервативной терапии: на основе выделенных полиморфизмов генов полиморфизму присваивается определенное количество баллов, зависящее от его роли в развитии и особенностях течения эндометриоза, по сумме баллов определяется риск развития генитального эндометриоза, характер его течения и резистентность к медикаментозной терапии. Программа позволит выявлять женщин, предрасположенных к развитию генитального эндометриоза, разрабатывать профилактические мероприятия, тактику лечения, что будет способствовать повышению детородного возраста. Запуск программы осуществляется через браузеры, поддерживающие JavaScript, на персональных компьютерах и смартфонах. Программа может быть использована для оптимизации работы акушеров-гинекологов на амбулаторно-поликлиническом приеме в медицинских учреждениях.
Благодаря разработанной программе, среди женщин, рожденных от матерей, больных генитальным эндометриозом, при аденомиозе у матери — удалось избежать развития бесплодия в 19,5 % случаях, избежать рецидивов заболевания.
Литература:
- Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы. Руководство для врачей. Изд. 2-е. — М.: Медицина, 2006. — 411 с.
- Дамиров М. М. Современная тактика ведения больных с аденомиозом, практическое руководство. М.: БИНОМ, 2015. 112 с. [Damirov M. M. Modern tactics of management of patients with adenomyosis, a practical guide. M.: BINOM, 2015; 112 p.] (In Russ).
- Сонова М. М. Клинико-морфологическое, молекулярно-биологические и лечебные факторы генитального эндометриоза. Автореф. дис. доктора медициских наук. — М., 2009. — 52 с.
- Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации. Москва, 2013. [Endometriosis: diagnosis, treatment and rehabilitation. Clinical guidelines. Moscow, 2013] (In Russ).
- Maybin J. A., Critchley H. O., Jabbour H. N. Inflammatory pathways in endometrialdisorders. Mol. Cell. Endocrinol. 2011; 335: 42–51
- Giudice LC. Clinical practice: endometriosis. NEngl J Med. 2010; 362(25): 2389–2398. https://doi.org/10.1056/NEJMcp1000274
