Рассеянный склероз (РС) — это хроническое, демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы. Витамины, в отличие от других нутриентов, не являются пластическим материалом или источником энергии, но участвуют в обмене веществ как катализаторы и регуляторы отдельных биохимических и физиологических процессов многих органов и систем, в том числе и нервной системы. Имеется ряд исследований, подтвердивших защитную роль жирорастворимых витаминов в возникновении и прогрессировании РС. Настоящий обзор рассматривает последние исследования, касающиеся вопросов роли жирорастворимых витаминов в патогенезе РС и сообщает о их важности в распространении или прогрессировании РС, а также приводит возможные терапевтические подходы использования жирорастворимых витаминов в лечении РС.
Ключевые слова: рассеянный склероз, Витамин D, витамин А, Витамин Е, витамин К.
Рассеянный склероз, будучи демиелинизирующим заболеванием, приводит к инвалидизации больных и значительному снижению качества жизни. Несмотря на всю имеющуюся информацию о данном заболевании, его этиология до сих пор неизвестна. Имеется полигенная наследственная предрасположенность к РС. В настоящее время выделено более 200 генетических факторов, формирующих эту предрасположенность. Реализация её происходит при участии внешних факторов, среди которых на первом месте вирусные инфекции, недостаток витамина Д, курение, изменения микробиоты кишечника и другие факторы [1]. С другой стороны, многие исследования сосредотачиваются на влиянии питания на распространенность и прогрессирование заболеваний, например болезни Альцгеймера (БА) и болезни Паркинсона (БП). Значительная часть этих исследований посвящена витаминам, которые хоть и не являются абсолютным средством излечения, но играют важную роль в обмене веществ [2].
Витамин D
Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов и естественным образом присутствует в очень ограниченном количестве продуктов питания, а синтез в организме человека возможен только в определенных условиях, когда УФ-лучи солнечного света попадают на кожу. Несмотря на то, что наиболее изучено его действие на костно-мышечную систему и регуляцию кальций-фосфорного гомеостаза, он также оказывает значительное влияние на развитие мозга и функции клеточной пролиферации и апоптоза, дифференцирование иммунных клеток (Т-хелперов и дендритных клеток), а также модуляцию иммунных реакций. Многие исследования продемонстрировали связь между снижением уровня витамина D и риском развития рассеянного склероза [3].
Исследования показывают, что частота встречаемости РС повышается с увеличением широты, что имеет четкую обратную корреляцию с длительностью и интенсивностью УФ излучения и, соответственно, концентрациями витамина D. Таким образом, риск развития РС, по-видимому, снижается с миграцией из более высоких широт в более низкие, где воздействие солнечного света может иметь защитный эффект. Было показано, что концентрация 25(OH)D у чернокожих людей ниже по сравнению с белыми, и они часто страдают от дефицита витамина D из-за того, что пигмент меланина в коже человека поглощает УФО. В противоположность этому, исследования показали, что риск развития РС у чернокожих людей меньше, чем у белых, что, вероятно, связано с генетическими факторами [4].
По данным экологических исследований, сезон рождения оказывает значительное влияние на частоту развития РС, что согласуется с более высоким риском развития РС в конце первого триместра беременности из-за более низкого воздействия солнца или потребления витамина D. При этом анализ данных показал, что риск развития РС выше у лиц, родившихся в апреле, и ниже у лиц, родившихся в октябре и ноябре. Исследование показало, что в популяции пациентов, состоящей из 979 женщин и 304 мужчин, 62 % пациентов родились весной и летом. Кроме того, индивидуальный риск развития РС и месяц рождения были высоко коррелированы с апрелем, сентябрем, маем и менее коррелированы с ноябрем. Другие исследования также показали, что дефицит витамина D у матери в ранние сроки беременности приводит к почти 2-кратному увеличению риска РС у потомства по сравнению с женщинами с адекватным уровнем 25(OH)D. Соответственно, пациенты с изолированным синдромом имели более низкий уровень 25 (OH)D3 по сравнению со здоровыми контрольными группами, однако не было отмечено достоверной разницы в уровне 25(OH) D2, витамин D-связывающего белка, а также свободного или биодоступного витамина D у пациентов и контрольной группы. Поэтому предполагается, что низкий уровень 25(OH)D3 может рассматриваться как фактор риска развития РС. Также отмечается, что аксональное повреждение может быть уменьшено за счет высоких уровней 25(OH)D при РС [5].
В исследовании о роли циркулирующих в плазме крови Витамин Д связывающем белке (ВДБ) и альбумине в патогенезе РС показано, что плазменный уровень ВДБ достоверно выше у больных в фазах ремиссии по сравнению с контролем. Однако уровень альбумина достоверно не различался между группами. Несмотря на исследование Smolders и др, которое не показало значимой корреляции между ВДБ и рецидивами, существует множество других исследований, предполагающих участие ВДБ в патофизиологии РС. Некоторые исследования предполагают, что изоформы ВДБ являются прогностическим биомаркером при РС. 1,25 (OH)D3, как активная форма витамина D, имеет двойное влияние на иммунную систему. 1,25 (OH) D3 оказывает подавляющее действие на продукцию воспалительных цитокинов, опосредованных Т-хелперами (Th1) типа 1. Секреция IL-2, IL-6, интерферона гамма и макрофагального колониестимулирующего фактора (M-КСФ) подавляется 1,25(OH)D3. Однако активность иммунного ответа, опосредованного Th2-клетками, включая секрецию IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, усиливалась за счет 1,25(OH)D3. Было высказано предположение, что положительное воздействие 1,25(OH)D3 на Th2-ответы может подавлять функцию Th1-ответов. Развитие регуляторных Т-клеток индуцируется 1,25 (OH)D3, что приводит к повышению уровня IL-10 и TGF-бета. Кроме того, 1,25(OH)D3 подавляет секрецию IL-17 из Th17-клеток. В совокупности, 1,25 (OH)D3 подавляет ответы Th1 и Th17 и индуцирует ответы регуляторных Т-клеток (Treg) [6]. Таким образом, витамин D может играть иммунорегуляторную роль, что имеет решающее значение для подавления воспаления, которое является доминирующим в патофизиологии РС.
Основываясь на многочисленных исследованиях, повышение уровня витамина D в сыворотке крови может быть использовано для лечения и профилактики РС. Однако проведенные до настоящего времени интервенционные исследования не смогли четко подтвердить гипотезу о том, что потребление витамина D может контролировать исход заболевания. Кроме того, превышение уровня витамина D в сыворотке крови может привести к угрожающей жизни гиперкальциемии, о которой сообщалось в некоторых исследованиях.
Витамин А
Витамин А, известный как ретинол, участвует в различных физиологических процессах, включая иммунные функции и зрение. Дефицит витамина А связан с риском инфекций и может привести к значительному риску заболеваемости во всем мире. В том числе, выявляется его роль в развитии и деятельности головного мозга [7].
Было показано, что низкий уровень витамина А может быть связан с риском развития РС. Также сообщается, что уровень нейтрофильной глутатионпероксидазы (GSH-Px), витамина А и витамина Е ниже в сыворотке крови больных РС. Кроме того, сообщается, что уровень ретинола в плазме крови больных РС при терапии интерфероном-бета 1а выше в сравнении с группой, не получающей данный препарат. Витамин А ингибирует дифференцировку Th17 и способствует дифференцировке Treg, поэтому он может быть вовлечен в течение болезни РС. Основываясь на этих популяционных исследованиях, витамин А можно рассматривать как значимый микроэлемент в патофизиологии данного заболевания, однако для получения убедительного заключения необходимы более детальные исследования [7].
Ретиноевая кислота (РК) играет значительную роль в развитии и формировании гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Показано, что экспрессия ретинальдегиддегидрогеназы 2 (RALDH2) как критического фермента для синтеза РК усиливается в реактивных астроцитах при РС. Кроме того, избыточная экспрессия RALDH2 и более высокие уровни РК улучшают восстановление целостности ГЭБ после его нарушения за счет таких воспалительных факторов, как ФНО у больных РС. Было высказано предположение, что антиоксидантный транскрипционный фактор -ядерный E2-связанный фактор (Nrf2) — ослабляет уровни активных форм кислорода. Соответственно, ретиноевая кислота снижает экспрессию IL-6, СС-хемокинового лиганда 2 (CCL2) и молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) в эндотелии головного мозга, которая усиливается при воспалительном состоянии. Таким образом, ретиноевая кислота может служить потенциальным терапевтическим агентом для уменьшения последствий нервно-воспалительных заболеваний. Исследования показали, что добавление ретинилпальмитата, сложного эфира ретинола, который может быть преобразован в ретинол, уменьшает миелин олигодендроцитарный белок (MOG)-индуцированную пролиферацию Т-клеток. В другом исследовании витамин А, вводимый в виде ретинилпальмитата, подавлял прогрессирование поражения верхних конечностей и когнитивных нарушений, но не нижних конечностей у больных РС. Эти результаты были достигнуты путем сравнения баллов по функциональной шкале рассеянного склероза (MSFC) и расширенной шкале статуса инвалидности (EDSS). Индекс по MSFC шкале был улучшен в группе лечения, но не было отмечено достоверной разницы в баллах EDSS. Также не было отмечено существенных изменений в поражениях белого вещества и частоте рецидивов. Авторы предположили, что витамин А может оказывать влияние на нейродегенеративные, а не на воспалительные особенности РС. Несмотря на эти данные, обширные когортные исследования по изучению значимости приема каротиноидов, витаминов С и Е не показали заметного снижения риска из-за богатой витаминами диеты. Основываясь на этих выводах, витамин А, по-видимому, является ценным в подавлении нейродегенеративных или воспалительных состояний у пациентов с МС, но для достоверного заключения необходимы дополнительные исследования в контролируемых ситуациях с более сильной методологией [8].
Витамин Е
Витамин Е относится к семейству токоферолов и токотриенолов и обладает выраженной антиоксидантной активностью. Кроме того, было показано, что витамин Е участвует в регуляции экспрессии генов, активности иммунной системы и модуляции клеточной сигнализации.
Сравнение уровня витамина Е в ЦСЖ в сыворотке крови у 36 больных РС и 32 человек контрольной группы показало, что содержание витамина Е в сыворотке крови и соотношение витамин Е/холестерин были достоверно ниже у больных РС. Однако средние уровни витамина Е в ЦСЖ и соотношение ЦСЖ / сывороточного витамина Е достоверно не различались между двумя исследуемыми группами. Также отмечается, что отношение витамина Е плазмы к холестерину и триглицериду снижается при обострении РС и увеличивается при лечении интерфероном-бета, что может быть связано с подавлением заболевания и предполагает продукцию свободных радикалов во время активной фазы заболевания. Следовательно, потребление антиоксидантных молекул, таких как альфа-токоферол, может облегчить неблагоприятные последствия. Имеются данные о снижении уровня альфа-токоферола и глутатиона в демиелинизирующих бляшках у больных рассеянным склерозом [9].
По-видимому, естественные дозы витамина Е не играют значительной защитной роли, и исследования не показали улучшения РС при приеме витаминов Е. Повышение сывороточных концентраций альфа-токоферола было ассоциировано со снижением шансов на одновременную и последующую МРТ-активность заболевания у рецидивирующе-ремиттирующих больных РС во время лечения интерфероном-бета. В клиническом исследовании смесь нескольких полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК), насыщенных жирных кислот наряду с витаминами Е и А, значительно снижала ежегодную частоту рецидивов и риск устойчивого прогрессирования инвалидности по сравнению с контролем. Было сообщено, что витамин Е является необходимым компонентом этой смеси, но он не уменьшал ежегодную частоту рецидивов значимо при моновведении [9].
На животных моделях было исследовано влияние витамина Е на состояние миелина. Витамин Е в сочетании с Эбселеном, который также обладает антиоксидантными свойствами, защищают от индуцированной бромистым этидием демиелинизации. Также сообщается, что витамин Е усиливает эндогенную ремиелинизацию гиппокампа в дополнение к уменьшению повреждения, вызванного бромистым этидием у крыс. Несколько исследований показали, что витамин Е может ингибировать NF-kB, фактор транскрипции, участвующий в апоптозе и пролиферации клеток, в различных типах клеток. Сообщается, что NF-kB индуцируется в спинном мозге крыс с экспериментальным энцефаломиелитом, и его активация является стойкой в течение всего периода заболевания и уменьшается в фазе восстановления. В свете этих выводов можно предположить, что витамин Е, ингибируя NF-kB, может иметь терапевтическое значение в РС [9].
Витамин К
В отношении дефицита витамина К и патогенеза РС не было найдено ни одного исследования, что может быть связано с тем, что дефицит витамина К встречается редко. Однако в двух исследованиях была отмечена важность специфического блокирующего рост специфического белка 6 (GAS6), который является витамин К-зависимым геном, играющим роль в прогрессировании РС. Этот витамин К-зависимый ген, как полагают, играет важную роль в жизнеспособности олигодендроцитов и, как следствие, улучшения миелинизации в ЦНС. Gas6 также является важным фактором в синтезе сфинголипидов, который, по-видимому, имеет важное значение при ремиелинизации. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения возможной корреляции витамина К в патофизиологии РС.
Литература:
- Клинические рекомендации по ведению пациентов с рассеянным склерозом. Проект 2018 / Под ред. Гусев Е. И., Гехт А. Б. Российский комитет исследователей рассеянного склероза (РОКИРС или RUCTRIMS).
- Gillette-Guyonnet S., Secher M., Vellas B. Nutrition and neurodegeneration: epidemiological evidence and challenges for future research. Br. J. Clin. Pharmacol. 2013;75:738–755.
- Deluca H. F., Cantorna M. T. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J. 2001;15:2579–2585.
- Gale C. R., Martyn C. N. Migrant studies in multiple sclerosis. Prog. Neurobiol. 1995;47:425–448.
- Munger K. L., Åivo J., Hongell K. Vitamin D status during pregnancy and risk of multiple sclerosis in offspring of women in the Finnish maternity cohort. JAMA Neurol. 2016; 312.
- Perga S., Giuliano Albo A., Lis K. Vitamin D binding protein isoforms and apolipoprotein E in cerebrospinal fluid as prognostic biomarkers of multiple sclerosis. PLoS One. 2015;10.
- Salzer J., Hallmans G., Nyström M. Vitamin A and systemic inflammation as protective factors in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2013;19:1046–1051.
- Mizee M. R., Nijland P. G., van der Pol S. M. A. Astrocyte-derived retinoic acid: a novel regulator of blood-brain barrier function in multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 2014;128:691–703.
- Blanchard B., Heurtaux T., Garcia C. Tocopherol derivative TFA-12 promotes myelin repair in experimental models of multiple sclerosis. J. Neurosci. 2013;33:11633–11642.
- Sainaghi P. P., Collimedaglia L., Alciato F. Growth arrest specific gene 6 protein concentration in cerebrospinal fluid correlates with relapse severity in multiple sclerosis. Mediat. Inflamm. 2013;522.
