Роль оксидативного стресса в развитии дисфункции эндотелия

В данном обзоре рассматривается влияние оксидативного стресса на формирование и прогрессирование эндотелиальной дисфункции.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, оксид азота, эндотелий.

В настоящие время одной из основных причин смертности в мире выступают заболевания сердечно-сосудистой системы, в патогенезе которых немаловажную роль занимает такое состояние как эндотелиальная дисфункция (ЭД).

Эндотелий считается индикатором сердечно-сосудистого здоровья, именно в его структуре и функциях происходят первые изменения в ответ на повреждающие факторы. Он обеспечивает саморегуляцию сосудистой системы в ответ на стимулы различной природы, выделяет вазоактивные молекулы, которые контролируют просвет сосуда, пролиферацию и сокращение гладкой мускулатуры, входящей в состав сосудистой стенки, активацию тромбоцитов и адгезию лейкоцитов. При длительном неблагоприятном воздействии различных факторов формируется эндотелиальная дисфункция.

В современном представлении эндотелиальная дисфункция — это дисбаланс между образованием вазодилатирующих, атромбогенных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных веществ, которые синтезирует эндотелий, — с другой [4].

Причиной возникновения и прогрессирования данного дисбаланса может быть оксидативный стресс, который представляет собой патологическое состояние, при котором нарушаются механизмы антиоксидантной зашиты организма и происходит образование большого количества активных форм кислорода (АФК).

Большинство АФК имеют неспаренный электрон, благодаря чему обладают высокой химической активностью. К ним относятся супероксидный анион (O^2-), гидроксильный радикал (HO•), оксид азота (NO•) и липидные радикалы. Другие АФК, такие как перекись водорода (Н₂О₂), пероксинитрит (ONOO^–), гипохлорная кислота (HOCl), по сути, не свободные радикалы, но они также обладают высокой окислительной активность [2].

Основным звеном, на которое воздействует оксидативный стресс является оксид азота (NO) синтезируемый эндотелием сосудов. NO синтезируется из L-аргинина благодаря эндотелиальной синтазе оксида азота (eNOS) [5]. Молекула eNOS состоит из димера с ядром тиолата цинка (ZnS 4) и активируется в присутствии молекулярного кислорода (O2) и кофакторов гема, тетрагидробиоптерина (BH 4), флавинаденина мононуклеотида (FMN), флавинаденина динуклеотида (FAD) и НАДФН [8].

При формировании избыточного количества АФК происходят следующие нарушения в структуре и функциях эндотелия:

1) Перекисное окисление липидов, в особенности, окисленные липопротеиды низкой плотности стимулируют синтез кавеолина-1, который подавляет образование NO путем инактивации eNOS [2]

3) Существует несколько ферментных систем, которые потенциально могут производить АФК в стенке сосуда. К ним относятся НАДФН-оксидазы, ксантиноксидаза, ферменты митохондриальной дыхательной цепи. Из них НАДФН-оксидазы имеют первостепенное значение для генерации АФК [7].

Например, пероксинитрит (ONOO⁻) быстро генерируется в результате реакции между O²⁻ и NO и потенцирует расцепление eNOS [8]. Окисление тетрагидробиоптерина до дигидробиоптерина с помощью ONOO^– и H²O² ограничивает доступность субстрата eNOS [8].

Из вышесказанного можно заключить, что основным механизмом воздействия является превращение eNOS из NO-продуцирующего фермента в фермент, который генерирует O^{2 −} [7]. Таким образом возникает самоподдерживающий процесс, в котором сложно выделить начало, так оксидативный стресс может быть начальным звеном формирования ЭД и в свою очередь ЭД, индуцированная другими факторами, так же может запускать механизмы образования АФК, что будет приводить к окислительному стрессу эндотелия.

Литература:

1. Барбараш О. Л., Кашталап В. В., Каретникова В. Н., Воронцова Н. Л., Девятова В. А., Гончаренко М. В., Барбараш Л. С. Клиническая значимость показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и гемостаза у больных инфарктом миокарда // Патология кровообращения и кардиохирургия. — 2007. — № 2. — С. 28–33.
2. Булаева Н. И., Голухова Е. З. Эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс: роль в развитии кардиоваскулярной патологии // Креативная кардиология. — 2013. — № 1. — С. 14–21.
3. Лупач Н. М., Потапов В. Н.,Хлудеева Е. А., Баофен Я., Артюков А. А., Лукьянов П. А. Оксидантный статус и эндотелиальная дисфункции у больных стабильной стенокардией // бюллетень физиологии и патологии дыхания. — 2007. — № 25. — С. 51–53.
4. Мельникова Ю. С., Макарова Т. П. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ЦЕНТРАЛЬНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА ХРОНИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ // Казанский медицинский журнал, — 2015. — № том 96, № 4. — С. 659–665.
5. Arijit Ghosh, Lei Gao, Abhimanyu Thakur, Parco M. Siu, Christopher W. K. La. Role of free fatty acids in endothelial dysfunction // Journal of Biomedical Science. — 2017. — № 24.
6. Donato AJ, Morgan RG, Walker AE, Lesniewski LA. Cellular and molecular biology of aging endothelial cells. J Mol Cell Cardiol. 2015;89:122–135.
7. Forstermann, U.; Sessa, W. C. Nitric oxide synthases: Regulation and function. Eur. Heart J. 2012, 33, 829–837.
8. Meza C. A., La Favor J. D., Kim D. H., Hickner R. C. Endothelial Dysfunction: Is There a Hyperglycemia-Induced Imbalance of NOX and NOS // International Journal of Molecular Sciences. — 2019. — № 20(15). — С. 3775.
9. Avogaro A, de Kreutzenberg SV. Mechanisms of endothelial dysfunction in obesity. Clin Chim Acta. 2005;360(1):9–26