Риск синдрома ограничения роста плода у женщин с кровотечениями ранней беременности (обзор литературы)



В статье предоставлен обзор научных исследований, касающихся проблемы рисков рождения маловесных детей, в том числе и с синдромом ограничения роста плода. Рассмотрены причины развития синдрома и возможности его прогнозирования у женщин с кровотечениями ранней беременности в целях улучшения перинатальных исходов.

Ключевые слова: беременность, вагинальные кровотечения, синдром ограничения роста плода.

Основные направления службы охраны материнства и детства — создание оптимальных условий для реализации женщиной функции материнства, сохранение ее здоровья и обеспечение рождения здорового ребенка.

К концу XX века перинатальная медицина стала основой улучшения здоровья будущих поколений во всех странах мира. Завершен переход от стремления снизить перинатальную смертность к главной цели — улучшению здоровья плода и новорожденного [9].

В этом контексте одной из проблем практического акушерства являются кровотечения в I триместре беременности. Именно в этот период происходят формирование фетоплацентарной системы, закладка органов и тканей плода, экстраэмбриональных структур, что в большинстве случаев определяет дальнейшее течение беременности. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении осложнений беременности, частота самопроизвольных выкидышей остается достаточно высокой. Влагалищные кровотечения ранней гестации — довольно распространенное явление с частотой встречаемости от 15 до 25 % [47]. По данным разных авторов частота самопроизвольных выкидышей составляет от 2 до 55 %. В свою очередь, по мере увеличения числа спонтанных выкидышей резко возрастает риск прерывания последующих беременностей [25, 55, 49].

Причины кровотечения в I триместре беременности разнообразны. Генетически обусловленные нарушения развития эмбриона, которые могут иметь наследственный характер или возникать под влиянием различных факторов (инфекций, гормональных нарушений, химических, в том числе, некоторых лекарственных средств и др.), являются наиболее частой причиной кровотечения беременности в I триместре [13]. Немаловажную роль играют неблагоприятные социально-биологические факторы, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, инфекционно-воспалительные заболевания, наличие экстрагенитальной патологии [18].

Также, в литературе обсуждается значение иммунологических причин самопроизвольного выкидыша, одной из которых является антифосфолипидный синдром (АФС) [12].

В этиологии самопроизвольного прерывания беременности большую роль играют гормональные нарушения в организме женщины. Наиболее часто встречаются гипофункция желтого тела и повышение продукции андрогенов различного генеза [7, 19, 20, 23, 33, 36].

А по данным В. М. Сидельниковой, в 25–57 % наблюдений генез самопроизвольного выкидыша остается неустановленным [22].

В настоящее время, несмотря на большое количество работ, доказывающих высокую эффективность прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности, в реальности обследование и лечение врачу приходится осуществлять во время беременности, зачастую на поздних сроках, что не всегда позволяет выявить и устранить имеющиеся нарушения. По этой причине у женщин с угрозой прерывания беременности отмечается неблагоприятный для плода исход беременности, что обуславливает высокий уровень перинатальной заболеваемости. Таким образом, одним из аспектов повышения рождаемости является анализ последствий вагинальных кровотечений на ранних сроках беременности.

Результаты некоторых работ показывают, что вследствие множественных нарушений процессов имплантации у беременных с кровотечениями в первом триместре вероятность развития преждевременных родов, рождения маловесных детей и в их числе — с малой к данному гестационному сроку массой тела повышается, а продолжительность гестации, напротив, снижается [41].

Во многих публикациях обсуждались аспекты исходов родов для плодов и доказано, что при появлении кровянистых выделений в первом триместре беременности повышается риск рождения плода с оценкой по Апгар ниже 7 баллов на 5 минуте, переводов новорожденных в ОРИТ и частота летальных исходов среди новорожденных [52]. Другие авторы указывают, что у данной категории женщин повышен риск развития синдрома ограничения роста плода (СОРП) и рождения детей с низкой массой тела [28].

Ведущим патогенетическим фактором СОРП является плацентарная недостаточность на фоне нарушения маточно-плацентарного кровообращения с развитием хронической гипоксии плода и метаболических нарушений [4].

СОРП в свете современных представлений является одним из клинических проявлений плацентарной недостаточности, частота которой при фоновых заболеваниях матери, преэклампсии/ эклампсии, многоплодной беременности, длительной угрозе прерывания беременности достигает 80–90 % [21, 3].

При многоплодной беременности частота развития СОРП составляет 30–40 % [32]. По данным ВОЗ, частота встречаемости новорожденных с ограничением роста колеблется от 31,1 % в Центральной Азии, до 6,5 % в развитых странах Европы. В США СОРП встречается в 10–15 % родов, при этом выраженная интранатальная гипоксия отмечается у 30 % детей, рожденных с признаками СОРП. В России частота СОРП колеблется от 2,4 до 17 % [8, 48].

Дети с СОРП составляют 30,1 % новорожденных с низкой массой тела при рождении. Так, дети с ограничением внутриутробного роста составляют 67,4 на 1000 новорожденных, родившихся живыми в срок и 179,5 на 1000 родившихся преждевременно.

При СОРП отставание массы тела и/или длины плода часто сочетается с отставанием в развитии отдельных органов, чаще паренхиматозных.

При описании отклонения от среднестатистической массы тела при рождении в зарубежной литературе используют три следующих понятия:

Small for gestational age (SGA) — плод с низкой массой тела (ниже 10 перцентиля для данного срока беременности);

Appropriate for gestational age (AGA) — плод с массой, соответствующей данному сроку беременности между 10 и 90 перцентилем;

Large for gestational age (LGA) — плод с большой (выше 90-й перцентиля) массой для данного срока беременности.

Дементьева Г. М. классифицирует СОРП по 3 степеням [5] тяжести:

I степень — легкая, когда масса тела меньше на 2 и более сигмы по сравнению с соответствующей гестационному возрасту при нормальной или умеренно сниженной длине тела.

II степень — средней тяжести, диагностируется на основании дефицита не только массы тела, но и длины тела от 2 до 3 сигм по сравнению с соответствующими гестационному возрасту параметрами. У большинства таких детей отмечается аналогичный дефицит размеров головы.

III степень — тяжелая, характеризуется значительным дефицитом всех параметров физического развития, особенно длины тела на 3 и более сигм.

К наиболее значимым факторам риска СОРП относятся такие осложнения беременности, как [1, 6, 11, 26] преэклампсия / эклампсия, многоплодная беременность, хронические заболевания матери: хроническая артериальная гипертензия; сахарный диабет с микроангиопатией; коллагенозы, заболевания почек, пороки сердца с нарушением кровообращения, анемия беременных, антифосфолипидный синдром, острые инфекционные заболевания во время беременности, отягощенный социальный анамнез, в том числе низкий уровень образования; тяжелый физический труд; курение и алкоголизм; неполноценное питание, отягощенный акушерский анамнез, включающий: самопроизвольные выкидыши; преждевременные роды, низкое прикрепление плаценты; отягощенный гинекологический анамнез: бесплодие, кольпиты, эндометрит, миома матки, долгое ношение внутриматочного контрацептива.

Наиболее частой причиной нарушений состояния плода во время беременности является плацентарная недостаточность — клинический синдром, обусловленный морфологическими и функциональными изменениями в плаценте.

Немалое значение в развитии синдрома ограничения роста плода имеет вирусная инфекция. Ведущая роль отводится энтеровирусам, вирусу простого герпеса, цитомегаловирусу и вирусу краснухи, которые могут обусловить рождение ребенка с низкой массой тела.

Установлено, что увеличение концентрации таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-1, интерлейкин — 8, фактор некроза опухолей приводит к нарушениям коагуляционного звена системы гемостаза в маточно- плацентарном бассейне, нарушению иммунных взаимоотношений между матерью и плодом [26]. Основными факторами, влияющими на показатели роста и развития плода, считаются соматотропный гормон, инсулин, соматомедин С и некоторые другие гормональные субстанции.

Наиболее важным в диагностике СОРП является точное определение гестационного возраста. Применение только клинических методов позволяет диагностировать лишь 1/4 случаев СОРП [14]. Золотым стандартом диагностики признана биометрия плода ультразвуковыми методами [3].

Так, например, для определения выраженности диспропорции вычисляют отношение окружности головы к окружности живота, другим ориентиром размеров живота может служить средний диаметр живота. Также высокой диагностической ценностью обладает вычисление отношения длины бедра к окружности живота [6]. Установлено, что точность диагностики СОРП при определении окружности живота составляет 73,3 %, при определении предполагаемой массы плода — 76,6 %. А точность прогнозирования СОРП при использовании большего числа параметров (размер живота и головы, расчетная масса плода, длина бедра, отношение длины бедра к окружности живота) превышает 90 % [32].

Учитываются бипариетальный размер, лобно-затылочный размер головы, межполушарный размер мозжечка, средний диаметр сердца и живота, длина плечевой, бедренной, большой берцовой кости и стопы [17].

В оценке функционального состояния плода с СОРП несомненная роль принадлежит таким методам, как кардиотокография, подсчет количества движений плода, биофизический профиль плода и другим [21, 15].

При норме 24–27 мл одночасовая экскреция мочи при СОРП снижается до 15–18 мл [21].

Для выявления риска развития СОРП особую важность приобретает поиск биомаркеров. Низкие уровни протеина, ассоциированного с беременностью — на англ (PAPP-A), были упомянуты как биомаркёры СОРП [38, 44]. В научной литературе имеются лишь единичные сведения по изучению С-реактивного белка (СРП) и РАРР-А как при нормально протекающей беременности, так и при беременности, осложненной рождением детей с малой к данному гестационному сроку массой [27, 46]. Высокие уровни CRP во время беременности, являющегося маркером воспаления, связаны с повышенными рисками СОРП и неонатальными осложнениями, такими как низкая масса при рождении и малый к реальному сроку гестации возраст [39, 43, 54].

В современных условиях среди причин невынашивания беременности доминируют имунные нарушения и инфекционная патология [24].

CRP подвергается изменениям при патологической беременности и возможно может быть использован в качестве критерия оценки эффективности терапии и прогноза исхода заболевания [2,]. И преэклампсия, и СОРП являются следствием дефекта процесса формирования плаценты и её функционирования. Помимо нарушения трофобластической инвазии, приводящей к недостаточности плацентарного кровообращения [42, 50], ранние преэклампсия и СОРП также связаны с высокими уровнями апоптоза в плаценте. Изменения в плаценте при преэклампсии и при беременности с СОРП характеризуются высоким показателем апоптоза [35, 40]. Высокий апоптический индекс в плацентах при преэклампсии и СОРП может инициировать выработку CRP, функционирующего как утилизатор хроматина, высвобождаемого из апоптических клеток [34].

CRP может способствовать удалению апоптических клеток, стимулируя фагоцитоз [37].

Уровни CRP были исследованы у 107 беременных женщин между 10 и 14 неделями беременности. Из них у 6 развилась ранняя преклампсия (5.6 %), у 9 женщин — СОРП (8.4 %) [54]. Измерение уровней CRP между 10 и 14 неделями беременности и патологические его концентрации могут быть свидетельствовать о том, что развитие плаценты развитие находится под угрозой [54].

В настоящее время Doppler на 24-й неделе беременности или скрининг РАРР-А в материнской плазме или сыворотке могут использоваться для выявления женщин, находящихся в зоне риска развития преэклампсии или СОРП [29, 45,56].

В научных литературных источниках приводятся мнения о том, что низкие уровни PAPP-A на сроках 11–13 недель могут оцениваться в качестве маркёров прогноза неблагоприятных исходов беременности [51]. Согласно исследованиям Спенсера и соавт. (2005), у 4390 женщин с неблагоприятными перинатальными исходами беременности имелись низкие уровни сывороточного PAPP-A на сроках 11–13 недель гестации [51].

В исследовании [38] тест РАPР-A авторами рекомендован в качестве биомаркёра СОРП.

На сегодняшний день ни одно заключение о функциональном состоянии плода и его компенсаторных возможностях не принимается без учета данных КТГ-мониторинга [16]. Использование в акушерской практике автоматизированного метода КТГ способствует получению более точной оценки параметров кардиотокограммы и предоставляет возможность оценивать состояние плода начиная с 24–26 недель беременности. Тогда как при визуальном методе анализа КТГ разработанные критерии позволяют оценивать состояние плода только после 32 недель периода гестации [30, 53].

Ранняя диагностика нарушения функционального состояния плода в группе беременных высокого перинатального риска с ЗВРП позволит снизить число новорожденных, родившихся с тяжелыми повреждениями центральной нервной системы гипоксического характера, что является одной из перспективных возможностей снижения показателей перинатальной заболеваемости и смертности [10].

Малый вес при рождении является более значимым фактором риска уменьшения продолжительности жизни и повышенной заболеваемости, чем ожирение, курение, алкоголизм, гипертоническая болезнь и пр. Полученные в последние годы сведения о влиянии малого веса при рождении на всю дальнейшую жизнь индивидуума, стали основой для постановки глобальной международной проблемы обеспечения комфортных условий внутриматочной жизни плода путем антенатальных воздействий на фетоплацентарную систему.

Исходя из приведенного анализа современных научных исследований, можно сделать вывод о важности профилактики синдрома ограничения роста плода у женщин с вагинальными кровотечениями ранней гестации. Для решения этой задачи исследования могут быть сфокусированы на изучении прогностической значимости биомаркеров — С-реактивного белка и протеина, ассоцированного с беременностью. Выявление риска рождения маловесных детей и в их числе — с СОРП может способствовать улучшению перинатальных исходов у женщин с кровотечениями в I триместре беременности.

Литература:

1. Айламазян Э. К., Акушерство: Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. Э. К. Айламазяна, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 413 с.
2. Алёшкин В. А., Новикова Л. И. Значение определения С-реактивного белка для диагностики и мониторинга острых и хронических инфекций. / Медицинские новости, 1996, № 5, С. 7–12.
3. Баркова С. Н. Допплерография кровотока в венах плода.Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии 2001. С. 19–23.
4. Будюхина О. А. Синдром задержки плода — современный взгляд на проблему. Обзор лит. 2006
5. Ветров В. В., Бараташвили Г. Г., Васильев В.Е., Иванов Д.О., Сидоркевич С. В., Всероссийский конгресс Мать и дитя. 2013. 28 с.
6. Гагаев И. Г., Отяран К. К., Лебедева. Ультразвуковая диагностика. № 2., 2002. С. 150–152.
7. Гюретслехнер У. Новый взгляд на роль прогестинов в лечении угрожающего выкидыша производными прогестерона // Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». М, 2005. С. 4–6.
8. Демина Т. Н., Джеломанова С. А. Тактика ведения пациенток группы риска по возникновению синдрома задержки роста плода. Медико-социальные проблемы семьи. 2000; 5(4): С. 92–94.
9. Кулаков В. И., Сидельникова В. М., Агаджанова А. А. Профилактика, диагностика и лечение невынашивания беременности. Информационное письмо. — М., 2003.
10. Курмангали Ж. К., Укыбасова Т. М., Бапаева Г. Б., Аймагамбетова Г. Н. Значение автоматизированной антенатальной кардиотокографии для оценки функционального состояния плодов, имеющих задержку развития // Журнал акушерства и медицинских болезней. — 2012. — № 4. С. 55–60.
11. Логвинова И. И., Емельянова A. C. Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости и смертности. Российский педиатрический журнал 2000; 3: С. 50–54.
12. Манухин И. Б., Невзоров Е. И., Соколов Е.А. и др. Нарушения в системе гемостаза и его коррекция у беременных с метаболическим //Лечащий врач 2011.- № 3 — С. 13.
13. Машинец Н. В. Прогнозирование, ранняя диагностика и лечение невынашивания беременности: Автореф. дис..к анд. мед. наук. -Запорожье, 2004. 25 с.
14. Мирзоян Ж. В. Применение озона в акушерско-гинекологической практике. Акушерство и гинекология 2000; 5: С. 45–48.
15. Никифорович И. И., Иванян А. Н., Вельская Г. Д., Филипченко Т. И. Кардиотокографический мониторинг у беременных с задержкой внутриутробного развития плода при гестозе. Проблемы беременности 2001; 3: С. 71–72.
16. Павлова Н. Г., Константинова Н. Н. Неврология плода — возможности и перспективы исследования // Журнал акушерства и женских болезней — 2003. — № 2. С. 86–94.
17. Палади Г., Илиаде-Табуйна К. Задержка внутриутробного развития плода: Диагностика и оптимальный метод родоразрешения. Акушерство и гинекология. № 5., 2011. 45 с.
18. Потапова C. B. Невынашивание беременности как медико-социальная проблема (распространенность, факторы риска, профилактика): Дис.. канд. мед. наук.- Рязань, 2008. С. 12–18.
19. Радзинский В. Е., Оразмурадов A. A., Милованов А. П. и др. Ранние сроки беременности / Под редакцией В. Е. Радзинского и A. A. Оразмурадова. М., 2009.
20. Рамазанова О. Г. Прогнозирование и профилактика угрожающего позднего выкидыша во II триместре: Дис.канд. мед. наук М.,2009. 104 с.
21. Савельева Г. М. Акушерство. Москва 2000.
22. Сидельникова В. М. Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре //Гинекология. 2008. -№ 10(6). С. 25–27.
23. Стояненко О. О. Роль неоптерина и провоспалительных цитокинов вдиагностике угрозы прерывания беременности в ранние сроки: Дис.. канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 2006. 132 с.
24. Стрижаков А. Н., Баев О. Р., Буданов П. В. «Система обследования и лечения беременных с нарушениями микробиоценоза родовых путей, инфекциями, передаваемыми половым путём и восходящим инфицированием плода». / Акушерство и гинекология, 2003, № 1, С. 47–52.
25. Тетруашвили Н. К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии): Дис. докт. мед.наук. М., 2008. 247 с.
26. Устинович А. К., Зубович В. К., Дерюгина О. А. Новорожденные с задержкой внутриутробного развития. Здравоохранение Белоруссии 1992; 4: С. 61- 67.
27. Bienvenu J. Clinical usefulness of orosomucoid determination. / Marber proteins ininflammation Berlin-New York: Walter de grayter, 1992, v. 1,P. 142.
28. Calleja-Agius J. Calleja-Agius J. Vaginal bleeding in the first trimester. // Br J Midwifery 2008;16:656–61.
29. Chien, P.F., Arnott, N., Gordon, A., Owen, P., Khan, K.S., 2000. How useful is uterine artery Doppler flow velocimetry in the prediction of pre-eclampsia, intrauterine growth retardation and perinatal death? An overview. Br. J. Obstet. Gynaecol. 107, 196–208.
30. Computerized analysis of normal fetal heart rate pattern throughout gestation/ Serra V. [et al.] // J. Ultrasound in obstetrics and gynecology. — 2009. — Vol. 34, N 1. — P. 74–79.
31. Computerized FHR traces in post-term pregnancies / Piazze J. J. [et al.] // J. Perinat. Med. — 2008. — Vol. 36, N 2. — P. 182–183.
32. Diamond FBJr. Fetal growth programs future health: causes and consequences of intrauterine growth retardation. AdvPediatr 2001;48:245–72
33. Dinic J., Kusic J., Nikolic A. etal. Analysis of Y chromosome microdeletions and CFTR gene mutations as genetic markers of infertility in Serbian men //Vojnosanit Pregl. 2007. — Vol.64(4). — P. 253–6.
34. DuClos, T.W., 1996. The interaction of C-reactive protein and serum amyloid P component with nuclear antigens. Mol. Biol. Rep. 23, 253–260.
35. Erel, C.T., Dane, B., Calay, Z., Kaleli, S., Aydinli, K., 2001. Apoptosis in the placenta of pregnancies complicated with IUGR. Int. J. Gynaecol. Obstet. 73, 229–235.
36. Fenech M. Micronuclei and their association with sperm abnormalities, infertility, pregnancy loss, pre-eclampsia and intra-uterine growth restriction in humans //Mutagenesis.2011. -Vol.26(l). — P. 63–7.
37. Gershov, D., Kim, S., Brot, N., Elkon, K.B., 2000. C-reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an anti inflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. J. Exp. Med. 192, 1353–1364.
38. Goetzinger KR. The efficiency of first-trimester serum analytes and maternal characteristics in predicting fetal growth disorders. Am Jоbstet Gynecol. 2009;201:1–6
39. Grgic G, Skokic F, Bogdanovic G. C-reactive protein as a biochemical marker of idiopathic preterm delivery. Med Arh 2010;64:132–4.
40. Leung, D.N., Smith, S.C., To, K.F., Sahota, D.S., Baker, P.N., 2001. Increased placental apoptosis in pregnancies complicated by preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 184, 1249–1250.
41. Lucovnic M, Tul N, Verdenik I, Blickstein I. Perinatal outcomes in singleton and twin pregnancies following first-trimester bleeding. // J Perinatol. 2014 May 1.
42. Meekins, J.W., Pijnenborg, R., Hanssens, M., McFadyen, I.R., van Assche, A., 1994. A study of placental bed spiral arteries and trophoblast invasion in normal and severe pre-eclamptic pregnancies. Br. J. Obstet. Gynaecol. 101, 669 674.;
43. Pitiphat W, Gillman MW, Joshipura KJ, Williams PL, Douglass CW, Rich-Edwards JW. Plasma C-reactive protein in early pregnancy and preterm delivery. Am J Epidemiol 2005; 162:1108–13.
44. Poon LC. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;33:23–33
45. Reis, F.M., D’Antona, D., Petraglia, F., 2002. Predictive value of hormone measurements in maternal and fetal complications of pregnancy. Endocr. Rev. 23, 230 257.
46. Richards C. D., Brown T. J., Shoyab Metal Recombinant on costatin Mstimulates thе production of acute phase proteins in Hep G2 cells and primary rat hepatocytes in vitro. J. Immunol., 1992, v. 148, P. 1731–1736.
47. Robinson GE. Pregnancy loss // Best Pract Res ClinObstetGynaecol. 2014 Jan;28(1):169–78.
48. Roschinger W, Muntau AC, Duran M, Dorland L, Ijls tL, Wanders RJ, Roscher AA. Carnitine-acylcarnitine translocase deficiency: metabolic consequences of an impaired mitochondrial carnitine cycle. Clin Chim Acta 2000 Aug;298(l-2):55–68
49. Saraswat L., Bhattacharya S., Maheshwari A. et al. Maternal and perinatal outcome in women with threatened miscarriage in the first trimester: a systematic review //BJOG. 2010. — Vol.117(3). — P. 245–57.
50. Sheppard, B.L., Bonnar, J., 1981. An ultrastructural study of utero-placental spiral arteries in hypertensive and normotensive pregnancy and fetal growth retardation. Br. J. Obstet. Gynaecol. 88, 695–705.
51. Spencer K. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler. Prenat Diagn. 2005;25:949–953.
52. Sun L, Tao F, Hao J, Su P, Liu F, Xu R. First trimester vaginal bleeding and adverse pregnancy outcomes among Chinese women: from a large cohort study in China. // J Maternal Fetal Neonatal Med 2012 Aug;25(8): 1297–301.
53. The effect of maternal methadone use on the fetal heart pattern: a computerised CTG analysis/Navaneethakrishnan R. [et al.]//BJOG. — 2006. — Vol. 113, N 8. — P. 948–50.
54. Tjoa ML, van Vugt JM, Go AT, Blankenstein MA, Oudejans CB, van Wijk IJ. Elevated C-reactive protein levels during first trimester of pregnancy are indicative of preeclampsia and intrauterine growth restriction. J Reprod Immunol 2003;59:29–37.
55. Toth B., Jeschke U., Rogenhofer N. et al. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment //J. Reprod. Immunol. -2010. -Vol. 85(l). P. 25–32.
56. Zimmermann, P., Eirio, V., Koskinen, J., Kujansuu, E., Ranta, T., 1997. Doppler assessment of the uterine and uteroplacental circulation in the second trimester in pregnancies at high risk for pre-eclampsia and/or intrauterine growth retardation: comparison and correlation between different Doppler parameters. Ultrasound Obstet. Gynecol. 9, 330 /338.