Влияние дефицита витамина D на метаболические параметры у женщин с ожирением



Уровень здоровья человека определяется большим количеством внутренних и внешних факторов, среди которых серьезную роль играет распространенность в популяции ряда расстройств и патологий, носящих эпидемический или эндемический характер. К числу последних в полной мере относятся избыток веса и ожирение, а также снижение обеспеченности витамином D. Исследования последних лет показали, как прогрессирующий рост данной группы патологии, так и значительное и еще до конца не изученное влияние ее на рост метаболических, кардиоваскулярных, иммунных, онкологических и многих других заболеваний, равно как и на негативное редактирование генома, означающее проявление вышеназванных расстройств в последующих поколениях [1–3].

Широкая распространенность сниженной обеспеченности витамином D, обусловленная как географическим расположением, так и другими факторами, затрагивает, по данным разных авторов, до 90 % населения [4–6]. Среди детского населения дефицит витамина D распространен так же широко, как и среди взрослых [6–8].

Патогенетическая взаимосвязь ожирения и дефицита витамина D, по-видимому, обусловлена несколькими механизмами. Во-первых, при ожирении витамин D, являющийся жирорастворимым, распределяется в большом объеме ткани, что приводит к снижению его концентрации в плазме крови. Во-вторых, можно предполагать, что при ожирении снижается естественная продукция витамина D в коже под влиянием солнечного света, поскольку тучные люди носят более закрытую одежду и меньше времени проводят на солнце.

Подтверждением гипотезы о том, что снижение сывороточной концентрации 25(ОН)D при ожирении есть следствие депонирования в большом объеме жировой ткани, являются и результаты работы, проведенной S.Arunabh и соавт. [9]. В этой работе изучена взаимосвязь между уровнем 25(ОН)D и массовой долей жировой ткани у здоровых женщин. В результате обследования 410 женщин с ИМТ от 17 до 30 установлена обратная корреляция между процентом жировой ткани и уровнем 25(ОН)D.

Оказалось, что среди пациентов обоего пола, вне зависимости от возраста прослеживается одна и та же тенденция: по мере увеличения ИМТ наблюдается снижение уровня 25(ОН)D [4–7]. Обратная корреляция с ИМТ была отмечена не только для 25(ОН)D, но и для содержания 1,25(ОН)2D в сыворотке крови. Сезонные различия концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови были в наибольшей степени выражены в группе мужчин моложе 50 лет с нормальной массой тела. Снижение содержания витамина D до уровня, когда можно говорить о его дефиците, чаще всего отмечалось среди пациентов с ИМТ≥40 (у 32 % женщин и 46 % мужчин). Результаты этого исследования подтверждают, что уровень 25(ОН)D3 в сыворотке крови и его сезонные колебания зависят от ИМТ. Согласно этим данным, каждая 3-я женщина и каждый 2-й мужчина с ИМТ≥40 имеют дефицит витамина D.

Уровень 25(OH)Д в сыворотке крови отражает сезонные колебания с высокими уровнями в летнее и осеннее время и низкими — зимой и весной. В северных странах, где существует сильный сезонный контраст в количестве света, уровень зачатий снижается в темные зимние месяцы, тогда как в течение лета наблюдается пик уровня зачатий, приводящий к максимальному уровню рождаемости весной [6–10]. Более того, в северных странах уровень овуляций и восприимчивости эндометрия снижается в течение длинных темных зим [3]. Существует несколько возможных объяснений этих результатов, включая изменения гипоталамо-гипофизарной оси, нейротрансмиттеров в головном мозге, таких как серотонин, допамин и эндогенные опиоиды [9]. Этот факт также может частично объясняться сезонным изменением уровней витамина Д, которое может влиять на несколько путей, включая изменения в развитии эндометрия и ооцитов. Имеются данные, что витамин Д оказывает определенное влияние на репродуктивное здоровье женщин, воздействуя на стероидогенез у здоровых женщин.

Материал иметоды исследования

В исследовании приняли участие 85 женщин с первичным экзогенно-конституциональным ожирением (основная группа), постоянно проживающие в Ташкенте и Ташкентской области, соответствующие критериям включения: возраст 25–45 лет, наличие избыточного веса или ожирения, согласно критериям ВОЗ и (индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25), отсутствие признаков острого заболевания или обострения хронического на момент включения в исследование, отсутствие факта приема препаратов витамина D в течение не менее одного месяца до включения в исследование. Критерии исключения из основной группы: морбидное ожирение с ИМТ ˃40 кг/м2, ожирение вследствие других эндокринных заболеваний (гипотиреоз, гиперкортицизм, гипопитуитаризм и другие виды), ожирение вследствие травм гипоталамо-гипофизарной области, наличие хронических заболеваний пищеварительного тракта, печени и почек.

Группу контроля (n-30) составили женщины без ожирения (ИМТ 18–24,9). Основная группа и группа контроля были сопоставимы по возрасту (средний возраст 34,5 лет и 31,9 лет, соответственно).

Антропометрическое обследование включало в себя измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ) стандартными методами. На основании показателей роста и массы тела был рассчитан показатель индекса массы тела (ИМТ) по формуле A.Quetelet: масса тела/рост 2 (кг/м2). ИМТ равный и более 30 кг/м2 принимался за наличие ожирения [21]. На основании показателя ОТ, равного 80 см и более, у женщин, согласно критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005), устанавливался диагноз абдоминального ожирения [10–11].

Оценка степени обеспеченности витамином D проводилась по уровню 25(OH)D в сыворотке крови (иммунохемилюминисцентный метод, анализатор Abbott Architect 8000, США) у 115 женщин с использованием критериев Международного общества эндокринологов (2011 г.) [1] и рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов, Российской ассоциации по остеопорозу [2–3]. За нормальную обеспеченность витамином D принималось значение 25(ОН)D в сыворотке крови выше 75 нмоль/л (30 нг/мл), за недостаток — 50 до 75 нмоль/л (20–30 нг/мл), а за дефицит — уровень ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл). Также проводилось гормональное исследование: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), тестостерон, тиреотропный гормон, инсулин крови (ТТГ).

Полученные данные представлены в процентном соотношении или в виде средней ± ошибка средней (M±m). Статистическая обработка данных проводилась c использованием программной системы STATISTICA для Windows (версия 9.0). Для выяснения связи между исследуемыми показателями проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции по Пирсону. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали величину р<0,05.

Результаты исследования

Результаты исследования показали, что абдоминальное ожирение (ОТ≥80 см) имели 64 женщин, что составило 75,2 %, в то время как нормальные показатели ОТ определялись у 21 (24,8 %) женщины.

Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови варьировал от 8,2 до 49,0 нг/мл (среднее значение 46,75±7,61 нг/мл). Оказалось, что у всех обследованных женщин с избыточным весом и ожирением показатели 25(ОН)D были ниже контрольных значений. При этом, 48 (56,4 %) женщин выявлялся недостаток, либо дефицит витамина D (43,6 % — 37 женщин). Таким образом, оказалось, все обследованные женщины, длительно проживающих в Ташкенте и Ташкентской области, имели недостаток или дефицит витамина D.

Было установлено, что у женщин с нормальной массой тела уровень 25(ОН)D в крови был выше, чем у женщин с избыточной массой тела и ожирением (42,87±4,32 нг/мл; p<0,05), при этом 8 женщин (26,6 %) имели недостаток, у остальных 22 (73,4 %) 25(ОН)D был в пределах нормы. При этом, женщины с дефицитом витамина D имели наибольшую массу тела (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика обследованных женщин взависимости от обеспеченности витамином Д

Параметры	Контроль n-30	Уровень 25 (ОН)D cыворотке крови нг/мл		р
		Дефицит ˂20 n-37	Недостаток 20–30 n-48
Возраст, лет	34,5±8,9	34,5±4,4	36,1±5,1
Масса тела, кг	89,4±7,5	90,8±3,9*	89,9±9,0	р˂0,05
Рост, см	163,7±6,8	162,5±6,2	164,9±4,8
ИМТ, кг/м2	33,9±5,7	34,7±2,7*	33,6±7,1	р˂0,05
ОТ, см	87,2±5,8	91,6±5,8*	89,4±3,1	р˂0,05

Примечание: *р˂0,05 — достоверно по отношению с изучаемой группой

Как видно по таблице 1, недостаток и дефицит 25 (ОН)D в сыворотке крови отражается на нарастание массы тела и ИМТ. Так, если в группе с нормальным содержанием витамина Д масса тела составляет 87,2±3,8 кг, то в группе дефицита этого витамина вес был достоверно выше 90,8±3,9кг (р˂0,05). Такие же изменения ИМТ и ОТ отмечаются с нарастанием дефицита витамина Д.

Имеются данные, которые свидетельствуют, что дефицит витамина Д может быть вовлечен в патогенез резистентности к инсулину и метаболическом синдроме [8–9], в то время как роль витамина Д в отношении эндокринных параметров и фертильности при МС менее ясна. В таблице 2 рассмотрена взаимосвязь между метаболическими параметрами и ИМТ у женщин.

Таблица 2

Метаболические параметры уженщин сразличной степени ИМТ

Показатель	Контроль ИМТ 18–24,9 n-30	Основная группа ИМТ 25–29,9 n-37	Основная группа ИМТ 30–35 n-48	р
Витамин Д, нг/мл	46,9±9,6	23,4±5,6*	17,9±3,5*
Глюкоза в крови, натощак, ммоль/л	4,0±0,5	4,2±0,3	5,2±0,7
Инсулин в крови,МЕ/л	7,7±4,0*	12,5±3,7	19,5±7,3*	р˂0,05
HbA1c, %	4,9±0,4	5,2±0,2	5,5±0,5*	р˂0,05
HOMA IR	1,4±0,6	2,8±0,4	5,3±0,6*
ОХ, ммоль/л	4,2±0,2	5,1±0,3	5,5±0,6*	р˂0,05
ТГ, ммоль/л	1,5±0,03	1,6±0,07	1,9±0,04
ЛПНП, ммоль/л	1,9±0,07	2,0±0,1	2,3±0,09
ЛПВП, ммоль/л	1,4±0,06	1,3±0,03	1,0±0,05*

Примечание: *р˂0,05 — достоверно по отношению с изучаемой группой

При анализе метаболической коморбидности у женщин с ожирением наиболее значимые расстройства были представлены инсулинорезистентностью более чем у половины обследованных, а также гиперхолестеринемией и гипертриглицеридемией соответственно в 24 % по каждой позиции и дислипидемией, представленной снижением ЛПВП у 29 % обследованных. В группе с более выраженным ожирением медиана уровня инсулина натощак была выше в сравнении с женщинами с избыточной массой тела, а количество женщин с выше обозначенными расстройствами оказалось выше в группе с ИМТ 30–35 кг/м2 (табл. 2).

Для того, чтобы понять, влияет ли дефицит витамина Д на метаболические параметры, мы также изучили вышеупомянутые показатели в зависимости от выраженности гиповитаминоза Д.

Таблица 3

Метаболические параметры уженщин взависимости от обеспеченности витамином Д

Параметры	Контроль n-30	Уровень 25 (ОН)D в сыворотке крови нг/мл		р
		Дефицит ˂20 n-37	Недостаток 20–30 n-48
Глюкоза в крови, натощак, ммоль/л	4,0±0,5	5,4±0,7	5,0±0,2
Инсулин в крови, МЕ/л	7,7±4,0*	22,4±7,3*	12,7±3,9*	р˂0,05
HbA1c, %	4,9±0,4	5,4±0,5*	4,7±0,3	р˂0,05
HOMA IR	1,4±0,6	5,3±0,6*	2,8±0,4
ОХ, ммоль/л	4,2±0,2	5,6±0,3*	4,2±0,2	р˂0,05
ТГ, ммоль/л	1,5±0,03	1,8±0,07	1,5±0,03
ЛПНП, ммоль/л	1,9±0,07	2,4±0,06	1,9±0,07
ЛПВП, ммоль/л	1,4±0,06	1,2±0,07	1,4±0,06

Примечание: *р˂0,05 — достоверно по отношению с изучаемой группой

Как видно из таблицы, при дефиците дефицит витамина Д отмечаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, а также инсулинорезистентнось. При этом, при содержании витамина Д менее 20 нг/мл HOMA IR был увеличен на 74 % по сравнению с контрольной группой и на 48 % по сравнению с недостатком этого витамина. Это указывает на то, что у этих групп женщин развился метаболический синдром, который в последующем может привести к развитию сердечно-сосудистых, эндокринных и других метаболическмх заболеваний.

Витамин Д играет важную биологическую роль в репродуктивном здоровье женщин. В ткани яичников женщин 1,25(OH)2Д3 повышает секрецию прогестерона на 13 %, эстрадиола на 9 % и эстрона на 21 % [10]. В клеточных культурах хорионкарциномы активность ароматазы P450 (катализатор биосинтеза эстрогенов) и ее экспрессия стимулируется кальцитриолом, а атипичный витамин-Д ответственный элемент находится в CYP19 (CYP19A1) промоторе, кодирующем ароматазу Р450 [5]. 1,25(OH)2Д3 регулирует экспрессию хорионического гонадотропина человека и секрецию в человеческих синцитиотрофобластах [5], он также увеличивает продукцию плацентарных половых гормонов [5–10]. Кальцитриол способствует транспорту кальция в плаценте [9], стимулирует экспрессию плацентарного лактогена [5] и регулирует экспрессию HOXA10 в клетках стромы эндометрия человека [5]. Экспрессия HOXA10 необходима для развития матки и играет важную роль в функционировании эндометрия, повышая восприимчивость к имплантации [3].

Изучение репродуктивного здоровья женщин показал, что с выраженностью дефицита витамина Д отмечаются нарушения менструальной функции в виде олигоменореи у 35 % (40 женщин), аменореии у 23 % (27 женщин). У остальных 18 женщин нарушений менструального цикла не выявлено. Среди них гинекологические проблемы имели 55 % женщин, так у многих был выявлен эндометриоз, воспалительные процессы органов малого таза. Кисты яичников были диагностированы у 18 женщин, при этом у 8 впервые выявленные, остальные женщины неоднократно лечились по поводу кист яичников. Среди обследованных женщин с недостаточностью витамина Д бесплодие I диагностировано у 23 (35,8 %) и бесплодие II — у 11 (17 %) женщин.

Таблица 4

Гормональный фон женщин взависимости от обеспеченности витамина Д

Параметры	Контроль n-30	Уровень 25 (ОН)D ыворотке крови нг/мл		Р
		Дефицит ˂20 n-37	Недостаток 20–30 n-48
ФСГ, МЕ/л	4,9±0,4	6,0±1,0	6,2±0,9
ЛГ, МЕ/л	4,3±0,9	7,9±0,9*	6,2±0,5*	р˂0,05
ЛГ/ФСГ	1,0	1,3*	1,0	р˂0,05
Тестостерон, нг/мл	0,32±0,04*	1,0±0,04*	0,7±0,3	р˂0,05
ТТГ, МЕ/мл	2,9±0,5	2,9±0,3	2,8±0,1

Примечание: *р˂0,05 — достоверно по отношению с изучаемой группой

Изучение гормонального фона у женщин с дефицитом витамина Д показал следующие изменения: тестостерон был увеличен на 70 % в группе с дефицитом по сравнению с нормальным содержанием витамина Д и на 34 % по сравнению с недостатком витамина Д. Также отмечается небольшое увеличение ЛГ в группе с дефицитом витамина Д. Отмечается увеличение индекса ЛГ/ФСГ в группах с дефицитом витамина Д на 29 %.

Для сравнения, имеется ли взаимосвязь между изучаемыми параметрами мы провели корреляционный анализ. Исследование корреляционного анализа показал, что между витамином Д с антропометрическими данными и метаболическими параметрам имеются определенные связи, так, уровень витамина Д отрицательно взаимосвязан с ИМТ (-30), с ОТ (-0,29), глюкозой крови (-0,34), инсулином крови (-0,56), а также индексом инсулинорезистентности — HOMA IR (-0,31) (Р<0,05). В группе с недостатком витамина Д также выявлена отрицательная связь между ИМТ (Р<0,05), ОТ (Р<0,05) и инсулином крови.

Таблица 5

Корреляционный анализ уровня витамина Д, антрапометрическими иметаболическими параметрами уобследованных женщин

Параметры	Значение коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R)
	Дефицит 25 (ОН) D нг/мл ˂20	Недостаток 25 (ОН)D нг/мл 20–30
ИМТ, кг/м2	-0,30*	-0,21*
ОТ, см	-0,29*	-0,23*
Глюкоза в крови, натощак, ммоль/л	-0,34*	-0,29
Инсулин в крови,	-0,56*	-0,29
HbA1c, %	-0,11	0,10
HOMA IR	-0,31*	0,17
ОХ, ммоль/л	0,28	0,21
ТГ, ммоль/л	0,13	0,10
ЛПНП, ммоль/л	0,15	0,17
ЛПВП, ммоль/л	0,20	0,12

Примечание: * — уровень статистической значимости <0,05

Имеются данные, которые свидетельствуют, что дефицит витамина Д может быть вовлечен в патогенез резистентности к инсулину и метаболического синдрома [9], в то время как роль витамина Д в отношении эндокринных параметров и фертильности ещё до конца не изучен.

В заключении следует отметить, что однозначного ответа на вопрос, является ли дефицит витамина D причиной или следствием ожирения и репродуктивных нарушений, на сегодняшний день нет. Однако, учитывая тот факт, что наличие взаимосвязи между ожирением и уровнем обеспеченности витамином D не вызывает сомнения, необходимо выделять больных с ожирением в отдельную группу риска дефицита витамина D, определять у них уровень 25(ОН)D в сыворотке крови и при наличии недостатка и дефицита безбоязненно назначать большие дозы колекальциферола. Одновременно с приемом препарата витамина D необходимо помнить о том, что снижение массы тела более чем на 5 % от исходного значения способно самостоятельно положительно сказываться на уровне обеспеченности витамином D у больных с ожирением.

Выводы

1. Установлена низкая показатели витамином D у женщин фертильного возраста, независимо от индекса массы тела. Женщины с ожирением имеют более низкую обеспеченность витамином D по сравнению с женщинами с избыточной массой тела (17,9±3,5 нг/мл против 23,4±5,6 нг/мл).
2. В группе женщин с ожирением, дефицитом и недостаточностью витамина D метаболические нарушения представлены увеличением уровня инсулина натощак, увеличением индекса HOMA-IR, уровня холестерина и триглицеридов.
3. Изучение репродуктивного здоровья показал, что с выраженностью дефицита витамина Д отмечаются нарушения менструальной функции в виде олигоменореи у 35 % (40 женщин), аменореии у 23 % (27 женщин). У остальных 18 женщин нарушений менструального цикла не выявлено. Среди них гинекологические проблемы имели 55 % женщин, так у многих был выявлен эндометриоз, воспалительные процессы органов малого таза. Кисты яичников были диагностированы у 18 женщин, при этом у 8 впервые выявленные, остальные женщины неоднократно лечились по поводу кист яичников. Среди обследованных женщин с недостаточностью витамина Д бесплодие I диагностировано у 23 (35,8 %) и бесплодие II — у 11 (17 %) женщин.
4. При проведении корреляционного анализа взаимосвязей витамином Д с антропометрическими данными и метаболическими параметрам, мы получили данные о том, что уровень витамина Д отрицательно взаимосвязан с ИМТ (-30), с ОТ (-0,29), глюкозой крови (-0,34), инсулином крови (-0,56), а также индексом инсулинорезистентности — HOMA IR (-0,31) (Р<0,05). В группе с недостатком витамина Д также выявлена отрицательная связь между ИМТ, ОТ, инсулином крови.

Литература:

1. Дедов, И. И. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / И. И. Дедов, В. А. Петеркова. — Москва: Практика, 2014. — 442 с.
2. Дефицит витамина D — фактор риска развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа у женщин репродуктивного возраста / Т. Л. Каронова [и др.] // Артериальная гипертензия. — 2012. — №. 18 (1). — С. 25–31.
3. Дорофейков, В. В. Роль витамина D и его метаболитов во время беременности и современный лабораторный контроль / В. В. Дорофейков, Л. В. Ширинян, И. Е. Зазерская // Клинико-лабораторный консилиум. — 2014. — №. 49 (2). — С. 16–19.
4. Захарова, И. Н. Известные и неизвестные эффекты витамина D / И. Н. Захарова, С. В. Яблочкова, Ю. А. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12, № 2. — С. 20–25.
5. Изучение связи генетического полиморфизма RS2228570 гена VDR с обеспеченностью витамином D у жителей российской Арктики / А. К. Батурин [и др.] // Вопросы питания. — 2017. — Т. 86, № 4. — С. 77–84.
6. Каронова, Т. Л. Рассеяный склероз и уровень обеспеченности витамином D / Т. Л. Каронова, И. А. Шмонина, Н. А. Тотолян // Артериальная гипертензия. — 2015. — № 21(2). — С. 121–129.
7. Лашкова, Ю. С. Профилактика и лечение дефицита витамина D: современный взгляд на проблему / Ю. С. Лашкова // Pediatric pharmacology. — 2015. — № 12 (1). — С. 46–51.
8. Майлян, Э. А. Регуляция витамином D метаболизма костной ткани / Э. А. Майлян, Н. А. Резниченко, Д. Э. Майлян // Медицинский вестник юга России. — 2017. — № 8 (1). — С. 12–20.
9. Метаболический синдром: сложные и нерешенные проблемы / А. В. Отт [и др.] // Российский кардиологический журнал. — 2014. — №. 3. — С. 63–71.
10. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста / И. Л. Каронова [и др.] // Проблемы эндокринологии. — 2012. — №. 6. — С. 19–23.
11. Adiponectin: an adipokine with protective features against metabolic syndrome. / M. Esfahani [et al.] // Iranian journal of basic medical sciences. — 2015. — Vol. 18, № 5. — P. 430–442.
12. Adorini L. Control of autoimmune diseases by the vitamin D endocrine system / L. Adorini, G. Penna // Nature Clinical Practice Rheumatology. — 2008. — Vol. 4, № 8. — P. 404–412.