Причины развития бесплодия у пациенток с наружным генитальным эндометриозом
Печенкина Александра Александровна, студент
Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова
Наружный генитальный эндометриоз — процесс, при котором доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, происходит в промежности, влагалище, шейке матки, ретроцервикальной области, яичниках, маточных трубах, брюшине и прямокишечно-маточном углублении, т. е. по всей половой системе, которая находится за пределами тела матки [1]. Предлагалось множество отдельных механизмов влияния эндометриоза на формирование бесплодия, однако единого понимания патогенеза нет. Эндометриоз приводит к множеству обусловливающих бесплодие процессов как прямо, так и опосредованно, и многие из них еще не изучены, в связи с чем целесообразно проводить диагностику и элиминацию эндометриоидных очагов у пациенток.
Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие, имплантация, патологическое течение беременности.
Наружный генитальный эндометриоз — процесс, при котором доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, происходит по всей половой системе, которая находится за пределами тела матки. Распространенность наружного генитального эндометриоза (НГЭ) варьирует от 5 до 10 % женщин репродуктивного возраста [1], по некоторым данным — до 50 % [2, 3].
Гистологически он подразделяется на более чем 20 вариантов, однако можно выделить три общих признака: присутствие очага эндометриальных клеток, персистирующие кровоизлияния в очаге и признаки воспаления. Важно отметить, что воспалительная реакция рассматривается и как фактор этиопатогенеза заболевания, и как фактор его прогрессии. Так, например, считается, что интерлейкины, простагландины и другие провоспалительные медиаторы могут способствовать эктопии и разрастанию эндометриоидных очагов. Повышение уровня цитокинов облегчает прикрепление эндометриоидной ткани к брюшине, стимулирует продукцию эстрогенов, которые, в свою очередь, при постоянном стимулировании усиливают локальную секрецию простагландинов, что снова усиливает воспаление, замыкая порочный круг. В некоторых зарубежных источниках эндометриоз даже определяется как «хроническое воспалительное заболевание» [2]. Также воспаление является следствием эндометриоза, так как резистентность к прогестерону, имеющая место при этом заболевании, приводит к проявлению сниженной функции данного гормона: повышение пролиферации эндометрия, продукции простагландинов, снижение противовоспалительной активности. Получается, что у пациенток с эндометриозом постоянно наблюдается повышенная провоспалительная активность в организме, и далее мы увидим, насколько это важно для формирования бесплодия. Следует отметить, что около 30 % пациенток, обращавшихся к вспомогательным репродуктивным технологиям, имели НГЭ. Таким образом, вопрос о связи наличия НГЭ и бесплодия закономерен [1].
Предлагалось множество отдельных механизмов влияния эндометриоза на формирование бесплодия: изменение анатомии тазовых органов и функции париетальной и висцеральной брюшины, тубоперитонеальные нарушения; гиперэстрогения, патологические гормонально-опосредованные изменения эндометрия, маточных труб и яичников [4], однако единого понимания патогенеза нет. Стоит сказать, что наличие эндометриоидных образований отрицательно сказывается на всей цепи процессов, приводящих к рождению ребенка, следовательно, проблема конкретной пациентки может заключаться в патологии каждой из этих стадий по отдельности либо в совокупности [1].
Надо также отметить, что эндометриоз и бесплодие могут быть не последовательными, а параллельными процессами, обусловленными одними и теми же причинами. Например, ановуляторный гиперменструальный синдром сопровождается абсолютной гиперэстрогенией, являющейся фактором риска эндометриоза [1]; также различные пороки развития матки могут приводить как к бесплодию сами по себе, так и способствовать развитию эндометриоза: обструктивные патологии Мюллеровых протоков приводят к ретроградному ходу менструальных выделений и увеличивают риск образования эндометриоидных очагов [5].
В плане изменения анатомии обширные очаги эндометриоза могут вызывать утолщение, воспалительный отек и, как следствие, окклюзию маточных труб, спаечную деформацию фимбрий и изоляцию яичников с нарушением выхода зрелого фолликула в маточную трубу, прямое повреждение ткани яичников со снижением овариального резерва при локализации эндометриоидного очага в них [1, 6].
На образование фолликулов при НГЭ отрицательно влияет изменение синтеза и секреции стероидов, простагландинов, изменение состава иммунокомпенетных клеток, активирующих провоспалительные реакции в яичниках, продлевающих фолликулярную фазу, уменьшающих размеры доминантного фолликула и стимулирующих апоптоз клеток кумулюса [7]. Известно, что кумулюсные клетки сохраняют тесную связь с ооцитами вплоть до достижения зрелости последними, снабжают их питательными веществами, передают гормональные сигналы и регулируют блок либо возобновление мейоза [8]. Так, при действии гонадотропинов на кумулюс, его клетки деполяризуются, что ведет к деполяризации ооцита и снимает блок мейоза. При гиперполяризованном состоянии мембраны блок, наоборот, сохраняется [7]. Помимо этого, клетки кумулюса участвуют в оплодотворении и даже сопровождают ооцит некоторое время после проникновения сперматозоида в яйцеклетку [9]. Их удаление ведет к изменению мембранного потенциала ооцитов, их недоразвитию, нарушению процессов оплодотворения и снижению эффективности ранних стадий эмбриогенеза [8].
В организме пациентки с эндометриозом нарушена гипофизарно-яичниковая ось, что препятствует нормальным функциональным связям между фолликулами яичников и гипофизом. Это приводит к дисрегуляции циклических изменений в яичниках: удлиняется фолликулярная фаза, что проявляется нарушением процесса овуляции, недоразвитием желтого тела, которое остается маленьким, продуцирует сниженное количество прогестерона и усугубляет сниженную восприимчивость к этому гормону [10]. Также нарушения фолликулогенеза провоцирует резистентность к прогестерону, обсуждаемая выше, как один из доказанных факторов эндометриоза [2].
На стадии оплодотворения отрицательное влияние НГЭ может проявляться функциональной незрелостью zona pellucida, а также измененным составом перитонеальной жидкости: в ней повышены концентрации макрофагов, лимфоцитов, IL-1, TNF-α, антиэндометриальных антител и протеаз, иными словами, наблюдается выраженная реакция воспаления, которая нарушает подвижность сперматозоидов, активирует их апоптоз, фрагментирует ДНК и препятствует акросомальной реакции [1]. Помимо этого, оксидативный стресс как результат воспаления мешает взаимодействию «ооцит-сперматозоид», нарушает имплантацию и эмбриогенез [2].
На стадии имплантации имеет значение сниженная под влиянием эндометриоза экспрессия адгезинов, интегринов, L-селектина, повышенная секреция простагландинов, приводящая к децидуализации эндометрия, неэффективности имплантации и так называемому «эндометриальному бесплодию», а также изменения блестящей оболочки и вызванный ими аномальный хетчинг (выход, «проклевывание» эмбриона из границ блестящей оболочки на стадии бластоцисты) [1]. На стадии эмбриогенеза, помимо оговоренного недоразвития фолликулов, имеют значение аномалии дробления зиготы, ядерные и цитоплазматические нарушения [1]. При условии успешного прохождения всех описанных стадий у пациентки с эндометриозом еще остаются риски патологического протекания беременности. По некоторым данным, степень эндометриоза у матери прямо коррелирует с риском мертворождения доношенного ребенка, так при наличии тяжелого эндометриоза выживаемость новорожденного не превышает 10 %, а при слабой степени выраженности достигает 40 % [6]. Одним из основных факторов этого снова выступает воспалительный фон. Так, в их тканях матки присутствуют незрелые естественные киллеры (NK), а число зрелых клеток значительно снижено [3]. Также в организме пациенток с эндометриозом наблюдается недостаточность В-клеточного звена иммунитета и формирование аутоантител к эндометрию, что влечет за собой риск невынашивания плода [10].
Таким образом, эндометриоз приводит к множеству обусловливающих бесплодие процессов как прямо, так и опосредованно, и многие из них еще не изучены, в связи с чем целесообразно проводить диагностику и элиминацию эндометриоидных очагов у пациенток.
Литература:
- Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Российское общество акушеров-гинекологов, ФГБУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» Минздрава РФ, Кафедра репродуктивной медицины и хирургии МГМСУ, Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, ФГБУ «Эндокринологический научный Центр» Минздрава РФ, Российская Ассоциация по эндометриозу. Москва, 2013
- Tanbo T., Fedorcsak P. Endometriosis-associated infertility: aspects of pathophysiological mechanisms and treatment options. Nordic Federation of Societes of Obstetrics and Gynecology; Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, 96, 659–667, 2016.
- Jessica E. Miller, Soo Hyun Ahn, Stephany P. Monsanto, Kasra Khalaj, Madhuri Koti, Chandrakant Tayade. Implications of immune dysfunction on endometriosis associated infertility. Oncotarget. 8(4): 7138–7147, 2017.
- Haydardedeoglu B., Zeyneloglu H. B. The impact of endometriosis on fertility. Commentary Womens Health Future Medicine 2015.
- J. Boujenah, E. Salakos, M. L. Pinto, J. Shore, C. Sifer, C. Poncelet, A. Bricou Endometriosis and uterine malformations: infertility may increase severity of endometriosis. Nordic Federation of Societes of Obstetrics and Gynecology; Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 96, 702–706, 2017.
- C. Bulletti, M. E. Coccia, S. Battistoni, A. Borini Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet. 27(8): 441–447, 2010.
- Скопичев В. Г. Физиология репродуктивной системы млекопитающих, 2018.
- Кириллова И. В., Ганджа А. И., Леткевич Л. Л., Симоненко В. П. Роль соматических клеток фолликула в созревании ооцитов и получении эмбрионов коров in vitro. Республиканское унитарное предприятие «Научно-практический центр Национальной академии наук Беларуси по животноводству», г. Жодино, Республика Беларусь, 2014.
- Храмова Ю. В. Новые экспериментальный подходы к изучению фолликулогенеза in vitro и манипуляциям с преимплантационными эмбрионами млекопитающих. Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. МГУ имени М. В. Ломоносова, Биологический факультет, Москва, 2015.
- Julie A. W. Stillet, Julie A. Birt, Kathy L. Sharpe-Timms. Cellular and molecular basis for endometriosis-associated infertility. Cell Tissue Res, 349: 849–862, 2012.
