Репродуктивные нарушения у женщин с гипотиреозом



В базах данных PubMed, MedLine, eLibrary за последние 10 лет содержится большое количество материалов об исследованиях репродуктивной системы женщин, страдающих гипотиреозом, однако результаты их противоречивы. Данная работа представляет из себя обзор литературных данных о взаимосвязи репродуктивных нарушений и гипотиреоза. Патология щитовидной железы является одним из наиболее распространенных заболеваний эндокринной системы. При ее дисфункции в репродуктивной системе может возникать недостаточность лютеиновой фазы, ановуляция и дисбалансом половых гормонов. Поэтому необходимо разрабатывать новые подходы к диагностике и лечению субклинического гипотиреоза у женщин с бесплодием и планирующих зачатие.

Ключевые слова: щитовидная железа, субклинический гипотиреоз, менструальный цикл, гипотиреоз, репродуктивная система, тиреоидные гормоны.

Введение

Около 500 миллионов человек проживают в районах, в которых очень распространена такая патология, как эндемический зоб, вызванный сложной йододефицитной ситуацией. Российская Федерация является йодэндемичным регионом, потребление йода в котором в среднем за сутки достигает от 40 до 80 мкг. Тем не менее, на основании разработанных Роспотребнадзором рекомендаций касательно здорового питания, среднее количество потребляемого в сутки йода должно составлять не менее 150 мкг [1, 2].

Поэтому вопросы бесплодия, взаимосвязанного с изменениями работы репродуктивной системы и патологией щитовидной железы, представляют большую актуальность. Как следует из разных источников, в среднем от 15 до 17 % женщин детородного возраста, состоящих в браке, являются бесплодными, при этом их число не сокращается [3].

По мнению большинства исследователей примерно у 2,48–38,3 % женщин, страдающих бесплодием, отмечены изменения в работе щитовидной железы. При этом у 78,4 % этих женщин обнаружено такое заболевание как гипотиреоз [1]. Частота установления такого диагноза в популяции детородного возраста — от 2 % до 4 %. Вместе с тем распространенность манифестного гипотиреоза в популяции — от 0,2 % до 2 %. Частота субклинического составляет от 7 % до 10 % у женщин, а также от 2 % до 3 % у представителей мужского пола [4].

Установлено, что большинство женщин, страдающих нарушениями менструального цикла, имеют гипер- или гипотиреоз. У женщин с гипотиреозом эти нарушения чаще проявляются олигоменореей и меноррагиями, а у женщин с гипертиреозом чаще встречается олигоменорея [5]. Несмотря на проведенные исследования взаимосвязь между гипотиреозом и нарушениями менструального цикла остается не до конца изученной.

Щитовидная железа

Щитовидная железа является важным органом эндокринной системы, регулирующим множество физиологических процессов в организме человека. Гормоны щитовидной железы влияют на рост, развитие и функционирование многих органов, включая половые железы.

Благодаря воздействию гормонов щитовидной железы на этапе эмбриогенеза развиваются многие системы и внутренние органы. В том числе они влияют на закладку основных структур головного мозга плода, формирование центральной нервной системы (ЦНС), созревание нейронов, миелинизацию, синаптогенез [6].

Связь половой и тиреоидной систем

Между данными системами существует прочная взаимосвязь. Это связано с тем, что половая и тиреоидная системы имеют единые механизмы регуляции. Функции щитовидной железы и половых желез регулируются тропными гормонами, вырабатывающимися передней долей гипофиза. К ним относится фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин (ПРЛ) и тиреотропный гормон (ТТГ). В свою очередь, гипофиз находится под контролем таламо-гипоталамо-корковой системы. При этом выделение ПРЛ, а также ТТГ, происходит под воздействием и контролем ТРГ (тиреотропин-рилизинг-гормона) [1].

ТТГ — это гликопротеидный гормон, синтезирующийся клетками аденогипофиза и состоящий из двух субъединиц: альфа и бета. Уровень ТТГ регулируют ТРГ, а также свободный тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3). Продукция ТТГ щитовидной железой и ТРГ гипоталамусом подавляется тироксином и трийодтиронином по принципу отрицательной обратной связи [7].

ЛГ и ФСГ также представляют из себя гликопротеидные гормоны. Они имеют схожее с ТТГ строение: структура альфа-субъединицы у всех трех вышеуказанных гормонов идентичная. Однако структура бета-субъединицы уникальна, поэтому именно комплекс из двух субъединиц будет определять лютеинизирующую, фолликулостимулирующую или тиреотропную активность гормона [1].

Вырабатываемые щитовидной железой гормоны вступают во взаимодействие с фолликулостимулирующим гормоном и вызывают дифференцировку гранулезных клеток яичника для нормального развития фолликулов и последующей овуляции и формирования желтого тела. Следовательно, вырабатываемые щитовидной железой гормоны, при условии их достаточной концентрации, индуцируют овуляции [8]. Отклонения в работе щитовидной железы могут привести к развитию ановуляции. Также возможен увеличение концентрации пролактина, недостаточность лютеиновой фазы, нарушение баланса половых гормонов. Нормальное функционирование щитовидной железы необходимо для обеспечения фертильности, наступления беременности и поддержания здоровья женщины [4].

Для нормального менструального цикла необходимы интегрированные взаимодействий между гипоталамусом, гипофизом и яичниками, в то время как эндометрий матки является органом-мишенью этих взаимодействий [9]. Характеристики менструального цикла могут являются маркерами эндокринного и репродуктивного здоровья [10].

Гипотиреоз

Этиология

Самой частой причиной первичного гипотиреоза у взрослого населения является аутоиммунный тиреоидит (АИТ), среди других причин гипотиреоза можно выделить тиреоидэктомию и терапию радиоактивным йодом [11].

Классификация [1, 11]

I. Первичный гипотиреоз

— хронический аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото);

— состояние после хирургического лечения щитовидной железы;

— терапии ¹³¹ I;

— транзиторный гипотиреоз (наблюдается в случае безболевого, а также послеродового и подострого тиреоидита);

— врожденные аномалии щитовидной железы.

Нарушение синтеза тиреоидных гормонов:

— • врожденные дефекты биосинтеза гормонов щитовидной железы;

— • тяжелый йододефицит или его избыток;

— • медикаментозные и токсические воздействия (тиреостатические препараты, интерферон-α, интерлейкин 2, амиодарон)

II. Гипотиреоз центрального происхождения

Деструкция или дефицит клеток, продуцирующих ТТГ и/или ТРГ:

— • новообразования в области гипоталамуса или гипофиза;

— • лучевое поражение или травмы щитовидной железы;

— • сосудистые нарушения;

— • наличие патологических процессов (инфекционные или инфильтративные);

— • врожденные нарушения.

Нарушение синтеза ТТГ и ТРГ:

— • мутации, затрагивающие синтез рецептора ТРГ, бэта-субъединицы ТТГ;

— • воздействие лекарственных препаратов или токсинов

III. Тканевой гипотиреоз:

— • генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам;

— • гипофизарная резистентность к тиреоидным горомонам;

— • инактивация Т3 и Т4 или ТТГ, циркулирующих в крови [12].

У человека, страдающего гипотиреозом, происходят нарушения в метаболизме андрогенов и эстрогенов. В норме происходит образование активных катехолэстрогенов, но при гипотиреозе осуществляется 16-гидроксилирование и выработка эстриола (менее активный эстроген). Данные процессы изменяют механизмы регуляции, в результате чего развиваются нарушения менструального цикла, ановуляция и бесплодие [13].

У женщин с длительно текущим гипотиреозом возможно возникновение вторичной гиперпролактинемии. При этом механизм происходящих отклонений в работе репродуктивной системы связан с воздействием чрезмерного количества ПРЛ на гипофиз и гипоталамус. В результате чего происходит уменьшение образования, а также секреции фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов и гонадолиберина. Дефицит Т4 приводит к изменениям синтеза дофамина. Последний необходим для пульсовой секреции лютеинизирующего гормона. В яичниках пролактин замедляет образование половых гормонов и вызывает резистентность к регуляторному воздействию гипофиза. При сочетании гипотиреоза с гиперпролактинемией возникает так называемый «синдром Ван Вика-Росса-Хеннеса» [14].

Диагностика

Гипотиреоз не сопровождается специфической клинической картиной, по этой причине для установления точного диагноза необходима лабораторная диагностика. Она предполагает определение уровня тиреотропного гормона и свободного Т4 в сыворотки крови. Если имеет место субклинический гипотиреоз, возрастает концентрация тиреотропного гормона, при этом концентрация свободного Т4 остается в пределах нормы (обычно содержание ТТГ не более 10 мЕд/л). Манифестному гипотиреозу свойственно увеличение концентрации тиреотропного гормона (чаще всего — свыше 10 мЕд/л), при снижении свободного Т4. Со временем тиреоидная дисфункция прогрессирует, что ведет к увеличению ТТГ, снижению Т4 и падению Т3 [11, 15]. Определение уровней трийодтиронина (Т3) при гипотиреозе в большинстве случаев проводить нецелесообразно [16].

Лечение

Для лечения гипотиреоза любой этиологии применяют заместительную терапию препаратами L-тироксина. L-тироксин — препарат выбора лечения гипотиреоза, обладающий высокой биодоступностью (более 80 %) и удобный в применении [18].

Некоторые авторы в ходе своих исследований получили данные об положительном влиянии терапии левотироксином на частоту наступления беременности и снижении частоты выкидышей у женщин, страдающих субклиническим гипотиреозом (СКГ). В ходе рандомизированного исследования, включающего 64 бесплодных женщины с СКГ (ТТГ> 4,5 мМЕ/л), перенесших ЭКО 32 женщины, получающие 50 мкг левотироксина с целью достижения и поддержания ТТГ <2,5 мМЕ/л, имели более низкую частоту выкидышей (0 % против 33 %, Р = 0,02) и более высокую живорождаемость (53 % против 25 %, Р = 0,04) по сравнению с контрольной группой [19]. Другое проспективное исследование включало 270 женщин с СКГ, перенесших ЭКО и получавших терапию левотироксином. В результате исследования не удалось установить различий в частоте живорождаемости и выкидышей между пациентками с концентрацией ТТГ 0,2–2,5 мМЕ/л и пациентками с уровнем ТТГ 2,5–4,2 мМЕ/л [20].

Результаты

В настоящее время считается, что клинически выраженные расстройства щитовидной железы могут вызывать нарушения функции репродуктивной системы. АТА (Американская ассоциация щитовидной железы) подтверждают связь между явным гипотиреозом и высоким риском бесплодия. Согласно рекомендациям АТА целесообразно проводить лечение дисфункции щитовидной железы у бесплодных женщин, так как нормализация ее функции окажет положительный эффект на фертильность женщины [21]. Однако вопрос о влиянии субклинического гипотиреоза на фертильность и репродуктивные исходы остается спорным [22]. В литературе встречаются противоречивые данные о влиянии повышенного уровня ТТГ, который отмечается при гипотиреозе, на функцию репродуктивной системы. В исследовании G. E. Krassas и N. Pontikides [23] приводятся данные о том, что женщины, страдающие гипотиреозом с концентрацией ТТГ >15 мМЕ / л в сыворотке крови, имеют высокую частоту нерегулярных менструаций — 68 %. Частота нарушений менструального цикла у женщин с нормальным уровнем ТТГ составляет 12 %. Согласно результатам, выполненного К. Poppe [24] исследования, средняя концентрация тиреотропного гормона была статистически более высокой у пациенток с бесплодием (1,3 мМЕ/л) при сопоставлении с контрольной группой (уровень ТТГ 1,1 мМЕ/л). Тем не менее, установленное различие не было клинически важным. Исследователям не удалось найти различий в распространенности тиреотропного гормона свыше 4,2 мМЕ/л у пациенток с бесплодием в сравнении с женщинами, входящими в контрольную группу. По данным других авторов [25] среди бесплодных женщин лишь 2,3 % имели повышенный уровень ТТГ, что аналогично общепопуляционным показателям. Однако Arojoki M. и Jokimaa V. [26] продемонстрировали, что субклинический гипотиреоз более распространен (от 0,7 % до 10,2 %) у бесплодных женщин (ТТГ был самым высоким среди женщин с овуляторной дисфункцией и неизвестными причинами бесплодия и более низким среди женщин с трубным бесплодием, чье бесплодие было вызвано мужскими факторами). Венцковский Б. М. и Варченко Л. М. [27] обнаружили у женщин репродуктивного возраста с субклиническим гипотиреозом дисфункцию гонадотропных и половых гормонов, клинически проявляющуюся НМЦ и нарушением фертильности (олигоменорея — 6,06 %, опсоменорея — 13,64 %, дисменорея — 13,64 %, аменорея — 7,58 %, бесплодие — 10,61 %). Результаты исследования датских ученых показали, что субклинический гипотиреоз ассоциируется с риском отсутствия беременности [28]. Необходимо оценивать функцию щитовидной железы всем женщинам на этапе предгравидарной подготовки, имеющим патологию щитовидной железы или нарушения менструального цикла, а также женщинам с отсутствием беременности более года при регулярном половой жизни [23].

Выводы:

На сегодняшний день влияние манифестного гипотиреоза на репродуктивную систему женщины доказано, однако вопрос о влиянии субклинической формы гипотиреоза остается неясным. Существуют различные точки зрения по поводу данной проблемы, но авторы сходятся в том, что нелеченый гипотиреоз может привести к бесплодию, гибели плода или порокам развития. Беременные и женщины, планирующие зачатие, имеющие патологию щитовидной железы должны, находится под наблюдением эндокринолога.

Несмотря на значительное количество исследований, посвященных вопросу влияния гипотиреоза на репродуктивное здоровье женщины, не существует четких рекомендаций по тактике ведения женщин с субклиническим гипотиреозом. Также спорным остается вопрос о целесообразности проведения оценки тиреоидного профиля щитовидной железы у женщин, планирующих беременность, и при бесплодии.

Литература:

1. Есина М. М. Система репродукции при гипотиреозе // Архив акушерства и гинекологии им. В. Ф. Снегирева. 2017. № 2. С. 77–83.
2. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации: методические рекомендации / В. А. Тутельян [и др.]; под ред. Н. Е. Акоповой, Е. В. Емельяновой –Москва, 2009. -36с
3. Рождественская Т. А., Лысенко О. В. Бесплодие в браке: оказание лечебно-диагностической помощи на амбулаторном этапе // Охрана материнства и детства. 2016. № 2. С. 5–8.
4. Verma I., Sood R., Juneja S., Kaur S. Prevalence of hypothyroidism in infertile women and evaluation of response of treatment for hypothyroidism on infertility // International journal of applied & basic medical research. 2012. № 1. P. 17–19.
5. Colella M., Cuomo D., Giacco A., Mallardo M., De Felice M., Ambrosino C. Thyroid Hormones and Functional Ovarian Reserve: Systemic vs. Peripheral Dysfunctions // Journal of clinical medicine. 2020. № 6. P. 1679.
6. Stepien B. K., Huttner W.B Transport, Metabolism, and Function of Thyroid Hormones in the Developing Mammalian Brain // Frontiers in endocrinology. 2019. № 10. P. 209.
7. Перминова С. Г., Ибрагимова М. Х., Назаренко Т. А., Каширова Т. В., Фадеев В. В. Бесплодие и гипотиреоз // Проблемы женского здоровья. 2008. № 2. С. 65–75.
8. Koyyada A., Orsu P. Role of hypothyroidism and associated pathways in pregnancy and infertility: Clinical insights // Tzu chi medical journal. 2020. № 4. P. 312–317.
9. Hall J. E. Endocrinology of the Menopause // Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2015. № 3. P. 485–496.
10. Jacobson M. H., Howards P. P., Darrow L. A., Meadows J. W., Kesner J. S., Spencer J. B., Terrell M. L., Marcus M. Thyroid hormones and menstrual cycle function in a longitudinal cohort of premenopausal women // Paediatric and perinatal epidemiology. 2018. № 3. P. 225–234.
11. Бирюкова Е. В., Килейников Д. В., Соловьева И. В. Гипотиреоз: современное состояние проблемы // Медицинский совет. 2020. № 7. С. 96–107.
12. Grunenwald S., Caron P. Central hypothyroidism in adults: better understanding for better care // Pituitary. 2015. № 1. P. 169–175.
13. Priya D. M., Akhtar N., Ahmad J. Prevalence of hypothyroidism in infertile women and evaluation of response of treatment for hypothyroidism on infertility // Indian journal of endocrinology and metabolism. 2015. № 4. P. 504–506.
14. Купина А. Д., Петров Ю. А., Шаталов А.Е Особенности развития репродуктивных нарушений у женщин с аутоиммунным тиреоидитом // Современные проблемы науки и образования. 2020. № 1.
15. Панфилова Е. А., Исаева М. П., Трошина Е. А. Гипотиреоз: лекция для врачей первичного звена // Медицинский совет. 2020. № 11. С. 124–134.
16. Garber J., Cobin R., Gharib H., Hennessey J., Klein I., Mechanick J. et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocrine Practice. 2012. № 6. P. 988–1028.
17. Каминский А. В. Гипотиреоз и беременность: новые рекомендации по особенностям диагностики и тактике лечения / А. В. Каминский, Т. Ф. Татарчук // Международный эндокринологический журнал. — 2017. № 2. С. 152–157
18. Jonklaas J., Bianco A. C., Bauer A. J., Burman K. D., Cappola A. R., Celi F. S. et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement // Thyroid. 2014. № 12. P.1670–1751.
19. Kim C. H., Ahn J. W., Kang S. P., Kim S. H., Chae H. D., Kang B. M. Effect of levothyroxine treatment on in vitro fertilization and pregnancy outcome in infertile women with subclinical hypothyroidism undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection // Fertility and sterility. 2011. № 5. P. 1650–1654.
20. Cai Y., Zhong L., Guan J., Guo R., Niu B., Ma Y., Su H. Outcome of in vitro fertilization in women with subclinical hypothyroidism // Reproductive biology and endocrinology: RB&E. 2017. № 15.
21. Alexander E. K., Pearce E. N., Brent G. A., Brown R. S., Chen. H., Dosiou C., Grobman W. A., Laurberg P., Lazarus J. H., Mandel S. J., Peeters R. P., Sullivan S. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum // Thyroid: official journal of the American Thyroid Association. 2017. № 3. P. 315–389.
22. Carvalho, Bruno Ramalho de//Reproductive Outcomes in Cases of Subclinical Hypothyroidism and Thyroid Autoimmunity: A Narrative Review. Resultados reprodutivos nos casos de hipotireoidismo subclínico e autoimunidade tireoidiana: Uma revisão narrative/ Rev Bras Ginecol Obstet. 2020. № 12. P. 829–833.
23. Krassas G. E., Pontikides N., Kaltsas T., Papadopoulou P., Paunkovic J., Paunkovic N., Duntas L. H. Disturbances of menstruation in hypothyroidism // Clinical endocrinology. 1999. № 5. С. 655–659.
24. Poppe K., Velkeniers B. Thyroid disorders in infertile women. Annales d'endocrinologie. 2003. № 1. P. 45–50
25. Lincoln S. R., Ke R. W., Kutteh W. H. Screening for hypothyroidism in infertile women. The Journal of reproductive medicine. 1999. № 5. P. 455–457.
26. Arojoki M, Jokimaa V, Juuti A, Koskinen P, Irjala K, Anttila L. Hypothyroidism among infertile women in Finland // Gynecological endocrinology: the official journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. 2000. № 2. P. 127–131.
27. Венцковский Б. М., Варченко Л. М.2. Функциональные нарушения менструального цикла и нейросоматические проблемы у женщин репродуктивного возраста с субклиническим и манифестным гипотиреозом // «Reproductive health. Eastern Europe». 2017.№ 1.
28. Feldthusen A. D., Pedersen P. L., Larsen J., Toft Kristensen T., Ellervik C., Kvetny J. Impaired fertility associated with subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity: The Danish General Suburban Population Study // Journal of Pregnancy. 2015