Ключевые слова: диабетическая нефропатия, ген, полиморфизм, ACE, I/D, марокканцы, малазийцы.
Диабетическая нефропатия (ДН) — это поражение почечных сосудов, возникающее при сахарном диабете, которое сопровождается их замещением плотной соединительной тканью (склероз) и формированием почечной недостаточности. Данное заболевание занимает третье место среди причин смерти после заболеваний сердечно-сосудистой системы и онкологических патологий [3]. Существует множество механизмов повреждающего действия различных факторов, которые играют ключевую роль в развитии патологии почек в условиях сахарного диабета. Сегодня стала возможной идентификация генетических факторов риска ДН благодаря накоплению данных о структурной организации генома человека и обнаружению в нем полиморфных маркеров, часть которых связана с «генами-кандидатами» (т. е. генами, белковые продукты которых могут участвовать в развитии патологии). В регуляции общей и локальной (в том числе почечной) гемодинамики важную роль играют гены, кодирующие такие компоненты ренин-ангиотензиновой системы, как ангиотензиноген, ангиотензин I-превращающий фермент (АПФ) и сосудистый (тип 1) рецептор ангиотензина II. Из них особого внимания заслуживает ген АПФ (общепринятое обозначение гена — АСЕ, от «angiotensin I-converting enzyme»), а полиморфизм введения (I) / делеции (D) этого гена широко изучен с почечными и сердечно-сосудистым осложнениями диабетической нефропатии [1].
Ген ACE (ангиотензинпревращающий фермент) локализован на длинном плече 17-й хромосомы (17q23.3), состоит из 26 экзонов и 25 интронов, размер составляет 22 т.п.о., и экспрессируется преимущественно в тонкой кишке и легких [6].
Рис. 1. Локализация гена ACE на хромосоме 17 (http://www.genecards.org/)
Ангиотензин-превращающий фермент представляет собой гликопротеид, который присутствует в основном в легких и в небольших количествах в щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев почек, эндотелии кровеносных сосудов и плазме крови. АПФ, с одной стороны, катализирует превращение ангиотензина I в один из наиболее мощных вазо-констрикторов — ангиотензин II, с другой стороны, гидролизует вазодилататор брадикинин до неактивного пептида [1]. Поэтому лекарственные препараты — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — являются эффективными для понижения давления у больных гипертензией, используются для предупреждения развития почечной недостаточности у больных сахарным диабетом, улучшения исходов больных инфарктом миокарда [2].
I/D полиморфизм представляет собой вставку/делецию повторяющегося элемента Alu, длина которого составляет 287 пар нуклеотидных оснований. Находится в 16 интроне гена ACE. Аллели, содержащие вставку, называются аллелями «I«, а аллели «D« лишены повторяющегося элемента. Существует несколько записей dbSNP, все они помечают этот единственный SNP вставки/удаления: rs4340, rs1799752, rs4646994, rs13447447 [6]. Полиморфизм является маркером генетической предрасположенности к инфаркту миокарда, ишемической болезни сердца, прогнозирования хронической почечной недостаточности, диабетической нефропатии. Отсутствие Alu-вставки (вариант D) резко повышает концентрацию фермента ACE и способствует быстрому превращению ангиотензина II, что ведет к повышению артериального давления и риску развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Цель настоящей работы — это анализ, сбор и сравнение информации полиморфных вариантов гена ACE у больных диабетической нефропатией.
Изучив некоторое количество статей по теме связи I/D полиморфизма гена ACE с диабетической нефропатией, можем сделать некоторые выводы.
В статье Maria Mansouri «Associations between clinical characteristics and angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in Moroccan population with Type-2 diabetic nephropathy» [4]. В исследование были включены 85 условно здоровых людей и 130 человек, страдающих диабетической нефропатией, проживающих в Марокко. ДНК выделяли методом высаливание с использованием SDS. Генотипирование проводили методом ПЦР. Продукты ПЦР разделяли на 2 % агарозном, содержащим бромид этидия. Окрашенный гель визуализировали в ультрафиолетовом свете с помощью Альфа-томографа (Alpha Innotech, США). По результатам исследования не было выявлено ассоциации I/D полиморфизма гена ACE с диабетической нефропатией.
В статье Show less «Analysis of insertion/deletion polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in Malaysian end-stage renal disease patients» для исследования были привлечены 380 испытуемых, 190 условно здоровых людей и 190 человек, страдающих диабетической нефропатией [5]. Для изучения полиморфизма гена ACE в малазийской популяции выделяли геномную ДНК из буккальных клеток. Генотипирование проводили методом ПЦР. Продукты ПЦР разделяли на 2 % агарозном, содержащим бромид этидия. По результатам исследования была установлена значимая ассоциация I/D полиморфизма гена ACE с диабетической нефропатией (частота аллеля D была выше (42,40 %) у пациентов с диабетической нефропатией по сравнению с контрольными группами (31,05 %)).
Следовательно, полиморфизм I/D гена ACE влияет на предрасположенность к диабетической нефропатии в малазийской популяции.
Подводя итог можно сказать, что диабетическая нефропатия является одним из самых серьезных осложнений сахарного диабета, приводящим к ранней инвалидности и смерти больных от терминальной почечной недостаточности. ДН как форма патологии при сахарном диабете характеризуется комплексом поражений артерий, артериол, клубочков и канальцев, возникающим в результате нарушений метаболизма углеводов и липидов [1]. Распространенность ДН непрерывно увеличивается, что происходит в результате взаимодействия генетических и средовых факторов у больных как с 1-м, так и со 2-м типов сахарного диабета. Оценка полиморфизма ACE I / D при диабетической нефропатии является надежным инструментом для выявления пациентов с диабетом в группе риска и выявления пациентов, которые могут воспользоваться антипротеинурической (ренопротективной) терапией ингибиторами АПФ.
Литература:
- Анна, В, Мирослав, С, Владимир, З, Иван, Р, Сватава, Т, Ленка, С. Взаимодействие ангиотензин-I-превращающего фермента и генов ангиотензиногена и прогнозирование эссенциальной гипертензии // Почка Инт -1998–1479–1482 с.
- Erdos, E, Skidgel, RA. The angiotensin I-converting enzyme // Lab Invest — 1987- Vol. 56. P. 345–348.
- Hoffmann F, Haastert B, Koch M, Giani G, Glaeske G, Icks A. The effect of diabetes on incidence and mortality in end-stage renal disease in Germany // Nephrol Dial Transplant -2011- Vol. 26. P. 1634.
- Maria Mansouri, Amal Zniber, Lamia Boualla, Ghizlane El Badaoui, Mariam Benkacem, Kaoutar Rifai, Abdelmjid Chraibi, Loubna Benamar, Abdelaziz Sefiani, Rabia Bayahia.Associations between clinical characteristics and angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism in Moroccan population with Type-2 diabetic nephropathy // Saudi journal of Kidney Diseases and Transplantation. — 2017- Vol. 28. P. 261–267.
- Show less, Aisyah Ali, Ramachandran Vasudevan, Patimah Ismail, Christoper Lim Thiam Seong, Srikumar Chakravarthi.Analysis of insertion/deletion polymorphisms of the angiotensin converting enzyme gene in Malaysian end-stage renal disease patients // journals.sagepub. — 2011 — Vol.16. P. 1337–1343.
- SNPedia [Электронный ресурс] / Режим доступа: https://www.snpedia.com/index.php/ACE.
