Проблемы профилактики бешенства



Бешенство является одной из важных проблем здравоохранения. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в сфере эпидемиологического надзора и профилактики, ежегодно в мире от бешенства умирает более 55 000 человек, что делает бешенство самым смертоносным зоонозом. В статье проведен литературный обзор изучаемой темы.

Ключевые слова: бешенство, зооноз, вакцина, антирабический гетерологичный и гомологичный иммуноглобулин.

Введение

Бешенство — вирусный зооноз с контактным механизмом передачи возбудителя, протекающий по типу энцефаломиелита и заканчивающийся летально. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в сфере эпидемиологического надзора и профилактики, ежегодно в мире от бешенства умирает более 55 000 человек, что делает бешенство самым смертоносным зоонозом [1]. В США и Канаде ежегодно регистрируется порядка 5 случаев бешенства, в Европе 1–3 случая. В России средне многолетний уровень заболеваемости населения составляет 12 случаев, а экономический ущерб от укусов, наносимых животными — потенциальными источниками возбудителя, достигает более 3,5 млрд. рублей в год [2]. В совокупности наносимый ущерб складывается из потерь от падежа животных; затрат на отлов бродячих животных; вакцинацию домашних и диких животных; проведение диагностических исследований; постэкспозиционное лечение пациентов, контактировавших с больными или подозрительными на бешенство животными; проведение профилактических и карантинных мероприятий [3].

При существующих подходах к диагностике бешенства в РФ выявлено эпизоотическое неблагополучие, следовательно, сохраняющийся риск заражения населения. Следует учитывать, что максимально полная диагностика осуществляется только среди сельскохозяйственных животных, которые считаются индикатором бешенства и занимают в структуре заболеваемости животных третью позицию. Второе место практически на всех территориях страны по частоте выявления занимает бешенство собак и кошек, а первое — принадлежит бешенству диких животных [2]. В 2019 году на основе лабораторных исследований диагноз бешенства был установлен у лосей (Московская и Пензенская область), у оленей (Ненецкий АО), барсуков (Республика Удмуртия), полевых мышей, летучих мышей, диких крыс (Москва и МО), бобра (Пензенская область). Из этого можно сделать вывод о том, что в эпизоотический процесс вовлекаются все новые популяции животных, что осложняет проведение мониторинговых мероприятий [4]. В мировой практике вакцинация животных является одним из основных и действенных способов предотвращения заболевания бешенством. С этой целью используют как живые, так и инактивированные антирабические вакцины. Для вакцинации сельскохозяйственных и домашних животных применяют инактивированные парентеральные вакцины, а для профилактики бешенства среди диких плотоядных животных — живые пероральные вакцины [5].

Под руководством ВОЗ осуществляется коллективная инициатива «Объединимся для борьбы с бешенством», целью которой является «достижение к 2030 г. нулевого числа случаев смерти людей от бешенства, передаваемого собаками». Во всем мире бешенство, передаваемое собаками, представляет самую большую угрозу для здоровья человека. Для предотвращения передачи бешенства в популяции собак теоретически необходимо вакцинировать как минимум 60–70 % животных. Смертельные методы контроля популяции собак путем сокращения популяции собак не работали в течение длительного периода [6].

В разных странах для профилактики бешенства используются разные биопрепараты и схемы их применения. Оптимальной тактикой, рекомендованной ВОЗ, считается комбинированное применение иммуноглобулинов и культуральных концентрированных вакцин в сочетании с местной обработкой ран [7]. Ежегодно более 15 миллионов людей в мире получают постэкспозиционную вакцинацию для предотвращения болезни; по оценкам, это позволяет ежегодно предотвращать сотни тысяч случаев смерти от бешенства [6].

На территории РФ широко применяются концентрированные очищенные культуральные антирабические вакцины (КОКАВ). Стоит отметить, что применение данного типа вакцин может быть связано с риском развития побочных реакций. Это делает актуальным вопрос создания нового поколения антирабических вакцин. На данный момент есть несколько различных типов вакцин: рекомбинантные вакцины на основе вируса осповакцины, аденовируса, съедобные антирабические вакцины. В развивающихся странах все еще применяются самые первые поколения антирабических вакцин — живые аттенуированные вакцины, связанные с развитием самых тяжелых побочных эффектов [8].

Цель. Изучение научной литературы относительно проблем профилактики бешенства в различные исторические периоды.

Материалы и методы. Анализировались данные 30 научных публикаций, касающихся изучаемой проблемы. Использовался описательный метод исследования.

Результаты и обсуждение

Вирус бешенства (rabies virus) является представителем семейства Rhabdoviridae, рода Lyssavirus и известен своим тропизмом к клеткам нервной системы. Почти у всех млекопитающих и человека вирус вызывает энцефалит с тяжелыми неврологическими симптомами. Геном вируса представляет собой одноцепочную минус-РНК и состоит из пяти участков, ответственных за синтез нуклеопротеина (N), фосфопротеина (P), матричного (M) белка, гликопротеина (G) и большого (L) белка. Передаётся со слюной при укусе больным животным, а также при попадании слюны больного животного на поврежденную кожу или слизистую оболочку. В последние годы описаны следующие пути передачи вируса: воздушно-капельный (при чихании, кашле); алиментарный (через пищу и воду); трансплацентарный (через плаценту в период беременности).

Затем, распространяясь по нервным путям, вирус достигает слюнных желёз, нервных клеток коры головного мозга, гиппокампа, бульбарных центров и, поражая их, вызывает тяжёлые необратимые нарушения [9,10].

В случае развития клинической картины бешенства способов неспецифического лечения на сегодняшний день не разработано, и при появлении признаков заболевания прогноз для пациента неблагоприятный. В зависимости от тяжести укуса во всем мире используется единая тактика оказания антирабической помощи: местная обработка раны и курс прививок или комбинированный курс, включающий антирабический гетерологичный или гомологичный иммуноглобулин и вакцинацию. По данным ВОЗ, до 20 млн человек в мире ежегодно получают антирабическое лечение, что позволяет предотвращать сотни тысяч случаев смерти от бешенства. В Российской Федерации ежегодно в связи с укусами и контактами с больными или подозрительными на бешенство животными за антирабической помощью обращаются до 450 тыс. человек [3,11].

Настоящие серьезные научные разработки по изучению бешенства связаны с работами Л. Пастера и его учеников, они начались в 1880 г. Путем многократных пассажей (100) вируса в мозг кролика им удалось создать «фиксированный» вирус бешенства, обладающий иммуногенными свойствами, но потерявший вирулентность. На основании его была изготовлена вакцина против бешенства, летом 1885 г. вынужденно испробованная на ребенке, искусанном бешеной собакой. В том же году Л. Пастер делает сообщение о своем открытии в Парижской академии. Оно произвело фурор, а к Пастеру устремился поток укушенных со всего мира. Новое внедрялось с трудом, тем более, что были и неудачи (укушенные нередко поступали слишком поздно). Среди учеников и последователей Л. Пастера выдающуюся роль играли русские ученые И. И. Мечников и Н. Ф. Гамалея, открывшие первую в России пастеровскую станцию. Противники называли Пастера убийцей, шарлатаном, правительство отказывалось финансировать его работы, и даже институт Пастера в 1886 г. был построен только на пожертвования [13,14].

Большую поддержку (нравственную и научную) Пастеру оказал в этот период молодой русский врач, командированный в Париж Обществом русских врачей, Николай Фёдорович Гамалея. Он добровольно подверг себя интенсивному курсу прививок против бешенства, тем самым подтвердив безопасность вакцины для человека. Именно наш соотечественник обратил внимание Пастера на то, что все случаи смерти среди вакцинируемых статистически укладываются в срок после 14-го дня с момента укуса. Позднее Гамалея Н. Ф. писал: «Я предположил, что предохранительные прививки могут уничтожить только яд, не дошедший к нервным центрам, и бессильны против того, который уже находится в последних» [13].

Важным этапом дальнейших научных исследований было открытие специфических протоплазматических включений в нейронах головного мозга (В. Бабеш, 1887 и А. Негри, 1903). Микроскопическое исследование головного мозга на наличие телец Бабеша-Негри стало распространенным методом диагностики бешенства. В настоящее время применяется МФА (метод флюоресценсии антител) при исследовании головного мозга больных животных [16].

Для решения проблем безопасности вакцина против бешенства Сэмпла была разработана путем добавления фенола к частично или полностью инактивированным живым вирусам в вакцине Пастера. К сожалению, как вакцина Пастера, так и вакцина против бешенства Сэмпла получены из нервной ткани, и присутствие компонента миелина и других потенциально аллергических материалов в инфицированном мозге ограничивало применение этих вакцин из-за серьезных побочных эффектов. Впоследствии было обнаружено, что эти проблемы можно обойти, производя вакцины из ткани мозга новорожденных молочных мышей, поскольку вещества, ответственные за эти побочные эффекты, в значительной степени отсутствовали в нервных тканях эмбрионов и новорожденных животных. Таким образом, вакцина против бешенства Фуэнцалиды была разработана с использованием этой методики. Однако вакцина не была полностью свободна от компонентов ткани мозга, таких как миелин, и по-прежнему предвещала серьезные побочные реакции. Альтернативный подход для решения этих проблем — использование эмбриональных яиц, таких как эмбрионов цыплят или уток, в качестве среды для производства вакцин против бешенства. В совокупности, хотя эти подходы несколько улучшили качество вакцин, они не смогли полностью решить проблемы безопасности и, как правило, были менее эффективными при низкой иммуногенности, что значительно затруднило распространение этих вакцин и, следовательно, привело к их прекращению в большинстве регионов мира [17].

В дальнейшем была разработана и внедрена культура клеток in vitro, что позволило внедрить важное открытие в вакцины против бешенства: рост на диплоидных клетках человека. Сегодня вакцины на основе клеточных культур составляют основную часть доступных вакцин. Существует четыре основных разновидности, основанных на следующих способах производства: вакцина из диплоидных клеток человека HDCV (Китай Chengdu Kanghua; Индия, Rabivax); очищенная вакцина из клеток куриного эмбриона PCECV (Индия Rabipur, Vaxirab-N), первичная вакцина из клеток почек сирийского хомяка PHKCV (BHK-21) и, совсем недавно, очищенная вакцина против бешенства из клеток африканской зеленой мартышки Vero PVRV (Китай, SPEEDA; Франция, Verorab; Индия, Indirab Бразилия), производство которой началось в 1980-х годах. В зависимости от стран доступные вакцины различаются не только способом производства и методом иммунизации, но и графиком введения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) регулярно предоставляет рекомендации по использованию вакцин против бешенства [17,18].

В РФ с 1977 г. началось массовое производство культуральной вакцины (КАВ), позднее в практику здравоохранения внедрена культуральная очищенная и концентрированная антирабическая вакцина на основе штамма Внуково-32 (КОКАВ). Эта вакцина используется с 1993 г. по настоящее время, в том числе для проведения комбинированных прививок в сочетании с антирабическим иммуноглобулином (АИГ). Серийное производство отечественного АИГ из сыворотки крови лошади началось в 2004 г. [19]. Дальнейшее внедрение комбинированного метода лечения в разных странах мира не только способствовало снижению заболеваемости бешенством людей, укушенных больными животными, но и высветило некоторые негативные стороны применения гетерологичного иммуноглобулина. Наряду с формированием пассивного иммунитета, акрывающим «брешь» от момента укуса до начала выработки вакциной активного иммунитета (7–8 суток), гетерологичный иммуноглобулин в ряде случаев способен подавлять выработку активного иммунитета, то есть иммуноглобулин обладает так называемым интерферирующим (блокирующим) действием [11].

В последние десятилетия появились принципиально новые поколения вакцин — вакцин с заранее программируемыми свойствами. Возможность вносить направленные мутации в вирусный геном, удваивать содержание целевых генов, создавать химерные белки и синтезировать их в удобных системах — все это открыло широкие перспективы для разработки новых, в том числе антирабических вакцин. Выходят на мировой рынок или находятся на стадиях клинических испытаний вакцины на основе рекомбинантного вируса бешенства или его белков, разрабатываются генно-инженерные вакцины на базе различных вирусных и ДНК-векторов [17].

Возможными причинами, приводящими к развитию клинической картины бешенства и смерти укушенных бешеными животными людей, являются: нежелание (или незнание необходимости) подвергнуться профилактическому лечению вакциной; позднее обращение (а, следовательно, и позднее начало лечения), особенно при локализации укусов на лице, пальцах рук, кистей; самовольное прекращение лечения; неправильное назначение курса вакцинации, особенно комбинированного; несоблюдение требований Инструкции по применению антирабических препаратов [18].

Изучение обращаемости по поводу укусов животными свидетельствует, что люди чаще прибегают к медицинской помощи после серьезных травм и практически не обращаются после мелких укусов и царапин, полученных от домашних питомцев [7].

Выявлено, что некоторые пациенты не возвращаются для завершения режима вакцинации по соответствующим причинам (например, у животного, у которого был отрицательный результат теста на вирус бешенства, или пациент прошел предварительное лечение от бешенства и ему потребовались только две бустерные инъекции) [19].

По количеству укусы, нанесенные собаками и кошками, неизменно занимают первые позиции, а наиболее опасные укусы диких хищных животных регистрируются значительно реже. Известно, что показатель обращаемости за антирабической помощью выше среди детей, чем среди взрослых; мужчины реже женщин обращаются и чаще нарушают схему прививок [7].

Заключение

Бешенство является одной из важных проблемой здравоохранения, требующей внимания клиницистов, эпидемиологов, а также продолжения изучения патогенеза и поиска эффективных схем терапии, проведения санитарно-просветительской работы среди населения. Своевременное промывание и правильная обработка раны после укуса, обращение за медицинской помощью, раннее начало введения антирабической вакцины, а в случае укусов в зонах обильной иннервации (голова, шея, верхние конечности) — дополнительно введение антирабического иммуноглобулина может служить защитой от этой смертельной инфекции.

Литература:

1. Knobel D. L., Cleaveland S., Coleman P. G., Fиvre E. M., Meltzer M. I., Miranda M. E. et al. Re-evaluating the burden of rabies in Africa and Asia. Bull World Health Organ. 2005; 83 (5): 360–368.
2. Симонова Е. Г., Раичич С. Р., Картавая С. А., Филатов Н. Н. Надзор за бешенством в современных условиях. // Журнал микробиология. — 2017. — № 3. С.77–79.
3. Абрамова Е. Г., Никифоров А. К., Мовсесянц А. А., Жулидов И. М. Бешенство и антирабические иммунобиологические препараты: от прививки Пастера к современным биотехнологиям // Журнал Микробиология. — 2019. — № 5. — С.83–94.
4. Михайлова В. В., Скворцова А. Н., Шишкин М. С., Лобова Т. П., Киселев В. Л. Эпизоотическая ситуация по бешенству в РФ за период с 2010 по 2019 гг. // Кролиководство и звероводство. — 2020. — № 3. — С.30–34.
5. Жилин Е. С., Русанова Н. М., Червякова О. В. Оптимизация условий культурирования вируса бешенства штамм «VRC-RZ2» // Биотехнология. Теория и практика. — 2011. — № 4. — C.104.
6. Meltzer MI, Rupprecht CE. Review of the economics of rabies prevention and control. Part 2: Rabies in dogs, livestock and wild animals. Pharmacoeconomics. November 1998;14(5):481–98. doi: 10.2165/00019053–199814050–00003. PMID: 10344914.
7. Нашатырева Д. Н., Ботвинкин А. Д., Полещук Е. М. Эпидемиологический анализ эффективности постэкспозиционной профилактики бешенства в Российской Федерации (2001–2018 гг.) // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. — 2021. — № 20. — С. 57–67.
8. Информационный бюллетень ВОЗ, № 99, Сентябрь 2012 г.
9. Смотрова И. Н. Распространение бешенства среди домашних и диких животных на территории Вологодской области// Теоретические и практические аспекты научных исследований.
10. Материалы Международной (заочной) научно-практической конференции. — 2017. — С. 182–186.
11. Masatani T., Ito N., Shimizu K., Ito Y., Nakagawa K., Sawaki Y., Koyama H., Sugiyama M. Rabies virus nucleoprotein functions to evade activation of the RIG-I-mediated antiviral response // Journal of Virology. — 2010. — Vol. 84. — P. 4002–4012 .
12. Мовсесянц А. А., Бутырский А. Ю., Бондарев В. П., Олефир Ю. В., Постнова Е. Л., Мухачева А. В. К вопросу о применении гетерологичного антирабического иммуноглобулина для специфической профилактики бешенства у людей // Вакцинопрофилактика. — 2015. — № 5. — С. 85.
13. Бешенство. История исследования заболевания. Меры профилактики. [Электронный ресурс] URL: http://72.rospotrebnadzor.ru/content/619/33686/ (дата обращения: 10.10.2021).
14. Новых Н. Н., Явкин С. Г., Чернов А. Н., Исупова Н. В. Мониторинг эпизоотической ситуации по бешенству животных в Удмуртской Республике // Успехи современной науки и образования. — 2016. — № 12. — С.97.
15. Луи Пастер и его открытия. Вакцинация [Электронный ресурс]. URL:http://teddyclub.org/ru/article/vaccination/1338-lui-paster-i-ego-otkrytiya-vakcinaciya/ (дата обращения: 15.09.2021).
16. Zhu S, Guo S. Rabies control and treatment: from prevention to strategies with therapeutic potential. Viruses. 2016 October 28;8(11):279. doi: 10.3390/v8110279. PMID: 27801824; PMCID: PMC5127009.
17. Fischer K. R., Schnell M. J. New developments in the field of rabies vaccination. Rev Sci Tech. 2018 Aug;37(2):657–672. English. doi: 10.20506/first.37.2.2831. PMID: 30747119.
18. Седова Е. С., Шмаров М. М. Новые антирабические вакцины. Биопрепараты // Профилактика, диагностика, лечение. — 2016. — № 4.- С.219–221.
19. Мовсесянц АА, Олефир ЮВ. Современные проблемы вакцинопрофилактики бешенства // Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. — 2019. — № 19. — С.10–16.
20. Zhu S, Guo S. Rabies control and treatment: From prevention to Strategies with Therapeutic potential. Viruses. 2016 October 28;8(11):279. doi: 10.3390/v8110279. PMID: 27801824; PMCID: PMC5127009.