Среди многочисленных этиологических факторов возникновения острого, а впоследствии и развития хронического панкреатита немалую роль играют медикаментозные препараты. В настоящее время доказана панкреатотоксичность у немалого количества лекарственных средств. Наблюдается тенденция к постоянному дополнению и расширению данного списка. Лекарственный панкреатит относительно редкая нозологическая форма. Первые случаи описаны относительно недавно, а именно в середине XX века. Но несмотря на это, проблема его возникновения не утрачивает своей значимости и в наше время.
База данных Всемирной организации здравоохранения включает более 500 препаратов, употребление которых может привести к развитию панкреатита. Клиническая картина лекарственного панкреатита аналогична таковой при остром панкреатите другой этиологии, поэтому необходим тщательный сбор клинического и фармакологического анамнеза, а также лабораторные и инструментальные исследования. Если есть подозрение на лекарственный панкреатит, немедленное прекращение приема подозреваемого лекарственного препарата и необходимо начать традиционное терапевтическое лечение. В российских клинических рекомендациях по острому панкреатиту выделяют несколько этиологических форм этого заболевания среди которых в качестве причины возникновения острого панкреатита выделены и лекарственные вещества, а именно гидрохлоротиазид, стероидные и нестероидные гормоны, меркаптопурин. Хронический панкреатит — это длительное воспалительное заболевание поджелудочной железы, которое проявляется необратимыми морфологическими изменениями, вызывающими боль и стойкое функциональное нарушение органа. Выделяют несколько вариантов хронического панкреатита, одним из которых является токсический, связанный воздействием лекарственных препаратов. В подавляющем большинстве случаев прием лекарств, связан с развитием острого панкреатита, но в литературе есть сообщения о развитии хронического лекарственного панкреатита. [1]
Прием лекарственный препаратов, которые потенциально могут привести к развитию острого панкреатита, встречается примерно у 0,1–5,3 % пациентов с лекарственным панкреатитом. Заболеваемость острым лекарственным панкреатитом выше у пациентов с патологическими состояниями, такими как инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), трансплантация почки (пациенты со сниженным иммунитетом) и воспалительные заболевания кишечника (аутоиммунные заболевания). Другие подгруппы пациентов с более высокой заболеваемостью лекарственным панкреатитом включают детей и пожилых пациентов. Так, частота развития острого панкреатита на фоне приема диданозина достигает 9 %. L-аспарагиназа индуцирует развитие острого панкреатита у 2–18 % больных. Иммуносупрессивные препараты азатиоприн и 6-меркаптопурин приводят к развитию острого панкреатита в 3,3–5,3 % случаев. Предполагаемая частота развития панкреатита, ассоциированного с лечением ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, значительно меньше — от 0,3 до 1,07 %. [1]
Факторы риска развития острого лекарственно-индуцированного панкреатита включают в себя детский возраст, старческий возраст, женский пол, наличие заболеваний/состояний, при которых отмечается гиперкальциемия (гиперпаратиреоз, некоторые злокачественные новообразования, тиреотоксикоз, множественная миелома, синдром лизиса опухоли, передозировка холекальциферола), дислипидемии, ВИЧ-инфекция/СПИД, трансплантация почек, печени, аутоиммунные заболевания. Так, факторами риска развития, диданозин-ассоциированного острого лекарственного панкреатита в популяции больных СПИД являются тяжесть заболевания, доза диданозина, дислипидемия, длительность терапии диданозином (более 10 недель), наличие острого или хронического панкреатита в анамнезе, употребление алкоголя и сопутствующая терапия другими лекарственными препаратами, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированного панкреатита (пентамидин, гидроксимочевина или ставудин). [1]
Этиология острого панкреатита установлена у 3/4 больных. По литературным данным выявлено около 140 факторов, которые могут привести к развитию этого заболевания. Выделяют лекарственные препараты (метилдопа, 5-аминосалицилаты, азатиоприн, циметидин, фуросемид, метронидазол, стероидные и нестероидные гормоны, меркаптопурин), которые непосредственно могут привести к развитию острого лекарственного панкреатита. Ведущими патогенетическими механизмами развития заболевания являются нарушение оттока панкреатического секрета и развитие внутрипротоковой гипертензии. Острый панкреатит является полиэтиологическим заболеванием, возникающим как следствие повреждения ацинарных клеток поджелудочной железы, гиперсекреции панкреатического секрета и затруднения его оттока с развитием острой гипертензии в панкреатическом протоке с последующим запуском каскада реакций, включающего активацию ферментов поджелудочной железы, лизосомальных ферментов, затем ферментоопосредованную активацию калликреин-кининовой системы с образованием гистамина, серотонина, брадикинина и их тканевых эффектов. На фоне микроциркуляторных нарушений, системного воспалительного ответа, гипоксии макрофаги, мононуклеары, нейтрофилы продуцируют цитокины. Цитокины, ферменты, метаболиты увеличивают проницаемость кишечной стенки, способствуют транслокации кишечной флоры, поступлению токсических продуктов в кровоток, депонированию их в различных тканях и органах, вызывая полиорганную недостаточность. [2]
Существует несколько патофизиологических механизмов развития лекарственного панкреатита, в частности, важную роль играет гипертензия поджелудочной железы из-за закупорки протоков поджелудочной железы и увеличения вязкости панкреатического секрета, что приводит к повреждению протоков и сосудов и высвобождению проферментов. Также, данные, полученные в экспериментальных исследованиях, свидетельствуют о том, что снижение экзоцитоза и слияние зимогенных гранул и лизосомальных гидролаз в экзокринных клетках поджелудочной железы может приводить к активации пищеварительных ферментов и клеточному аутолизу. Восприимчивость к инфекциям в связи с иммуносупрессией может быть центральным патофизиологическим механизмом развития острого лекарственного панкреатита при приеме таких препаратов, как глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты. [1]
Клиническая картина лекарственного острого панкреатита аналогична таковой при остром панкреатите другой этиологии. Для острого панкреатита характерна триада Мондора (боль, рвота и метеоризм). Боль носит интенсивный, нарастающий характер. Боль при панкреатите практически не дает пациенту перерывов для отдыха. Чаще постоянная, приступообразная или схваткообразная. Интенсивность боли настолько значительна, что вызывает беспокойное поведение пациентов. Нередко они буквально мечутся от болей. Локализация боли — верхние отделы живота, боль часто опоясывающего характера. Рвота носит многократный, изнуряющий характер. Характерной ее особенностью является то, что рвота либо вообще не приносит облегчения, либо это облегчение настолько кратковременное, что человек его даже не замечает, и только родные говорят, что он немного успокаивался после рвоты. В начале рвота съеденной пищей, затем желчью, а затем и просто слюной либо «пустая». Наблюдается тахикардия. Артериальная гипотензия в случае развития выраженной интоксикации. Вздутие живота. Аускультативно определяется угнетение перистальтики. Пальпация довольно болезненная, особенно в верхних отделах живота. Симптом Щеткина сомнительный или отрицательный. [3]
Как правило, у пациентов с лекарственным панкреатитом наблюдаются боли в животе (до 95 % случаев), тошнота / рвота (80 % случаев), вздутие живота (около 75 % случаев), незначительное повышение температуры тела (около 75 % случаев). Также могут быть боли, которые иррадиируют в спину (50 % случаев), гипотония (примерно у 1/3 пациентов), психические отклонения (25 % случаев) и желтуха (20 % случаев). При лекарственном панкреатите сроки от начала приема лекарственных средств до появления симптомов панкреатита сильно варьируют в зависимости от конкретного лекарственного вещества: от очень короткого промежутка времени после введения первой дозы до нескольких лет после начала терапии. Диагноз ставится на основании клинических и лабораторных данных. Лабораторные изменения, которые могут наблюдаться у пациентов с лекарственным панкреатитом, включают лейкоцитоз, гипергликемию, гипоальбуминемию, легкую гипербилирубинемию, повышенный уровень азота мочевины и креатинина в сыворотке крови, повышенный уровень гемоглобина, гематокрит, гипокальциемию и увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения. Концентрация амилазы в сыворотке крови обычно увеличивается в течение 24 ч с момента появления симптомов и возвращается к норме в течение нескольких дней. Липазу считают более специфическим маркером панкреатита, чем амилазу. Повышение концентрации липазы в сыворотке крови сохраняется дольше, чем повышение концентрации амилазы. В любом случае необходим тщательный сбор фармакологического анамнеза, включающий информацию по поводу приема всех лекарственных препаратов, рецептурных и безрецептурных, а также травяных сборов и настоек. [1]
Лечение:
- Мероприятия, направленные на создание условий полного функционального покоя поджелудочной железы: прекращение приема пищи и воды, постоянное удаление желудочного содержимого с помощью тонкого назогастрального зонда, применение ваголитических средств, желудочная гипотермия (холод на эпигастральную область, промывание желудка холодной водой, а если больной оперирован, то орошение поджелудочной железы хлорэтилом). Н2-блокаторы гистамина и антациды, в частности, 4 %ный раствор бикарбоната натрия (пищевая сода), который способствует уменьшению ацидоза.
- Мероприятия, направленные на снятие спазма, ликвидацию непроходимости и восстановление свободного оттока панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку и борьбу с болевым синдромом (папаверин, платифиллин, эуфиллин, нитроглицерин, новокаиновые паранефральные блокады, передуральная блокада, ненаркотические анальгетики, а также малоинвазивные вмешательства — холецистохолангиостомия).
- Борьба с энзимной интоксикацией и продуктами тканевого распада с помощью форсированного диуреза. Важно своевременно и правильно использовать антиферменты (цалол, трасилол, гордокс, контрикал).
- Коррекция нарушений гемодинамики, белкового и водно-электролитного баланса. Снижение ОЦК при остром деструктивном панкреатите обусловлено дефицитом плазмы, особенно альбуминов, поэтому очень важно переливать плазму и альбумин. Введение низкомолекулярных декстранов и антикоагулянтов прямого действия.
- Профилактика инфекционных осложнений достигалась внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.
- Использование иммуномодуляторов (ронколейкина) нужно признать целесообразным в комплексном лечении острого панкреатита. [4]
До настоящего времени основное оперативное вмешательство при панкреонекрозе заключается в удалении некротических тканей. Во время операции ограничиваются удалением только свободно лежащих секвестров, адекватным дренированием сальниковой сумки и забрюшинного пространства. Поэтому наиболее важным этапом лечения больных с панкреонекрозом является ускорение отторжения и удаление некротических участков в послеоперационном периоде как основного источника гнойной инфекции. Лапароскопия позволяет оценить степень ферментативного поражения брюшной полости, состояние поджелудочной железы, дренировать брюшную полость и сальниковую сумку, сформировать холецистостому. Имеется множество методик детоксикации: инфузионная терапия, форсированный диурез, гемосорбция, энтеросорбция, плазмаферез. [4]
В большинстве случаев лекарственный панкреатит заканчивается выздоровлением, но в 5–15 % случаев возникают осложнения, в том числе опасные. Осложнения острого лекарственно-индуцированного панкреатита включают абсцесс поджелудочной железы, образование псевдокист, аррозивные кровотечения, наружные и внутренние панкреатические свищи. Смертность при лекарственном панкреатите остром панкреатите колеблется по данным разных источников и составляет 9–15 %. Частота госпитализации при лекарственно-индуцированном остром панкреатите достигает 68 %. Приблизительно в 3–13 % случаев острого лекарственно-индуцированного панкреатита происходит хронизация процесса. Описаны смертельные случаи при лекарственно-индуцированном остром панкреатите, ассоциированном с приемом таких лекарственных препаратов, как азатиоприн, диданозин, фуросемид, гидрохлоротиазид.
Всем пациентам, принимающим лекарства, которые потенциально могут привести к развитию лекарственного панкреатита острого панкреатита, следует рекомендовать избегать употребления алкоголя. Не следует назначать пациентам одновременно более двух лекарственных средств, прием которых ассоциирован с развитием острого панкреатита, а также, по возможности, следует избегать назначения тех препаратов, которые ранее уже вызывали у них развитие панкреатита. [1]
Литература:
- Остроумова, О. Д. Лекарственно-индуцированный панкреатит / О. Д. Остроумова, В. О. Качан // Клиническая фармакология. — 2020. — № 3. — С. 14–25.
- Скутова, В. А. Острый панкреатит: актуальные вопросы диагностики и комплексного лечения / В. А. Скутова, А. И. Данилов, Ж. А. Феоктистова // Вестник Смоленской государственной медицинской академии.- 2016.-Т.15, № 2.-С. 78–84.
- Козаченко, А. В. Острый панкреатит / А. В. Козаченко // Медицина неотложных состояний.- 2011. — № 5. — С. 149–155.
- Острый панкреатит: этиология, диагностика, лечение / А. А. Калиев [и др.] // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова.-2014.-Т. 9, № 3.- С. 105–110.
- Лечение острого панкреатита / В. А. Авакимян [и др.] // Кубанский научный медицинский вестник.-2008.-№ 1–2.- С. 14–16.
