Роль кальция в синаптической передаче



Ключевые слова: кальций, синапс, физиология

Кальций является одним из важнейших внутриклеточных мессенджеров, управляющих процессами синаптической передачи и её пластичности.

Кальций выполняет множество функций, таких как высвобождение медиатора, активация ионных каналов в клеточной мембране, регуляция ряда ферментов, участие в формировании кальциевых потенциалов действия, влияет на возбудимость мембраны, осуществляет работу кальциевых насосов, играет роль внутриклеточного вторичного посредника, влияет на пластичность синаптической передачи. [1]

Синапс — это структурно-функциональное образование, обеспечивающее переход возбуждения или торможения с окончания нервного волокна на иннервирующую клетку, где посредником сигналинга является химическая молекула — медиатор.

Общие этапы передачи сигнала в химическом синапсе.

1. В пресинаптическое окончание поступает ПД.
2. ПД вызывает открытие потенциалзависимых кальциевых каналов в мембране пресинаптического окончания.
3. Через кальциевые каналы в пресинаптическое окончание входит Ca ²⁺ .

Ca ²⁺ активирует белки, отвечающие за слияние содержащих медиатор пузырьков с пресинаптической мембраной.

4. Слившись с мембраной, пузырьки посредством экзоцитоза высвобождают медиатор в синаптическую щель.
5. Молекулы медиатора взаимодействуют с постсинаптическими рецепторами и активируют их. [2]

Мы знаем, что в процессе синаптической передачи выделяется медиатор, в нашем случае ацетилхолин. В аксонной терминали есть митохондрии, специальный цитоскелет с микротрубочками и эндосомы — скопления пузырьков медиатора. По микротрубочкам, благодаря белку кинезину, везикулы передвигаются в пресинаптической мембране. Кинезин имеет в своем составе две субъединицы — «ножки», которые по очереди прикрепляются и открепляются от микротрубочки, с каждым разом немного дальше, передвигая медиатор вперед. Он образуется в цитоплазме аксонной терминали, после чего упаковывается в везикулы-мембранные пузырьки, которые уже потом могут высвобождаться.

Медиатор высвобождается только в «активных зонах» постсинаптической мембраны. Только там есть специальные белки, нужные для прикрепления везикулы, а также специальные кальциевые каналы. Активные зоны располагаются ровно напротив рецепторных полей на постсинаптической мембране. Над активными зонами обычно собирается множество пузырьков с медиатором.

Первый этап прикрепления везикулы называется докинг, что в переводе с английского означает «причаливание», «заякоривание». В мембране везикулы есть такой белок –Rab3/27, который осуществляет перенос везикулы в мембраны-реципиенты. Этот белок «заякорен» в липидном бислое мембраны, он включается в момент образования самой везикулы. [3]

Кальциевый канал состоит из четырех субъединиц: альфа1 («кальциевая пора»,) альфа2, бета и сигма-субъединица. Эти каналы являются гетерометрическими протеинами. Эти каналы связываются с мембранным белком SNAP-25. Он осуществляет стыковку синаптической везикулы с пресинаптической мембраной и способствует последующему высвобождению медиатора. Каналы открываются в ответ на деполяризацию нервного окончания. Доказано точное месторасположение кальциевых каналов. Ион входит в пределах 100 нМ от места высвобождения медиатора.

Итак, мы остановились на том, что везикула оказалась в близости к активной зоне. Чтобы она могла выбросить медиатор во время потенциала действия, она прикрепляется к кальциевому каналу «белковой веревочкой». Это и называется докингом. Rab белок может находиться в неактивном состоянии связанный с ГДФ, а при замене на ГТФ он активируется и становится способным к формированию связей. Когда везикула образуется, Rab белок прикрепляется к ней уже в активированной форме. Rab-белок связывается с белками Rim, которые прикрепляются к кальциевым каналам в пресинаптической мембране. Это очень важный момент, так как ключевым сигналом для выделения нейромедиатора служит поступление ионов кальция в цитоплазму. Кальциевые каналы открываются, когда потенциал действия доходит до аксонной терминали.

Везикула «причаливает» к пресинаптической мембране, бросая «якорь» около кальциевого канала. К белковой цепочке присоединяется белок Munc-13. Так начинается следующий этап-Прайминг.

Прайминг означает «подготовку к слиянию», которая заключается в образовании плотного белкового комплекса между мембраной везикулы и пресинаптической мембраной. В результате мембранный пузырёк крепко прижимается к мембране аксона и становится способным реагировать на увеличение концентрации кальция. Этот комплекс получил название SNARE. Он имеет в своем составе SNAP-25, синаптобревин и синтаксин. Синтаксин заякорен в пресинаптической мембране. Он связан с белком Munc-18, который необходим для открытия поры в везикуле и активации синтаксина. [4]

Белок, который не входит в состав комплекса, но играет ключевую роль в процессе выделения медиатора — это синаптотагмин. Он заякорен в мембране везикулы неподалеку от синаптобревина. Синаптотагмин выполняет роль кальциевого сенсора, его активирует белок комплексин, который присоединяется к комплексу. Именно у него есть специальные сайты связывания кальция, и именно он делает возможным выделение медиатора. Итак, ПД бежит по аксонам и в пресинаптической мембране, открываются кальциевые каналы. В цитоплазму заходят ионы кальция, синаптотагмин связывает 5 штук кальция и взаимодействует с липидами мембраны так, что открывается пора, сквозная дырочка из везикулы в синаптическую щель. В это время белки комплекса прижимают везикулу к пресинаптической мембране, что тоже способствует слиянию. Так медиатор попадает в синаптическую щель. После того, как пора расширилась, медиатор вышел, белки меняют своё расположение. Приходит белок NFS вместе со своим кофактором SNAP. Они вызывают распад комплекса. После этого везикула отделяется от пресинаптической мембраны. Нейромедиатор тем временем пересекает синаптическую щель и связывается с рецепторами на постсинаптической мембране. [5]

Данный механизм выброса медиатора в синапсах и роль ионов кальция в этом процессе были установлены Томасом Зюдофом. Вместе с Джеймсом Ротманом и Рэнди Шекманом им была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине — «За открытие систем везикулярного транспорта в наших клетках».

Литература:

1. Томас С. Зюдхоф. (2014). Молекулярная техника высвобождения нейромедиатора (Нобелевская лекция). Angew. Химреагент Int. Ed. 53, 12696–12717;
2. Библиография. Николлс Д., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу / Пер. с англ. П. М. Балабана, А. В. Галкина, Р. А. Гиниатуллина, Р. Н. Хазипова, Л. С. Хируга. — М.: Едиториал УРСС, 2003. — 672 с.
3. Себастьян Яне, Сильвио О. Риццоли, Мартин С. Хельм. (2015). Структура и функция пресинаптических эндосом. Экспериментальное исследование клеток. 335, 172–179;
4. Эге Т Кавалали, Эрик М Йоргенсен. (2013). Визуализация пресинаптической функции. Nat Neurosci. 17, 10–16;
5. Томас С. Зюдхоф. (2013). Выпуск нейротрансмиттера: последняя миллисекунда в жизни синаптического пузырька. Neuron. 80, 675–690;