Ключевые слова: бронхиальная астма, тралокинумаб, IL-13, ОФВ1, лебрикизумаб.
Согласно современным представлениям, бронхиальная астма (БА) — это гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, которые изменяются по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей.
Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний человека. Так, среди взрослого населения европейских стран распространенность БА составляет 6–9 %, в США — 11 %. Согласно официальной статистике, распространенность астмы в России составляет около 3 %.
Классификация БА по степени тяжести:
- Интермиттирующая БА
- Легкая персистирующая БА
- Персистирующая БА средней тяжести
- Тяжелая персистирующая БА
Классификация БА по фенотипам:
- Аллергическая (эозинофильное воспаление дыхательных путей)
- Неаллергическая (смешанное воспаление)
- Бронхиальная астма с поздним дебютом
- Бронхиальная астма с фиксированной обструкцией дыхательных путей
- Бронхиальная астма у больных с ожирением
- Трудная для лечения бронхиальная астма
- Тяжелая астма (неконтролируемая)
Классификация БА по уровню контроля:
- Хорошо контролируемая
- Часто контролируемая
- Неконтролируемая
IL-13 является ключевым медиатором в развитии и поддержании астмы. Тралокинумаб представляет собой моноклональное антитело IgG4 человека, которое сильно и специфически нейтрализует IL-13. В клинических исследованиях изучалось добавление тралокинумаба к доступной в настоящее время терапии для контроля астмы у пациентов с неконтролируемой астмой средней и тяжелой степенями. Увеличение ОФВ1 и сокращение использования β2-агонистов короткого действия у субъектов, получавших тралокинумаб, свидетельствуют об эффекте лечения.
В анкете контроля астмы-6 наблюдался заметный ответ на плацебо, начиная с 2-недельного периода скрининга и продолжался после рандомизации. Эффект плацебо был хорошо описан в исследованиях астмы, и были предложены различные объяснения, включая внушаемость, естественную изменчивость заболевания, улучшение соблюдения сопутствующего лечения и регрессию к среднему значению.
Возможно, что основной связанный с лечением эффект, наблюдаемый в исследованиях, улучшение легочной функции, может отражать роль ИЛ-13 в патогенезе астмы. Недавно введенная концепция состоит в том, что астма является гетерогенной, с различными механизмами заболевания, определяющими определенные фенотипы астмы. В доклинических моделях астмы IL-13 управляет вариабельным механизмом обструкции дыхательных путей, вероятно, посредством прямого воздействия на гладкие мышцы, но оказывает лишь умеренное влияние на эозинофильное воспаление. Таким образом, вполне вероятно, что при астме человека нейтрализация IL-13 может преимущественно воздействовать на различные механизмы ограничения воздушного потока, что приводит к наблюдаемым эффектам тралокинумаба на ОФВ1 и отсутствию снижения количества эозинофилов в мокроте.
Добавление лебрикизумаба, гуманизированного моноклонального антитела к IL-13 IgG4, к существующим контрольным препаратам в аналогичной популяции было связано с улучшением по сравнению с плацебо ОФВ1 до применения бронхолитиков, что свидетельствует о тенденции к более низкой частоте применения протоколов. Определяли обострения, не влияющие на симптомы астмы по оценке анкеты контроля астмы-5. Нейтрализующее IL-13 антитело IMA-638 ингибировало ранние и поздние реакции дыхательных путей на провокацию аллергеном у пациентов с легкой атопической астмой. Эти данные подтверждают мнение о том, что IL-13 может быть важным медиатором при астме и что блокада этого цитокина может иметь потенциал для обеспечения нового терапевтического подхода к лечению астмы. Очевидное несоответствие между связанным с лечением улучшением ОФВ1 до применения бронхолитиков и отсутствием влияния на показатель ACQ после блокады IL-13 тралокинумабом (ACQ-6) и лебрикизумабом (ACQ-5) представляет интерес и может быть приписано либо ограничения чувствительности шкалы, выраженный наблюдаемый эффект плацебо, короткая продолжительность испытания, селективный механистический эффект или комбинация этих факторов. Тем не менее, становится все более очевидным, что астма является гетерогенным заболеванием, и поэтому выявление потенциальных подгрупп или индивидуальных характеристик субъектов, вероятно, будет иметь ключевое значение для достижения оптимального ответа с помощью биотерапевтических средств, воздействующих на конкретные механизмы. Разумно предположить, что субъекты, у которых повышен уровень IL-13 в дыхательных путях, что определяется высокой сигнатурой T-хелперов типа 2, с большей вероятностью ответят на терапию, нейтрализующую IL-13. Повышенные уровни периостина в сыворотке были идентифицированы как потенциальный суррогатный показатель активности IL-13, и при анализе подгрупп субъектов с исходными уровнями периостина выше среднего, у которых после воздействия лебрикизумаба наблюдается более значительное увеличение ОФВ1, чем у пациентов с исходным уровнем периостина ниже среднего.
По данным исследований можно предположить, что если в будущем можно будет выявить пациентов с повышенной активностью легочного IL-13, то клинический ответ на тралокинумаб может быть более выраженным.
Литература:
- Singh A phase 1 study evaluating the pharmacokinetics, safety and tolerability of repeat dosing with a human IL-13 antibody (CAT-354) in subjects with asthma. BMC Pulm Med 2010
- An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 59–99.
- Lebrikizumab treatment in adults with asthma. N Engl J Med 2011; 365: 1088–1098.
- A randomized, controlled, phase 2 study of AMG 317, an IL-4Rα antagonist, in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 788–796.
