Ключевые слова: ингибиторы янус-киназ, ревматоидный артрит, STAT, JAK, SELECT-COMPARE, частота ответа, RA-BEAM, RABEAM.
Ревматоидный артрит является иммуновоспалительным заболеванием неизвестного происхождения, для которого характерен хронический эрозивный артрит и системное поражение внутренних органов. Часто приводит к возникновению ранней инвалидности и уменьшением продолжительности жизни пациента. [1] Согласно статистическим данным, в России от 0,5 % до 1 % трудоспособного населения страдает от РА. Это 610 человек из каждых 100 тысяч. Ежегодно уровень заболеваемости возрастает на 3–4 %. В условиях старения нации эти показатели будут постоянно увеличиваться. В то же время результаты исследований эпидемиологов неутешительны: половина больных РА становятся инвалидами в течение первых 5 лет с момента диагностирования у них заболевания.
К числу одних из самых революционных открытий в ревматологии в XXI веке можно отнести разработку новой группы лекарственных средств, ингибирующих янус-киназы и получивших название таргетных (от англ. target — мишень) базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), плотно вставшие в один ряд с ГИБП препаратами. [1–2]
Механизм действия данной группы препаратов основан на влияние на систему JAK/STAT, включающей в себя четыре янус киназы: JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназу 2 — TYK2, которые при взаимодействии цитокинов с рецепторами 1 и 2 типов фосфорилируют белки STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B и STAT6. Последние оказывают индуцирующее влияние на транскрипцию генов, опосредующих действие цитокинов. [1–2]
Рецепторы 1 типа связываются с интерлейкинами, колониестимулирующими факторами и гормонами, а 2 типа — с цитокинами, семейства ИЛ-10 и интерферонами.
Полное “выключение» JAK/STAT системы — не главная цель использования ингибиторов янус-киназ. Они применяются для обратимого замедления группы изоферментов либо конкретного из них. Их эффективность зависит от нивелирования активности JAK1. Для достижения поставленной задачи ведутся работы по созданию препаратов, которые обладают более высокой селективностью в отношении данного фермента чем существующие на данный момент. При соединении цитокина с рецептором янус-киназы фосфорилируют сигнальные молекулы STAT с участием аденозинтрифосфата (АТФ). Активированные таким образом белки STAT проникают в ядро клетки, где самостоятельно или с участием других белковых факторов индуцируют транскрипцию тех генов, которые должны индуцироваться данным цитокином [3]
В нашей стране на сегодняшний день зарегистрировано три представителя данной фармакологической группы: неселективные: (тофацитиниб, барицитиниб); селективные (упадацитиниб).
Существует мнение, согласно которому эффективное ингибирование JAK1 значительно повысит результативность лечения РА и иных аутоиммунных заболеваний. Это связывают с устранением ряда побочных эффектов существующих тсБПВП, которые появляются при блокировке иных янус-киназ. [4–5]
Не стоит забывать и о том, что селективность действия ингибиторов янус-киназ не является абсолютной. Она зависит от ряда факторов, среди которых:
– доза препарата и его концентрация в сосудистом русле;
– степень усвояемости лекарства тканями;
– способы определения эффективности, путем проведения различных лабораторных проб.
Непрямое действие оказывают и наследственный фактор.
В настоящий период времени считается, что тофацитиниб и барицитиниб считают неселективными ингибиторами янус-киназ, а упадацитиниб — селективным ингибитором JAK1.
Сейчас лечение РА начинается с БПВП, прежде всего с МТ. Использование ингибиторов янус-киназ в качестве первичных средств не рекомендуют.
Наибольшую эффективность показала терапия с использованием препаратов из группы янус-киназ и МТ. Использование комбинации ингибиторов янус-киназ и ГИБП не рекомендуется, в виду отсутствия данных об эффективности и безопасности данной комбинации, но в редких случаях назначается, если неэффективны все другие линии терапии против РА.
Как уже говорилось раннее, на успешность лечение большое значение оказывает доза ингибиторов янус-киназ и МТ.
Рассмотрим исследование, при котором пациенты не отвечали на лечение МТ.
Во время любого исследования устанавливались первичные и вторичные конечные точки. В них проводилась всесторонняя оценка способности тсБПВП противостоять воспалительным процессам, а также их влияние на развитие РА. Но в дальнейшем мы будем использовать только один первичный критерий, являющийся общим во всех проводимых исследованиях данного направления.
Эффективность комбинированной терапии тофацитинибом 5 и 10 мг два раза в сутки, барицитинибом 4 мг один раз в сутки или упадацитинибом 15 мг один раз в сутки с МТ у пациентов с активным РА, не отвечающих на монотерапию МТ, изучали в плацебоконтролируемых исследованиях ORAL-Standard (n=717), RA-BEAM (n=1307) и SELECT-COMPARE (n=1629), соответственно. Также присутствовала группа пациентов, которым был назначен адалимумаб 40 мг раз в 2 недели. Частота ответа по критериям АКР 20, бывшая одной из первичных конечных точек, в ORAL-Standard оценивалась спустя полгода, а в RABEAM и SELECT-COMPARE спустя 3 месяца. По частоте ответа по критериям АКР 20 через 3 мес как тофацитиниб и барицитиниб, не обладающие селективностью действия на янус-киназы, так и упадацитиниб, избирательно подавляющий JAK1, достоверно превосходили плацебо (p<0,001). Эффективность лекарственной терапии с использованием барицитиниба и упадацитиниба была практически идентичной, а применение тофацитиниба имело более низкие результаты (на 10 %). Но в ORALStandard пациенты реже отвечали на плацебо, чем в остальных названных исследованиях. Поскольку после завершения ORAL-Standard проло более 10 лет, нельзя однозначно утверждать, что стало причиной данных результатов: меньшая дозировка МТ или более высокая сопротивляемость пациентов проводимому лечению. Сопоставимые достоверные преимущества всех ингибиторов янус-киназ перед плацебо были выявлены и при анализе других показателей эффективности.
В исследовании ORAL-Strategy эффективность лечения тофацитинибом при дозе в 5 мг 2 раза в день. В нем приняли участие более тысячи человек, страдающих от активного РА, который не реагировал на применение МТ. Показатели эффективности по критериям АКР 50 спустя полгода во всех группах были практически идентичны: 38,3 %, 46,0 % и 43,8. Тем не менее, данные статистического анализа не подтвердили одинаковою эффективность применения одного тофацитиниба в сравнении с комбинацией двух лекарственных средств. А вот анализ данных об использовании комбинаций тофацитиниб/МТ и адалимумаб/МТ дал схожие результаты. Таким образом, можно сделать вывод, что для лечения пациентов, страдающих от тяжелого и сверхтяжелого РА, не отвечающего на применение МТ, следует назначать комбинацию тофацитиниб/МТ.
В заключение следует подчеркнуть, что делать выводы о сопоставимости или различиях клинических эффектов различных фармакологических групп янус-киназ без проведения полноценных сравнительных исследований очень сложно. Но при проведении клинических исследований все перечисленные лекарственные средства уверено опережали плацебо по части эффективности, а частота ответа на лечение была схожей. Для полноценной оценки действенности препаратов необходимы прямые сравнительные исследования ингибиторов янус-киназ для оценки преимуществ отдельных препаратов этой группы.
Литература:
- Новиков П. И., Моисеев С. В. Исследование ORAL Strategy — стратегия лечения ревматоидного артрита. Клин фармакол тер 2017.265:66–72.
- Каратеев Д. Е. Новое направление в патогенетической терапии ревматоидного артрита: первый ингибитор Янус-киназ тофацитиниб. Современная ревматология 2014;1:39–44.
- Ревматология. Российские клинические рекомендации. Под ред. Е. Л. Насонова. M., 2017.
- Насонов Е. Л., Лила А. М. Ингибиторы Янус-киназ при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях: новые возможности и перспективы. Научно-практическая ревматология. 2019;57.
