Изучение влияния антикоагулянтной терапии на функцию почек и внутрипочечное кровообрашение при хронической болезни почек

Хроническая болезнь почек является одной из наиболее актуальных проблем сегодняшнего дня (или можно заменить словосочетанием: «современной медицины») и требует большого внимания. Причина в том, что она приводит к ранней инвалидности населения, а также, к увеличению смертности больных от этого. Во II-III — стадии ХЗП ( Хронических заболеваниях почек) основную роль играют функциональное состояние почек и нарушения реологии крови, что влияет на течение заболевания, развитие осложнений, снижение качества жизни больных, раннее начало заместительной терапии.

В настоящее время получены экспериментальные и клинические данные, которые показывают, что одним из важных механизмов патогенеза при функционаровании почек могут быть нарушения в системе свертывания (гемостаза) как местно в почках, так и с захватом микроциркуляторного русла других органов. Наиболее выраженные изменения в системе гемостаза при нарушении функциональной способности почек отмечаются при смешанной форме хронического гломерулонефрита (ГН), нефротическом синдроме (НС), геморрагической лихорадке с почечным синдромом, гематурическом варианте хронического нефрита, нефропатии беременных, волчаночном нефрите, липоидном нефрозе, остром гломерулонефрите.

Ключевые слова: хроническая болезнь почек, функциональное состояние почек, реология крови, система свертывания.

Chronic kidney disease is one of the most pressing problems of today (or it can be replaced with the phrase: «modern medicine») and requires a lot of attention. The reason is that it leads to early disability of the population, as well as to an increase in the mortality of patients from this. In the II-III stages of CKD (Chronic kidney diseases), the main role is played by the functional state of the kidneys and violations of blood rheology, which affects the course of the disease, the development of complications, a decrease in the quality of life of patients, early initiation of replacement therapy.

At present, experimental and clinical data have been obtained that show that one of the important mechanisms of pathogenesis during kidney function may be disorders in the coagulation system (hemostasis) both locally in the kidneys and with the capture of the microvasculature of other organs. The most pronounced changes in the hemostasis system in case of impaired renal function are observed in the mixed form of chronic glomerulonephritis (GN), nephrotic syndrome (NS), hemorrhagic fever with renal syndrome, with hematuria chronic nephritis, nephropathy of pregnant women, lupus nephritis, lipoid nephrosis, acute glomerulonephritis. It is proved that a violation of the hemostatic system is one of the main pathological phenomena associated with chronic kidney disease.

Keywords: chronic kidney disease, functional state of the kidneys, blood rheology the coagulation system.

Хроническая болезнь почек (ХБП), которую эксперты Консультативного совета инициативы качества лечения заболевания почек (K/DOQI) Национального почечного фонда США определяют как наличие почечного повреждения или сниженного уровня функции почек на протяжении не менее 3 мес. независимо от этиологии, является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения всех индустриально развитых стран мира, где в течение последних десятилетий наблюдается неуклонное увеличение распространенности хронической почечной недостаточности (ХПН), ассоциированной со снижением качества жизни пациентов и высоким уровнем летальности [2]. Актуальной проблемой здравоохранения XXI века во всех, особенно развитых странах мира, становится растущая популяция пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что даже самые ранние субклинические нарушения функции почек являются независимыми факторами риска сердечно-сосудистых событий и смерти [1]. Распространенность ХБП в мире также оценить непросто, так как используются разные критерии и методики оценки. Распространенность ХБП в Румынии (обследовано 60 969 человек в возрасте 18 лет и старше) составляет 7 % [7], в США среди населения в возрасте 20 лет и старше — 12 % [3] приводятся и более высокие цифры, в частности по США, что в значительной степени зависит от методики оценки [4]

В 2005 г. самая авторитетная организация — KDIGO (Kidney Diseases: Improving Global Outcomes) — подтвердила инициативу K/DOQI широкого использования термина ХБП. В МКБ-10 ХБП не классифицируется. Вместе с тем в международной классификации ICD-9-CM, начиная с 1 октября 2005 г., всем пяти стадиям ХБП присвоены свои коды. Критерии определения ХБП у взрослых и детей идентичны.

Классификация хронической болезни почек (Таблица 1).

Стадии хронической болезни почек по NRF/ КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, 2002)

ХБП может быть как самостоятельным диагнозом, так и обобщающим термином. Например, если впервые выявлен мочевой синдром — протеинурия или эритроцитурия и этот мочевой синдром наблюдается более трех месяцев, то ХБП может рассматриваться как первичный диагноз.

Одним из наиболее дискуссионных вопросов является участие эндотелия сосудов. В норме клетки эндотелия сосудов обладают высокой антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активностью. У больных хронической болезнью почек обнаружено снижение антитромбогенной активности сосудистой стенки [3]. Снижение антиагрегационной и фибринолитической активности сосудистой стенки зафиксировано при хронической болезни почек во всех стадиях [4].

Показано, что у больных с хронической болезнью почек развивается эндотелиально-тромбоцитарная дисфункция. У больных с хронической болезнью почек на всех этапах заболевания в крови больных зафиксировано стойкое увеличение фактора Виллебранда, что свидетельствовало о нарушении функциональных свойств эндотелия сосудов. В почках отмечено локальное увеличение синтеза эндотелина1, который, являясь вазоконстриктором, вызывает повышение периферического сосудистого сопротивления, снижение почечного кровотока и уменьшение скорости клубочковой фильтрации. Увеличение фактора Виллебранда провоцирует прилипание, маргинациютромбоцитов и их агрегацию; при этом тромбоциты крови больных с различными стадиями хронической болезнью почек по-разному реагировали на стимулы. При присоединении ТИК начинают преобладать процессы агрегации тромбоцитов. Также Е. А. Мовчан приводит результаты экспериментальных исследований, демонстрирующие, что активированные тромбоциты провоцируют мезангиальную пролиферацию. Кроме того, при ХБП (хроническая болезнь почек) показано изменение концентрации продуктов секреции тромбоцитов, особенно тромбоксана А2 и пластинчатого фактора 4 (ПФ4) в клубочковой зоне и интерстиции. ПФ4 обладает широким спектром действия, участвуя в реакциях хемотаксиса нейтрофилов и их активации, а также способен встраиваться в базальную мембрану почек, нарушая тем самым проницаемость клубочков. Увеличение тромбоксана А2 выявлено у больных гломерулонефрита во всех фазах его течения (активное, неактивное, присоединение тубуло-интерстициального компонента — ТИК). Обсуждается участие тромбоксана А2 и ПФ4 в воспалении и фиброзе почечной ткани.(5) Установлено увеличение тканевого фактора и фактора VII, количества 1 + 2 фрагментов протромбина при значительном снижении содержания антитромбина III, фактора X и отношения свободного протеина S к протеину S. Изменение данных показателей коррелировало со степенью ренальной дисфункции. Эти результаты, по мнению авторов, продемонстрировали, что развитие гиперкоагуляции было независимо от функции эндотелия, но было ассоциировано с воспалительным процессом.

Ранние стадии ХБП (I-III) не фигурируют ни в одной из современных шкал. Вместе с тем хорошо известно, что при прогрессировании ХБП и сочетании ее с ФП существенно нарастают риски серьезных кровотечений, инсультов и других тромбоэмболических осложнений (ТЭО), любых коронарных событий, увеличивается общая смертность. Хроническая болезнь почек существенно изменяет фармакокинетику лекарственных средств, экскретируемых почками, к которым в той или иной степени относятся все антикоагулянты. Этот факт существенно осложняет подбор адекватной антикоагулянтной терапии в данной когорте больных, а многие ее просто не получают из-за боязни развития нежелательных побочных явлений. Тем не менее, абсолютное большинство пациентов с ХБП нуждаются в проведении терапии антикоагулянтами для профилактики жизнеугрожающих осложнений ФП. В таких условиях приходится «балансировать» при выборе как самих препаратов, так их доз, чтобы не навредить пациенту [8].

Кальция добезилат ( лат. Calcii dobesilas , систематическое название — кальция 2,5-дигидроксибензенесульфонат, также кальция 2,5-диоксибензолсульфонат, также кальция 2,5-дигидроксибензолсульфонат) — кальциевая соль добезиловой кислоты. В практике необходимо использовать этот лекарственное средство как снижающие свертываемость крови и с целью профилактики атеротромбоза и венозного тромбоэмболизма. Добезилат кальция способен уменьшить агрегацию тромбоцитов, вязкость плазмы и цельной крови, снизить уровень фибриногена, влиять на функцию эндотелиальных клеток, стимулируя высвобождение тканевого активатора плазминогена и повышая фибринолитическую активность крови [5]. Эти свойства препарата потенцируют действие антиагрегантов и антикоагулянтов, что может способствовать снижению их дозы во время курса лечения добезилатом кальция и уменьшению побочных эффектов. С другой стороны, требуется дополнительный контроль маркеров эффективности и безопасности, в частности целесообразно уточнение значения международного нормализованного отношения при сочетанном применении варфарина и добезилата кальция, а также измерение активированного частичного тромбопластинового времени при сочетанном применении добезилата кальция и нефракционированного гепарина.

Кроме того, широкий спектр назначений объясняется фармакодинамикой добезилата кальция (ангиопротектор, снижает повышенную проницаемость сосудов, увеличивает резистентность стенок капилляров, улучшает микроциркуляцию и дренажную функцию лимфатических сосудов, умеренно снижает агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, повышает эластичность мембраны эритроцитов).

Цель исследования: Изучить влияниt препарата добезилат кальция на функциональное состояние почек, реологию крови у больных ХБП диабетическое и недиабетическое этиологии II-III стадии.

Материалы и методы исследования: Исследование основано на клинических материалах, лабораторных анализах и инструментальных исследованиях 110 пациентов, проходящих лечение в нефрологическом отделении многопрофильной клиники ТТА. Продолжительность исследования составила 24 нед. Все пациенты условно разделены на 2 группы. В группе 1 53 пациентам регулярно давали добезилат кальция (Докси-Хем) по 500 мг 3 раза в сутки в качестве антикоагулянтной терапии. Во 2-группе 47 пациентам проведен базисная терапия. В обеих группах — общеклинические (ОАК, СОЭ, ОАМ,) и биохимические (мочевина, креатинин, об белок, АлТ, АсТ, билирубин), коагулограмма, АДФ.

Оценка эффективности терапии проводилась по следующим параметрам:

1. Реологические свойства крови (РСК) — вязкость цельной крови, плазмы и суспензии эритроцитов с гематокритом 45 % при скоростях сдвига 3–300 с, агрегационная активность тромбоцитов по методу G.Born (1962 г.) в модификации З. А. Габбасова (1989 г.). Оценивалась спонтанная и индуцированная (аденозиндифосфат — АДФ, адреналин, коллаген) агрегация тромбоцитов.
2. Функция почек: МАУ с помощью тест-полосок «Micral Test» (фирма «La Roshe», Швейцария), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина (метод Реберга), функциональный почечный резерв (ФПР) с пероральной нагрузкой белком (по методу J.Bosch и соавт., 1986). Прирост СКФ менее 10 % или ее снижение после белковой нагрузки расценивали как истощение ФПР.

Результаты исследования и их обсуждение: как показали результаты нашего исследования, у всех пациентов были клинические и лабораторные признаки хронической болезни почек. Жалобы включали в себе снижение диуреза и помутнение мочи, никтурия, головную боль и симптомы общей слабости. В нашем исследовании мы изучали эффект добезелата кальция в качестве антикоагулянта. В нашем исследовании были получены показатели анализа коагулограммы (ПТИ, МНО, Фибриноген, АДФ) из системы гемостаза, а для оценки функционального состояния почек мы использовали показатели биохимического анализа крови (мочевина, креатинин, скорость клубочковой фильтрации). При применении препарата добезелата кальция по данным показаниям: На коагулограмме ПТИ до лечения составлял 94,27 %. После 10 дней лечения ПТИ изменилась до 89,97 %, ПТИ улучшился на 4,3 %. Фибриногена до лечения составлял 4,75 г/л. После 10 дней лечения уровень фибриногена изменился до 3,35 г/л, показатель фибриногена улучшился на 1,4 %. МНО до лечения составляла 1,25. После 10 дней лечения МНО изменилась до 1,29. МНО улучшился на 1,7 %. До лечения АДФ составлял 33 %. Через 10 дней лечения 44 % изменился, улучшилась на 11 %.

Динамика показателей агрегатограмм при лечении Докси-Хемом (М±m)

При использовании добезелата кальция в соответствии со следующими параметрами: Биохимический анализ крови: мочевина до лечения составлял 12,05 ммоль/л. Через 10 дней лечения уровень мочевины изменился до 9,85 ммоль/л. Мочевина улучшился на 2,2ммоль/л. Креатинин до лечения составлял 175,3 ммоль/л. После 10 дней лечения было обнаружено, что Креатинин изменился до 143,1 ммоль/л. Креатинин улучшился на 22,2 мкмоль/л. Скорость клубочковый фильтрации (СКФ) составляла 41,5 мл/мин. После 10 дней лечения СКФ изменилась до 54,3 мл/мин. СКФ улучшилась на 12,8 мл/мин.

При применении добезелата кальция в общем анализе моче микроальбуминурия от 138,5 мг/сут снизилься до 113,5 мг/сут. МАУ(микроальбуминурия) улучшилься на 25 мг/сут.

Таблица 3

Динамика показателей функциональное состояние почек при лечении Докси-Хемом (М±m)

Литература:

1. Смирнов А. В., Шилов Е. М., Добронравов В. А. и соавт. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. «Левша. Санкт-Петербург», 2012. 51 с.
2. Am. J. Kidney Dis. 2002., Rebollo-Rubio A. 2015, Калюжин В.В, 2015. Том 4. С.87
3. Смирнов А. В. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, И. Г. Каюков [и др.] // Нефрология. 2006. Т. 10, № 1. С. 7–13.
4. Сигитова О. Н. Хроническая болезнь почек и хроническая почечная недостаточность: современные подходы к терминалогии, классификации и диагностике. Вестник современной клинической медицины. 2008 г. Том 1. Вып. 1. С. 83–88.
5. Jha V., Garcia-Garcia G., Iseki K. et al. Chronic kidney disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013; 382:260–272
6. Garcia Garcia G., Harden P. N., Chapman J. R. World Kidney Day 2012. The Global role of kidney transplantation. The Lancet 2012; 379:e36-e38.
7. Schoolweth A. C. et al., Chronic kidney Disease: A Public Health Problem That Needs a Public Health Action Plan, Preventing Chronic Plan, Preventing chronic Disease-Public Health Research, Practice, and Policy (2006), 3(2) 1–6.
8. Мелник А. А., Система гемостаза и ее регуляция при нарушения функционального способности почек. «Почки» 2016 г стр 67–70.
9. Ребров А. П., Зелепукина Н. Ю. // Нефрология и диализ. 2001. № 4. (доступно поhttp://www.nephro.ru/magazine/article.php?id=8838).; Шмакова Н. А. Роль эндотелиальной дисфункции в поражении сердечно-сосудистой системы при гломерулонефритах у детей: Автореф. дис... канд. мед наук Томск, 2005. 20 с.
10. Есаян А. М., Каюков И. Г. //Лечение хронической почечной недостаточности / Под ред. С. И. Рябова. — СПб.,1997. С. 26–35.;Тареева И. Е. // Тер. архив. 1996. № 6. С. 5–10.;MercierE. etal. // TheHematologyJournal 2001. 2. P.18–25.]. Мовчан Е. А. [Мовчан Е. А. // Бюллетень сибирской медицины, 2008. Приложение 2 С. 88–96.
11. Втожевремя Adams M. J. et al. Adams M. J. et al. // Thrombosis Research 2008. V. 123. Issue 2. P. 374–380.
12. SardarP. ChatterjeeS., HerzogE., etal. Novel oral anticoagulants in patients with renal insufficiency: a meta-analysis of randomized trials. CanJCardiol 2014; 30(8): 888–97.
13. «Возможности современной антикоагулянтной терапии у пациентов с неклапанной этиологией фибрилляции предсердий и хронической болезнью почек» Ирина Сергеевна Даабуль, Анастасия Андреевна Соколова, Дмитрий Александрович Напалков* Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8 стр. 2
14. Наточина Н. Ю. // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 1999. № 6. № 41–46.vanHylckamaVliegAetal //Blood 2000. 95. P.3678–3682.
15. WattanakitK., CushmanM. //CurrOpinPulmMed. 2009.15(5). P.408–412.
16. 21MahmoodiBK // JAmMedAssoc 2009; 301. P.1790–1797. KayaliF, //AmJMed 2008. 121. P. 226–230.
17. KellerCetal. // BMCNephrol 2008. 9. P.9.
18. ShlipakMGetal. //Circulation 2003; 107. P.87–92.
19. BachLD. etal. // AmericanJournalofKidneyDiseases 2009. V.53. Issue 4. P. 596–605.
20. MałyszkoJetal. //Kidney&BloodPressureResearch 2004. 27.N 2. P.71–77.