В научном обзоре рассмотрена роль микробных короткоцепочечных жирных кислот в поддержании кишечного барьера и в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника человека.
Ключевые слова: короткоцепочечные жирные кислоты, SCFA, микробиом, кишечный барьер, воспалительные заболевания кишечника.
Микробиом кишечника человека привлекает все большее внимание как фактор, контролирующий гомеостаз организма человека. Считают, что физиологическая регуляция организма человека кишечной микробиотой осуществляется различными метаболитами, которые образуются в результате анаэробной ферментации остатков пищи в желудочно-кишечном тракте. Основными из них являются короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA от англ. short-chain fatty acids), к которым относят ацетат, бутират и пропионат, которые проникают через эпителий кишечника и способны влиять на иммунные реакции. Доказано, что количество бактерий, которые ферментируют волокна и продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), обычно уменьшается в слизистой оболочке и кале пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона и др.) по сравнению со здоровыми людьми [1].
Цель: на основе данных мировой литературы изучить влияние микробных короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) в физиологических условиях и при воспалительных заболеваниях кишечника человека.
Материалы и методы: проведен обзор релевантных отечественных и зарубежных научных источников, ряда статей баз данных Pubmed, Nature, опубликованных за последние 10 лет.
Результаты и их обсуждения. SCFA представляют собой карбоновые кислоты с алифатическими хвостами из 1–6 атомов углерода, из которых ацетат (C2), пропионат (C3) и бутират (C4) в наибольшем количестве образуются в результате анаэробной ферментации пищевых волокон в кишечнике. Основными субстратами для бактериальной ферментации и производства SCFA являются резистентный крахмал, инулин, овсяные и пшеничные отруби, целлюлоза и пектин. Доказано, что диета, богатая клетчаткой (овощи, фрукты, отруби), может способствовать присутствию бактерий, способных к гидролизу целлюлозы, включая представителей рода Prevotella , Xylanibacter и Faecalibacterium [2].
Основные бактерии, продуцирующие бутират в кишечнике человека, принадлежат к типу Firmicutes , в частности Faecalibacterium prausnitzii и Clostridium leptum семейства Ruminococcaceae , а также Eubacterium rectale семейства Lachnospiraceae [3]. Также к потенциальным продуцентам бутирата относят представителей Bacteroidetes и Fusobacteria [4]. Выработка других SCFA опосредуется бактериями вида Bifidobacterium (тип Actinobacteria), которые продуцируют ацетат и лактат во время ферментации углеводов [5]. Кроме того, бактерии, разрушающие муцин Akkermansia muciniphila (тип Verrucomicrobia), продуцируют как пропионат, так и ацетат [3]. Отметим, что основными бактериями, продуцирующими SCFA, являются анаэробы, а низкие концентрации кислорода в толстой кишке создают для них благоприятную нишу.
В слизистой оболочке кишечника ацетат, пропионат и бутират оказывают благотворное воздействие на энтероциты и иммунные клетки кишечника. К основным физиологическим функциям SCFA относят участие в образовании нейромедиаторов (пропионаты), активацию фагоцитоза (формиаты), регуляцию моторной активности ЖКТ (ацетаты, бутираты и пропионаты), усиление местного иммунитета (ацетаты), регуляцию пролиферации и дифференцировки эпителия кишечника (бутираты) и участие в энергообеспечении эпителия (бутираты) [4,6,7]. В исследованиях зарубежных авторов доказано, что обработка стерильных мышей или мышей, получавших антибиотики, грамположительными бактериями-комменсалами или смесью SCFA приводит к поддержанию гомеостаза кишечника и пролиферации энтероцитов [8]. Также SCFA являются одним из основных источников ацетил-коэнзима А, необходимого для реакций метаболизма в клетках кишечника, для синтеза липидов и строительства клеточных мембран, для сохранения целостности клеток слизистой и регенерации клеток тканей.
Помимо физиологических функций SCFAs, они также оказывают противовоспалительное действие на слизистую оболочку кишечника. Выдвинута гипотеза, что высокая численность F.prausnitzii наряду с другими бактериями, продуцирующими SCFA, может защитить хозяина от воспаления и неинфекционных заболеваний толстой кишки. Так, низкую численность F.prausnitzii связывают с болезнью Крона и другими воспалительными заболеваниями кишечника [9].
Неясно, как именно микробный состав регулирует иммунный гомеостаз, но некоторые исследования показывают, что присутствие определенных видов бактерий может изменять иммунные реакции, способствуя развитию определенных подтипов лимфоцитов. Так, сегментированные нитевидные бактерии индуцируют выработку интерлейкинов (IL) 17 и 22 [10]. В свою очередь IL-17 усиливает пролиферацию частично активированных T-клеток, а IL-22 усиливает продукцию белков острой фазы и участвует в воспалительном ответе. Специализированный фолликулярный эпителий (основный клеточный дифферон — М-клетки) опосредуют прохождение антигенов в лимфоидную ткань слизистой оболочки для инициации иммунных реакций. Кроме того, в собственную пластинку слизистой оболочки подвздошной кишки могут мигрировать эозинофилы, являющиеся наиболее агрессивными эффекторными клетками воспаления, обладающими высоким цитотоксическим потенциалом [11]. Доказана роль SCFA в активации местного иммунного ответа (стимуляция кишечного барьера). Они препятствуют развитию патогенных микроорганизмов и создают благоприятные условия для развития бифидобактерий. In vivo было показано, что мыши, колонизированные SCFA-продуцирующими B.thetaiotaomicron или F.prausnitzii , индуцировали дифференцировку бокаловидных клеток и выработку слизи [12]. In vitro бокаловидные клетки эпителия кишечника увеличили транскрипцию генов муцина в ответ на влияние SCFA [13]. Аналогичным образом, различные SCFA способствуют колонизации штаммом Bifidobacterium longum , который продуцирует высокие уровни ацетата, что обеспечивает защиту от смертельной энтеропатогенной Escherichia coli . Это говорит о том, что SCFA могут улучшать целостность кишечного эпителия и ингибировать перемещение токсинов из просвета кишечника в системный кровоток.
Вывод. Кишечник и его эпителиальный барьер вступают в сложные динамические связи с иммунной системой и микробиотой кишечника. Синтез SCFA поддерживает кишечный барьер и препятствует проникновению токсинов в кровь, участвует в регуляции процессов метаболизма в клетках кишечника и обеспечивает энергией энтероциты. Помимо этого, SCFA предотвращают возникновение различных воспалительных процессов кишечника за счет поддержания микробного равновесия и целостности слизистой кишечника. Несомненно, необходимы исследования, чтобы понять, как специфически регулировать воспаление кишечника и терапевтически воздействовать на воспалительные заболевания кишечника.
Литература:
- Parada Venegas, Daniela et al. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases // Frontiers in immunology vol. 10 277. 11 Mar. 2019
- Kumar M, Babaei P, Ji B, Nielsen J. Human gut microbiota and healthy aging: Recent developments and future prospective // Nutr Healthy Aging. 2016;4:3–16.
- Louis P, Flint HJ. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota // Environ Microbiol. (2017) 19:29–41.
- Vital M, Howe AC, Tiedje JM. Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (Meta)genomic data // MBio. (2014) 5:1–11.
- Rivière A, Selak M; et al. Bifidobacteria and butyrate-producing colon bacteria: importance and strategies for their stimulation in the human gut // Front Microbiol. (2016) 7:979.
- Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Вахитов Т. Я. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника // Альманах клинической медицины. 2015;40:12–34.
- Чернин В. В. Симбионтное пищеварение человека: физиология, клиника, диагностика и лечение его нарушений: новые аспекты // Тверь:Триада. 2013. С.80–85.
- Park J, Kotani T, Konno T. et al. Promotion of intestinal epithelial cell turnover by commensal bacteria: role of short-chain fatty acids // PLoS ONE. (2016) 11:e0156334.
- Frank DN, St Amand AL. et al. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases // Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:13780–5.
- Ivanov II, Atarashi K. et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria // Cell. 2009;139:485–98.
- Чернов И. П., Ененков Н. В. Тканевые эозинофилы и их роль в патологии // Вопросы морфологии XXI века. Выпуск 7. 2022. 344–349.
- Wrzosek L, Miquel S. et al. Bacteroides thetaiotaomicron and Faecalibacterium prausnitzii influence the production of mucus glycans and the development of goblet cells in the colonic epithelium of a gnotobiotic model rodent // BMC Biol. 2013;11:61.
- Gaudier E, Jarry A. et al. Butyrate specifically modulates MUC gene expression in intestinal epithelial goblet cells deprived of glucose // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2004;287:G1168–74.
