От нейропластичности к управляемой нейромодуляции



Появление такого перспективного направления как нейромодуляция в клинической практике при лечении пациентов, страдающих психоневрологическими заболеваниями, способствует улучшению клинической симптоматики, снижению степени выраженности клинических проявлений и повышению качества жизни пациентов. Эффективность методов нейромодуляции (т. е. направленной на определенные структуры ЦНС: спинной мозг, периферические нервы, глубинные структуры головного мозга) обусловлена механизмами нейропластичности нервной системы.

Ключевые слова: нейропластичность, нейромодуляция, спинной мозг, головной мозг

The emergence of such a promising direction as neuromodulation in clinical practice in the treatment of patients suffering from psycho-neurological diseases contributes to improving clinical symptoms, reducing the severity of clinical manifestations and improving the quality of life of patients. The effectiveness of neuromodulation methods (i.e. aimed at certain structures of the central nervous system: spinal cord, peripheral nerves, deep structures of the brain) is due to the mechanisms of neuroplasticity of the nervous system.

Keywords: neuroplasticity, controlled neuromodulation, brain

Введение

Нейропластичность может быть определена как способность нервной ткани изменять свою активность, структуру и/или функциональные связи под воздействием внутренних и/или внешних факторов.

В частности, могут формироваться новые структурно-функциональные единицы нервной системы и создаваться новые пути и связи при наличии различных травм или других экзогенных изменений. Мы постоянно находимся под воздействие разного рода изменяющихся в процессе жизнедеятельности внешних и внутренних факторов, следовательно, наш мозг — это адаптивная система, которая постоянно находится в состоянии изменения по отношению к своей же структуре и функциям, в отличие от практически любого другого органа тела.

Фундаментальным свойством нейронов является их способность изменять силу и эффективность синаптической передачи с помощью разнообразных механизмов, что определяет синаптическую пластичность, которая присуща развитию и функционированию мозга, а также важна для процессов обучения и памяти [1,2,3].

Синаптическая пластичность является потенциальным механизмом обучения и памяти. Основной задачей на будущее по мнению большинства исследователей является изучение синаптической пластичности человеческого мозга in vivo [4].

Любое повреждение нервной ткани влечет за собой аномальное возбуждение нейронов, поскольку структура и связь аксона с телом клетки нарушается. Из-за этого, нейроны, которые больше не могут получать входные данные от потерянных соединений, скорее всего, погибнут, если только не смогут установить новое соединение с другими нейронами.

Клинические симптомы диффузного аксонального повреждения (ДАП) в результате «аксональных разрывов» у пациента могут проявляться в виде медленной скорости обработки информации.

Технологии, позволяющие целенаправленно манипулировать активностью определенных нейронных ансамблей, проводящих путей, модифицировать синаптические связи и контакты имеют важное значение для терапевтических и клинических вмешательств, которые улучшат здоровье людей.

Перспективные методы лечения, такие как глубокая стимуляция мозга, неинвазивная стимуляция мозга, нейрофармакология, и т. д., основанные на современном понимании пластичности мозга являются предметом интенсивных исследований при различных патологиях [3,4,5].

Физические тренировки и когнитивные упражнения также увеличивают концентрацию нейротрофического фактора мозга (BDNF), который усиливает синаптогенез [28, 29]. Любые упражнения меняют мозг. Установлено, что один из лучших способов вызвать ангиогенез — это физические упражнения, особенно аэробные упражнения. Когнитивные упражнения также служат движущим фактором для стимулирования дендритного спраунинга (разветвления) и создание новых синаптических контактов в структурах мозга.

Лучшее понимание механизмов, регулирующих нейропластичность впоследствии повреждения головного мозга или отдельных участков нервной системы, будет, прежде всего, способствовать улучшению качества жизни пациента, что в конечном итоге приведет к снижению затрат для национальных систем здравоохранения во всем мире.

Цель работы: анализ литературных данных, посвященных изучению нейропластичности и применению методов нейромодуляции в современной практике.

Нейропластичность характеризуется способностью нервной системы восстанавливать свою функцию с использованием нейрональных перестроек качественного и количественного характера, изменения нейрональных связей и глиальных элементов [6]. Для процессов нейропластичности в центральной нервной системе характерны разные уровни: молекулярный, клеточный, синаптический и анатомический не только в корковых отделах, но и в подкорковых структурах.

Данный факт свидетельствует о разном масштабе возможных структурно-функциональных перестроек: от единичного нейрона до больших групп нейронов — нейронных сетей и даже корковых полей [7].

Анатомическую основу нейропластичности составляют следующие факторы: возможность реорганизации соответствующих отделов головного мозга, увеличение эффективности использования сохранившихся структур и более активное использование альтернативных проводящих путей [6].

Процесс компенсации осуществляется вследствие наличия многосторонних анатомических связей между различными отделами нервной системы и пластичностью нервных центров. Восполнение утраченных функций становится возможным благодаря существующим многосторонним связям между взаимодействующими центральными и периферическими образованиями, создающими единый комплекс [7,8].

Исследователями признан тот факт, что синапс является динамической структурой, способной определять вектор функциональных изменений в нервной системе [9]. Помимо изменения функциональной активности синапсов, количества, протяженности и конфигурации их активных зон, под нейропластичностью понимается изменение структур систем, которые играют важное значение в процессах жизнеобеспечения нейрона: нейроглии и системы регуляции кровообращения головного мозга

В литературных данных встречается информация, свидетельствующая о «метанейропластичности» -способности синапсов регулировать собственную активность. При проведении повторной стимуляции пресинаптической мембраны происходит усиление (или уменьшение) влияния на постсинаптический нейрон, что сказывается на эффективности транссинаптической передачи информации [8,9].

К наиболее пластичной части ЦНС относится кора головного мозга вследствие многообразия составляющих ее клеточных элементов и их связей [6,11].

Современные методы нейромодуляции представляют собой способы электрического или медиаторного воздействия на центральную и/или периферическую нервную систему, которые модулируют двигательные и сенсорные реакции организма путем перестройки нарушенных механизмов саморегуляции центральной нервной системы.

Существует два основных направления нейромодуляции:

1) нейростимуляционные — электрическая стимуляция, стимуляция периферических нервов, глубинных структур головного мозга, стимуляция сенсорных систем, стимуляция вестибулярного аппарата;

2) Фармакологические — интратекальное введение лекарственных средств определенной дозировки посредством применения программируемых помп.

Все имеющиеся и перспективные методы направленной нейромодуляции должны безусловно применяться на подавление феномена негативной нейропластичности, и должны быть способны целенаправленно управлять процессами позитивной пластичности.

В настоящее время отмечено расширение возможностей применения нейромодуляции в различных терапевтических целях (последствия ОЧМТ и ЗЧМТ, болезнь Паркинсона, Рассеянный склероз, Депрессивные расстройства личности, фармакорезистентная эпилепсия, хронические нейрогенные болевые синдромы).

Наиболее частым показанием к проведению хронической эпидуральной стимуляции является синдром оперированного позвоночника (СОП). В мире ежегодно имплантируется более 100 тысяч устройств для данного вида стимуляции в связи с СОП. При данном методе лечения некупируемых болей в оперированном позвоночнике у 70 % пациентов достигается снижение интенсивности болевого синдрома более чем на 50 %, с более чем 50 % снижением дозировки анальгетиков и возможностью возвращения к работе более 40 % больных [12,13].

Исследователи из Медицинской школы Университета Джона Хопкинса провели систематический обзор и метаанализ опубликованных данных о влиянии электростимуляции на спондилодез. Они обнаружили значительное улучшение общих показателей сращения костей после курса электростимуляции как в доклинических (на животных), так и в клинических (на людях) исследованиях [14].

При нейромодуляции периферических нервов каждая стимуляция выделена в отдельный метод лечения: сакральная нейромодуляция, нейромодуляция затылочных нервов для лечения кластерных головных болей, нейромодуляция тройничного нерва для лечения лицевых болей и т. д.

По мнению некоторых авторов, блуждающий нерв является мишенью для лечения головной боли. Идея его стимуляции для лечения головной боли впервые возникла из неожиданного наблюдения, что пациенты, которых лечили стимулятором блуждающего нерва при эпилепсии, имели сниженную степень тяжести и частоту сопутствующих мигреней при использовании стимулятора [15].

Нейромодуляция для лечения невралгии тройничного нерва и непреодолимой лицевой боли может обеспечить хорошее облегчение, поскольку нейроабляционные процедуры хвостового ядра тройничного нерва и спинального тройничного тракта способствуют облегчению боли [16,17]

В работе отечественных авторов (Игнатова Т. С., Скоромец А. П., Данилов Ю. П.) было продемонстрировано, что использование транслингвальной нейростимуляции посредством применения портативного устройства (PoNS) для передачи импульсов на переднюю поверхность языка способствует улучшению и повышению результатов стандартной реабилитационной и восстановительной терапии для детей, страдающих церебральным параличом [18]. По мнению зарубежных исследователей, применение комплексного подхода в реабилитации детей с заболеваниями ЦНС (с использованием методов нейростимуляции) позволяет достичь положительного эффекта, который сохраняется на протяжении многих месяцев [19]. Так, например, действие электрической стимуляции способно улучшить походку у пациентов с рассеянным склерозом [20].

В работе Сыроежкина Ф. А. были продемонстрированы эффективность применения вестибулярной реабилитации в виде вестибулярной тренировки, транслингвальной нейростимуляции и оптимизации вестибуло-окулярного взаимодействия у пациентов после стапедопластики в раннем послеоперационном периоде [21].

Первые операции по имплантации электродов в глубинные структуры головного мозга (Deep Brain Stimulation — DBS) в нашей стране были проведены под руководством Н. П. Бехтеревой в 1963 году, а в мире уже на современном техническом уровне DBS модуляцию Vim-ядра таламуса впервые провел Benabid в 1987 году, DBS внутреннего сегмента бледного шара (Globus Pallidus internus, GPi) — Siegfried и Lippitz в 1994 году, DBS субталамического ядра (Nucleus subtalamicus, STN) — Benabid в 1994 году.

Нейростимуляция глубинных мозговых структур относится к современному методу лечения, который представляет собой малоинвазивную нейрохирургическую операцию, применяемую у пациентов с болезнью Паркинсона в случаях, когда, несмотря на правильно подобранную лекарственную терапию, у пациента не удается добиться значительного уменьшения симптомов или дозировка препарата вызывает непереносимые побочные эффекты [22].

Такие нейрофизиологические методики как: измерение импеданса, макроэлектродная стимуляция, полумикроэлектродная регистрация и/или стимуляция, микроэлектродная регистрация и/или стимуляция используются в клинической практике с целью обеспечения точного позиционирования электрода в глубинных структурах головного мозга [23].

В исследовании EARLYSTIM было продемонстрировано преимущество DBS субталамического ядра у больных с ранними флуктуациями перед использованием традиционной фармакотерапии [24].

Перспективным направлением в совершенствовании оперативных вмешательств с глубокой стимуляцией головного мозга является создание электродов с контактами неправильной формы, обеспечивающих максимальную площадь стимуляции глубинных ядер и в связи с этим отличающихся в зависимости от точки цели.

При таких заболеваниях, как детский церебральный паралич, травма спинальная и черепно-мозговая, болезнь Штрюмпеля, рассеянный склероз, ишемические поражения головного и спинного мозга наряду с уже описанной технологией хронической эпидуральной стимуляции возможно применение интратекальной терапии баклофеном [25].

Интратекальное введение баклофена имеет существенные преимущества по сравнению со стандартным энтеральным применением в таблетках: препарат попадает в ликвор и непосредственно воздействует на ГАМКb -рецепторы в спинном мозге, что позволяет значительно снизить дозу лекарства и уменьшить побочные эффекты [9].

По данным отечественных исследователей, применение интратекальной терапии баклофеном (ITB-терапия) способствовало снижению спастичности, связанной с краниальной патологией, более чем в 85 % случаев и «спинальной» спастичности у 95 % больных. Следует, однако, учитывать, что имплантация устройства (помпы) для интратекального введения значительно сложнее (больший объем импланта) и требует частого обслуживания (подзарядка раз в 3–4 месяца) [25].

В будущем при проведении исследований, посвященных вопросам нейропластичности необходимо также учитывать индивидуальные различия, в том числе возраст, пол индивидуума, наличие сопутствующих патологических состояний, чтобы можно было усовершенствовать индивидуальные методы лечения травм и заболеваний нервной системы.

Нейромодуляционные системы, в частности, демонстрируют огромную изменчивость между людьми. Это особенно очевидно при рассмотрении огромного диапазона межиндивидуальной вариабельности эффектов холинергических, дофаминергических и норадренергических препаратов независимо от желаемого результата [26].

Индивидуальные различия в базовых перцептивных способностях и индивидуальных психофизиологических различий, также могут влиять на скорость обучения и восстановления [27]. Как во многих областях медицины и здравоохранения, где персонализированная и точная медицина становится все более популярной, нейрореконструктивные методы и способы лечения, нацеленные на механизмы нейропластичности, должны также следовать индивидуализированному подходу путем использования индивидуальных различий, чтобы наилучшим образом использовать врожденную способность мозга к изменениям.

Все это будет способствовать более быстрому снижению степени выраженности клинических проявлений и повышать качество жизни пациентов.

Вывод.

Изучение индивидуальных механизмов нейропластичности человека представляет особую актуальную проблему при различных заболеваниях ЦНС, относящихся к социально значимым, вследствие возможности развития компенсации и восстановления утраченных функций, что способствует общему клиническому улучшению и повышению качества жизни.

Литература:

1. Rodríguez-Moreno, A., González-Rueda, A., Banerjee, A., Upton, A. L., Craig, M. T., and Paulsen, O. (2013). Presynaptic self-depression at developing neocortical synapses. Neuron 77, 35–42. doi: 10.1016/j.neuron.2012.10.035
2. Pérez-Rodríguez, M., Arroyo-García, L. E., Prius-Mengual, J., Andrade-Talavera, Y., Armengol, J. A., Pérez-Villegas, E. M., et al. (2018). Adenosine receptor-mediated developmental loss of spike timing-dependent depression in the hippocampus. Cereb. Cortex. doi: 10.1093/cercor/bhy194. [Epub ahead of print]
3. Mansvelder, H. D., Verhoog, M. B., and Goriounova, N. A. (2019). Synaptic plasticity in human cortical circuits: cellular mechanisms of learning and memory in the human brain? Curr. Opin. Neurobiol. 54, 186–193. doi: 10.1016/j.conb.2018.06.013
4. Polania, R., Nitsche, M. A., and Ruff, C. C. (2018). Studying and modifying brain function with non-invasive brain stimulation. Nat. Neurosci. 21, 174–187. doi: 10.1038/s41593–017–0054–4
5. Cramer, S. C., Sur, M., Dobkin, B. H., O'brien, C., Sanger, T. D., Trojanowski, J. Q., et al. (2011). Harnessing neuroplasticity for clinical applications. Brain 134, 1591–1609. doi: 10.1093/brain/awr039
6. Боголепова, А. Н. Проблема нейропластичности в неврологии / А. Н. Боголепова, Е. И. Чуканова // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Косакова. — 2010. — Т. 110, № 8. — C. 62–65.
7. Yuan H, Silberstein SD. Vagus nerve stimulation and headache. Headache 2017;57(Suppl 1):29–33.
8. Manto, M. Modulation of excitability as an early change leading to structural adaptation in the motor cortex / M. Manto, N. Oulad ben Taib, A. R. Luft // J. Neurosci. Res. — 2006. — Vol. 83, № 2. — P. 177–180.
9. Feldman, D. E. Synaptic mechanisms for plasticity in neocortex / D. E. Feldman // Annual Review of Neuroscience. — 2009. — Vol. 32, № 1. — P. 33–55.
10. Möller, A. R. Neural plasticity and disorders of the nervous system / A. R. Möller. — Cambridge: Cambridge university press, 2006. — 394 p.
11. Lozano A. M., Snyder B. J., Hamani C. et al. Basal ganglia physiology and deep brain stimulation. Mov Disord 2010; 25 (Suppl 1): S71–75. DOI: 10.1002/ mds.22714. PMID: 20187251.
12. 24. Taylor R. S., Van Buyten J. P., Buchser E. Spinal cord stimulation for chronic back and leg pain and failed back surgery syndrome: A systematic review and analysis of prognostic factors. Spine 2005; 30: 152–160. PMID: 15626996
13. . Пирадов М. А., Иллариошкин С. Н., Гуща А. О. и др. Современные технологии нейромодуляции. В кн.: Неврология XXI века: диагностические, лечебные и исследовательские технологии. Руководство для врачей. В 3-х т. М.: АТМО, 2015. 2: 46–98.
14. A. Yu. Efimtsev1, T. S. Ignatova2, A. G. Trufanov3, A. G. Levchuk1, G. E. Trufanov1, E. N. Kondratyeva1, N. Yu. Shmedyk1, A. M. Sarana2,5, S. G. Shcherbak2,5 and Yu. P. Danilov4 Translingual Neurostimulation in Late Residual Stage Cerebral Palsy Children Treatment Affects Functional Brain Networks
15. Cottrill E, Pennington Z, Ahmed AK, Lubelski D, Goodwin ML, Perdomo-Pantoja A, Westbroek EM,Theodore N, Witham T, Sciubba D. The effect of electrical stimulation therapies on spinal fusion: a cross-disciplinary systematic review and meta-analysis of the preclinical and clinical data. J Neurosurg Spine, 2019 DOI: 10.3171/2019.5.SPINE19465
16. Deer TR, Mekhail N, Petersen E., et al. The appropriate use of neurostimulation: Stimulation of the intracranial and extracranial space and head for chronic pain. Neuromodulation Appropriateness Consensus Committee. Neuromodulation 2014;176:551–70; discussion 570
17. Green MW. Long-term follow-up of chronic cluster headache treated surgically with trigeminal tractotomy. Headache 2003;435:479–81.
18. Игнатова Т. С., Скоромец А. П., Колбин В. Е., Сарана А. М., Щербак С. Г., Макаренко С. В., Дейнеко В. В., Данилов Ю. П. Транслингвальная нейростимуляция головного мозга в лечение детей с церебральным параличом. Вестник восстановительной медицины № 6 2016 С.10–16.
19. Lenz F. A., Dostrovsky J. O., Kwan H. C. et al. Methods for microstimulation and recording of single neurons and evoked potentials in the human central nervous system. J Neurosurg 1988; 68: 630–634. DOI: 10.3171/jns.1988.68.4.0630. PMID: 3351591
20. North R. B., Kidd D. H., Farrokhi F., Piantadosi S. A. Spinal cord stimulation versus repeated lumbosacral spine surgery for chronic pain: a randomized controlled trial in patients with failed back surgery syndrome. Pain 2007; 132: 179–188.
21. Сыроежкин, Ф. А. Перспектива исследования феномена нейропластичности при слуховых нарушениях / Ф. А. Сыроежкин, М. В. Швецова // Вестник морского врача. — 2013. — № 1. — С. 112–113.
22. Suarez-Cedeno G., Suescun J., Schiess M. C. Earlier intervention with deep brain stimulation for Parkinson’s disease. Parkinsons Dis 2017; 2017: 9358153. DOI: 10.1155/2017/9358153. PMID: 28951797.
23. Vingerhoets F. J., Burkhard P. R., Du Pasquier R., Pollak P. Deep brain stimulation and “translational revolution”: the central role of clinicians. Rev Med Suisse 2015; 11(472): 955–956. PMID: 2606221911.
24. Schüpbach W. M., Rau J., Houeto J. L. et al. Myths and facts about the EARLYSTIM study. Mov Disord 2014; 29: 1742–1750. DOI: 10.1002/mds.26080. PMID: 25399678.
25. Гуща А. О., Тюрников В. М., Кащеев А. А. Современные возможности нейромодуляции. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2018; 12 (Специальный выпуск): 32–37. DOI: 10.25692/ACEN.2018.5.4
26. Turner R. M., Park B. K., Pirmohamed M. (2015). Parsing interindividual drug variability: an emerging role for systems pharmacology. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 7 221–241. 10.1002/wsbm.1302
27. Voss P., Thomas M., Chou Y. C., Cisneros-Franco J. M., Ouellet L., de Villers-Sidani E. (2016). Pairing cholinergic enhancement with perceptual training promotes recovery of age-related changes in rat primary auditory cortex. Neural Plast. 2016 1–18. 10.1155/2016/1801979
28. Peter Rasmussen, Patrice Brassard, Helle Adser, Martin V. Pedersen Lotte Leick, Emma Hart, Niels H. Secher, Bente K. Pedersen Henriette Pilegaard Evidence for a release of brain‐derived neurotrophic factor from the brain during exercise. Experimental Physiology –ResearchPaper 94.10 pp 1062–1069 april 2009

29. Aaron T.Piepmeier, Jennifer L.Etnier. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a potential mechanism of the effects of acute exercise on cognitive performance. Journal of Sport and Health Science Volume 4, Issue 1, March 2015, Pages 14–23.