В статье авторы пытаются описать распространенность синдрома Гарднера, рассмотреть этиологию и прогноз синдрома.
Ключевые слова: синдром, прямая кишка, полип, хромосома, ген, перерождение
Синдром Гарднера — это фенотипический вариант семейного аденоматозного полипоза. Это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся многочисленными аденоматозными полипами, выстилающими поверхность слизистой оболочки кишечника, с высоким потенциалом злокачественного перерождения. Гарднер впервые описал этот синдром в 1951 году. Он описал наличие множественных полипов в толстой кишке вместе с опухолями за пределами толстой кишки. Экстраколонические проявления могут включать полипоз кишечника, десмоиды, остеомы и эпидермоидные кисты. Как правило, у пациентов с синдромом Гарднера могут наблюдаться остеомы нижней челюсти и черепа, эпидермоидные кисты или фиброматоз. Эти проявления часто протекают бессимптомно, но могут сопровождаться зудом, воспалением и разрывом. При этом синдроме также существуют различные некожные проявления. Характерной находкой являются двусторонние, множественные, пигментированные поражения глазного дна, известные как врожденная гипертрофия эпителия сетчатки. Развитие полипоза кишечника и аденокарциномы толстой кишки являются ключевыми особенностями синдрома Гарднера. Также были обнаружены другие новообразования, такие как карциномы двенадцатиперстной кишки вокруг ампулы Ватера, гепатобластома, аденомы надпочечников, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы.
Генетическая связь с развитием синдрома Гарднера была показана в пределах полосы 5q21, которая связана с геном аденоматозного полипоза коли (APC), расположенным на хромосоме 5, опухолевым геном-супрессором, ответственным за производство белка APC, который регулирует рост клеток через соответствующие сроки в клеточном цикле. У пациентов с синдромом Гарднера наблюдается аберрация этого гена, которая приводит к неконтролируемому росту клеток. Помимо этих генетических мутаций, возможной причиной синдрома Гарднера является потеря метилирования ДНК, мутация гена RAS на хромосоме 12, делеция гена рака толстой кишки (DCC) на хромосоме 18, а также мутация в гене TP53, расположенном на хромосоме 17.
Ген APC, расположенный на длинном плече хромосомы 5, является геном-супрессором опухоли, который отвечает за выработку белка, играющего важную роль в делении, регуляции и росте клеток. В частности, он участвует в контроле частоты деления клетки, способа прикрепления клетки к другим клеткам в ткани, поляризации клетки и морфологии некоторых ее структур. Он также определяет подвижность клетки и направление движения хромосом во время клеточного деления. В частности, белок бета-катенин, контролируемый геном APC, предотвращает чрезмерную активацию белков, ответственных за стимуляцию деления клеток, тем самым предотвращая их чрезмерный рост и пролиферацию. Часто именно инактивация гена APC и последующая инактивация бета-катенина наблюдается в раковых клетках.
Ниже перечислены симптомы, обычно ассоциируемые с синдромом Гарднера: пациенты могут быть бессимптомными или самостоятельно сообщать о судорогах, диарее, ректальном кровотечении, запоре, вторичном по отношению к обструкции, и/или рвоте. Кроме того, могут наблюдаться множественные полипы желудочно-кишечного тракта (обычно в толстой кишке), развитие дополнительных зубов, кисты под кожей, костные опухоли на костях, например, черепа, а также фибромы. Риск развития рака толстой кишки также значительно выше у пациентов с синдромом Гарднера.
Диагноз заболевания может быть поставлен на основании медицинского осмотра и обсуждения истории болезни и семейной истории, симптомов, описанных самим пациентом, эндоскопии нижних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также с помощью молекулярного анализа крови для выявления генетических мутаций, которые, как известно, связаны с этим заболеванием. Также может быть проведено пренатальное генетическое тестирование, и в случае положительного результата эндоскопическое обследование на наличие полипов может быть начато уже в возрасте 10 лет.
Профилактика является наиболее распространенным подходом к лечению для тех людей, которые знают о соответствующем семейном наследовании или когда это обнаружено. Этот тип протокола лечения может включать здоровую диету, использование НПВС, таких как сулиндак, или ингибиторов COX2, таких как целекоксиб, которые могут помочь в подавлении роста полипов в толстой кишке, тем более что хорошо известно, что пациенты с синдромом Гарднера подвержены большему риску развития рака толстой кишки. Также рекомендуется наблюдение с помощью эндоскопии нижних отделов ЖКТ, чтобы контролировать рост и развитие полипов и убедиться в их трансформации в злокачественные опухоли. При наличии более 20 или более полипов рекомендуется удаление толстой кишки для снижения риска развития рака толстой кишки.
Синдром Гарднера, FAP, синдром Турко и ослабленные формы семейного полипоза являются основными фенотипами, которые связаны с мутацией гена APC. Молекулярные исследования показывают, что эти четыре типа имеют ассоциированную мутацию на хромосоме 5q21. Однако, в отличие от других фенотипов, синдром Гарднера характеризуется полипами в толстой кишке, остеомами и аномалиями в эпителии сетчатки. Как синдром Гарднера, так и синдром Турко могут сопровождаться кожными проявлениями, но в первом случае чаще встречаются эпидермоидные кисты, а во втором — пятна cafe-au-lait.
Лекарства от синдрома Гарднера не существует. Прогноз для людей с диагнозом синдрома Гарднера различен; однако пациент с мутацией гена APC почти наверняка заболеет раком толстой кишки примерно к 40 годам, если не будет проведена операция и не будет контролироваться рост полипов. Наблюдение и устранение симптомов являются наиболее эффективными вариантами лечения. Ежегодные физические осмотры, оценка функции щитовидной железы, начиная с подросткового возраста, скрининг толстой кишки, который можно начинать уже в 10 лет (продолжать каждые 1–2 года), и, возможно, лечение НПВС и ингибиторы COX2 — все это варианты улучшения общего прогноза пациента, страдающего синдромом Гарднера.
Литература:
- И. Л. Черниковский, Д. Н. Коробков, Н. В. Саванович, Д. А. Черников, П. В. Мельников, А. В. Гаврилюков Отделение онкоколопроктологии ГБУЗ г. Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия, 143423 Московская область, Красногорский район, пос. Истра, 27
- Koh K. J., Park H. N., Kim K. A. Gardner syndrome associated with multiple osteomas, intestinal polyposis, and epidermoid cysts. Imaging Sci Dent 2016;46(4):267–72. DOI: 10.5624/isd.2016.46.4.267
- Шелыгин Ю. А., Багдасарян Л. К., Благодарный Л. А. Клинические рекомендации по диагностике и лечению взрослых пациентов с семейным аденоматозом толстой кишки. М., 2013.
