Реперфузия, повреждение миокарда, станнирование, «кислородный парадокс», активные формы кислорода (АФК), митохондриальные поры регулирующие проницаемость (МПРП).
Чаще всего в развитии ишемического повреждения лежит резкое нарушение притока артериальной крови по одной из магистральных коронарных артерий, возникающее в результате тромбоза артерии в месте разрыва атеросклеротической бляшки. Критическое снижение коронарного кровотока приводит к прогрессирующим метаболическим, функциональным, в том числе электрофизиологическим и морфологическим изменениям в миокарде [1].
Раннее восстановление кровотока в ишемизированном миокарде является наиболее эффективным методом устранения ишемического повреждения миокарда. Реперфузия миокарда после кратковременной ишемии (длительность до 15–30 минут) предотвращает повреждение тканей. Восстановление кровотока после данного временного промежутка приводит к развитию феномена, который называют реперфузионным повреждением миокарда. Реперфузионное повреждение бывает обратимым и необратимым т. е. летальным. Если восстановление кровотока произошло в течение первых 30 минут с момента окклюзии коронарных артерий, то развивается обратимое повреждение миокарда, которое называется станнированием или персистирующей постишемической дисфункцией. При реперфузии миокарда, ишемизированного более 30–40 минут, к ишемическому повреждению добавляется еще и реперфузионное, которое проявляется увеличением зоны инфаркта [2]. Развившийся процесс носит название «кислородный парадокс». Он проявляется тем, что восстановление кровотока в ишемизированном участке сердца происходит с развитием нарастания цитолитических маркеров и ультраструктурных изменений в миокарде при реоксигенации.
Образование ультраструктурных изменений в ткани миокарда запускается при дисбалансе между повреждающим действием АФК и кислородсвязывающей функции эндогенных антиоксидантных систем. Влияние свободных радикалов на развитие реперфузионного повреждения было доказано в исследованиях Bolli R, когда было проведено сравнительное измерение концентрации АФК в норме и при реперфузии миокарда после регионарной ишемии in vivo. Клинически проявлением резкого возрастания АФК служит станнирование и прогрессирующее расширение зоны инфаркта. [3] Свободнорадикальная теория была подтверждена и на основании проведенных опытов Руднева Д. В. При проведении эксперимента с ишемизированным миокардом собаки и кролика он применил антиоксидантную терапию, которая привела к восстановлению функций митохондрий и уменьшению последствий ишемического повреждения.
В патогенезе реперфузионных осложнений важное значение имеет не только токсичное действие активных форм кислорода, но и поступление ионов кальция, натрия, воды и глюкозы к некротизированным тканям миокарда, потерявшим свою способность метаболизировать субстраты в окислительно-восстановительных реакциях.
Повышенная проницаемость митохондриальных мембран и снижение транспорта электролитов способствуют проникновению внутрь клетки воды и растворимых в ней осмотически активных соединений.
При чрезмерном поступлении в клетку ионов натрия , происходит изменение ее частичной деполяризации на стойкую, а вместо должного повышения функциональной активности, наблюдается снижение возбудимости и функции клеток.
Повышенное поступление ионов кальция сразу же после окклюзии приводит к активации мембранных фосфолипаз и нарушению целостности клеточных мембран, а активация под влиянием кальция циклооксигеназы и липооксигеназы обеспечивает избыточное образование простагландинов и лейкотриенов, которые запускают дальнейшее прогрессирование и распространение воспалительной реакции. Накопление кальция в ишемических зонах в их реперфузионный период запускает активацию прокоагулянтных механизмов в соседних, здоровых тканях, что в свою очередь, приводит к развитию тромботического процесса, эмболизации сосудов мелкого и среднего калибра, с дальнейшим нарушением васкуляризации тканей и оксигенации тканей миокарда.
Развитие набухания митохондрий в период гипоксии, обусловленное чрезмерным поступлением в них кальция, калия, фосфатов и воды, приводит к нарушению утилизации субстратов в окислительно-восстановительных реакциях, разобщению процессов окислительного фосфорилировання и дыхания, дефициту АТФ и ограничению всех энергозависимых реакций. В связи с этим усиление притока к ранее ишемизированным клеткам различных субстратов синтеза макроэргов не является фактором срочной восстановительной регенерации субклеточных фракций, в частности, митохондрий, так как проникающие с кровью субстраты не используются в должной мере или вообще не подвергаются метаболизму в аэробных реакциях. В то же время возможная активация анаэробного метаболизма усугубляет метаболический ацидоз и приводит к дальнейшей дестабилизации биологических мембран [4].
Особенное значение в патогенезе реперфузионного повреждения миокарда с летальным исходом уделяется активности митохондриальных пор, регулирующих проницаемость, которые формируют потенциал-зависимые неселективные каналы на внутренней мембране митохондрий (МПРП). Усиленное образование активных форм кислорода и повышение концентрации кальция приводит к открытию МПРП и вызывает быструю деполяризацию мембраны митохондрий, которая в свою очередь, приводит к потере электрохимического градиента. В этом случае АТФ-синтаза функционирует в обратном режиме, который направлен на восстановление деполяризации мембраны митохондрий. В результате этого митохондрии вместо энергопродукции начинают потреблять энергию.
Длительное нахождение пор в открытом состоянии приводит к поступлению воды в митохондрию, приводя к развитию отека, который в свою очередь приводит их к разрыву. Повреждение целостности приводит к высвобождению в цитозоль апоптоз-индуцирующего фактора и фактора, активирующего апоптотическую протеазу. Действие этих факторов запускает гибель кардиомиоцитов путем апоптоза.
В ряде клинических исследований показано, что выраженный апоптоз происходит в зоне кровоснабжения инфаркт-зависимой коронарной артерии. Важнейшая роль в данном процессе принадлежит капсазам, которые осуществляют свои функции 2 путями. Суть рецепторного пути заключается в том, что на кардиомиоциах синтезируются специальные рецепторы, имеющие сродство к провоспалительным цитокинам(ФНО). После активации данных рецепторов, происходит запуск капсазы 8 и капсазы 3, которая в свою очередь активирует ДНКазу, расщепляющую ДНК. Нерецепторный путь апоптоза кардиомиоцитов происходит при резком повышении проницаемости мембраны митохондрий, что приводит к высвобождению апоптоз-индуцирующего фактора, вызывающего активацию капсаз и ДНКазы, вызывающих гибель кардиомиоцитов при реперфузии миокарда.
Литература:
- Бельченко Д. И., Сопка Н. В., Калинкин М. Н., и др. Метаболические изменения субклеточных фракций миокарда в патогенезе ишемической болезни сердца.
- Е. В. Шляхто, Н. Н. Петрищев, М. М. Галагудза, Т. Д. Власов, Е. М. Нифонтов. Кардиопротекция: фундаментальные и клинические аспекты.// СпБ. — 2013.
- Bolli R., Jeroudi M. O., Patel B.S et al Direct evidence that oxygen-derived free radicals contribute to postischemic myocardial dysfunction in the intact dog.Proc Natl. Acad. Sci. USA.
- Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю. Активация липопероксидации как ведущий патогенетических фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии.
