Кальципеновый и фосфопенический рахит



Рахит относится к недостаточной минерализации хряща ростовой пластины, преимущественно поражающей более длинные кости. Несмотря на то, что профилактические меры доступны, это все еще распространенное заболевание во всем мире; алиментарный рахит из-за дефицита витамина D или недостаточного потребления кальция с пищей остается наиболее распространенной формой. История болезни, физическое обследование, рентгенологические особенности и биохимические тесты имеют важное значение для диагностики.

Хотя недавние исследования показывают, что гипофосфатемия является ведущим изменением, рахит классически делится на две категории: кальципеновый рахит и фосфопенический рахит. Знание этой категоризации и соответствующих клинических и лабораторных особенностей имеет важное значение для быстрой диагностики и правильного лечения. Целью данного обзора является анализ эпидемиологических, патогенетических, клинических и терапевтических аспектов различных форм рахита, описание новинок этого «долгоживущего» заболевания.

Ключевые слова: рахит, витамин D, кальципеновый рахит, фосфопенический рахит, хондроциты, ген, мутации.

Рахит — заболевание детей грудного и раннего возраста с расстройством костеобразования и недостаточностью минерализации костей, ведущим патогенетическим звеном которого является дефицит витамина D и его активных метаболитов в период наиболее интенсивного роста организма.

Рахит был впервые описан как специфическое заболевание в середине семнадцатого века и до сих пор остается частым заболеванием во всем мире. Последние сообщения свидетельствуют о росте заболеваемости и распространенности этого заболевания в промышленно развитых странах; действительно, в Соединенном Королевстве в начале 7-го века общая заболеваемость составляла 5,100 на 000 21 детей в возрасте до пяти лет.

Рахит — это заболевание костей, характеризующееся аномальными уровнями кальция (Ca) и фосфатов (Pi) в сыворотке крови, что может привести к развитию нарушений дифференцировки и созревания хондроцитов и, как следствие, к дефектной минерализации ростовой пластинки. Он преимущественно поражает более длинные кости, что приводит к плохому росту костей и типичным костным деформациям рахита, таким как кривые ноги и колени.

Основываясь на биохимических преобладающих аномалиях, рахит обычно классифицировался как кальципенический или фосфопенический, хотя данные свидетельствуют о том, что гипофосфатемия является ведущим патогенетическим знаменателем всех форм. Диагноз обычно устанавливается с помощью истории болезни, физического осмотра, биохимических тестов и рентгенографии.

Эпидемиология:

Рахит по-прежнему является распространенным заболеванием во всем мире. Несмотря на глобальную оценку рахита, заболеваемость ограничена из-за нехватки основных данных, таких как потребление витамина D с пищей, особенно среди детей в непромышленно развитых странах, и недавние сообщения указывают на увеличение его распространенности.

Алиментарный рахит остается наиболее распространенным типом во всем мире, представляя собой наиболее частую причину заболеваний костей у детей в мире [15]. В Соединенных Штатах оценки заболеваемости алиментарным рахитом в начале 2000-х годов составляли 24,1 на 100 000 по сравнению с 2,2 на 100 000 в начале 1980-х годов. Сегодня в Соединенных Штатах и Европе зарегистрированы оценки заболеваемости 2,9–27 на 100 000 человек. Однако алиментарный рахит, по-видимому, более распространен в странах с низким и средним уровнем дохода, особенно на Индийском субконтиненте, в Африке и на Ближнем Востоке. Исследования, проведенные в Азии, по-прежнему свидетельствуют о высоких показателях распространенности алиментарного рахита; в сельских районах центрального Тибета около 30 % детей в возрасте 0–5 лет имели по крайней мере один признак алиментарного рахита при клиническом обследовании.

Хотя он встречается во всем мире, этиология алиментарного рахита варьируется географически. Дефицит витамина D является наиболее распространенной причиной, особенно в странах с умеренным климатом. Однако в таких условиях, как страны с низким и средним уровнем дохода в Азии и Африке, низкое потребление Ca с пищей также играет решающую роль.

Хотя алиментарный рахит продолжает оставаться важной глобальной проблемой здравоохранения, в последние годы заболеваемость наследственными формами рахита возросла. Это можно объяснить благодаря совершенствованию молекулярных методов, которые позволили идентифицировать генетические изменения многих из этих редких форм рахита. XLHR остается наиболее распространенной наследственной формой с частотой 3,9 на 100 000 живорождений и распространенностью 1,7 на 100 000 детей и негативным влиянием на качество жизни пациентов.

Другие наследственные формы рахита встречаются крайне редко, и на сегодняшний день имеется мало эпидемиологических данных.

Классификация:

Традиционно рахит можно разделить на две большие группы: кальципеновый и фосфопенический.

– Кальципенический рахит в первую очередь вызван недостаточным потреблением кальция, что чаще всего связано с дефицитом витамина D. Реже кальципенический рахит возникает из-за дефектов метаболического пути витамина D или из-за резистентности тканей-мишеней к кальцитриолу. Снижение всасывания Ca в кишечнике приводит к активации оси паращитовидная железа-кость с целью сохранения концентрации Ca в крови. Результатами, опосредованными ПТГ, являются активация резорбции костной ткани, снижение почечной потери кальция и, наконец, снижение резорбции канальцевых фосфатов и гифосфатемии [73].

– Фосфопенический рахит возникает в результате недостаточной/нарушенной кишечной абсорбции Pi или аномальной почечной экскреции Pi, которая может быть изолирована или являться частью генерализованной канальцевой дисфункции (т. е. синдрома Фанкони).

Гипофосфатемия непосредственно ответственна за снижение апоптоза гипертрофических хондроцитов ростовой пластинки и, как следствие, за развитие клинико-рентгенологических рахитических изменений. Таким образом, несмотря на различные механизмы, гипофосфатемию можно считать общим знаменателем как кальципенического, так и фосфопенического рахита.

Разновидности Кальципенового рахита

1. Алиментарный рахит

Алиментарный рахит относится к рахиту из-за дефицита витамина D и / или низкого потребления кальция. Несмотря на значительное снижение заболеваемости в течение ХХ века, дефицит витамина D остается одним из наиболее распространенных дефицитов питания, особенно у некоторых этнических меньшинств промышленно развитых стран и азиатского населения.

2. Кальциедефицитный рахит

Кальций-дефицитный рахит, часто встречающийся в Южной Африке, Нигерии и Бангладеш, в первую очередь связан с недостаточным потреблением Ca с пищей. Клинические признаки обычно проявляются после 18-месячного возраста. Сывороточные концентрации 25(ОН)D могут быть нормальными или слегка сниженными, но часто ПТГ и 1,25(ОН)2D повышенные концентрации связаны. Одни только добавки приводят к излечению рахита.

3. Рахит, зависящий от витамина D

Термин «витамин D-зависимый рахит» (VDDR) относится к группе генетических нарушений, характеризующихся ранним началом рахита из-за неспособности поддерживать адекватные концентрации активных форм витамина D или сбоя в активированном пострецепторном ответе витамина D.

В настоящее время VDDR можно разделить на три категории. VDDR типа 1 (VDDR1) возникает из-за сбоя в полной активации кальцитриола из-за неспособности генерировать либо 25 (OH) D (VDDR1b), либо 1,25 (OH)2D (VDDR1a). Вторая категория (VDDR2) характеризуется резистентностью к кальцитриолу из-за мутаций в VDR (VDDR2a) или изменения взаимодействия VDR-ДНК (VDDR2b). VDDR3 возникает в результате аномальной инактивации метаболитов витамина D.

Разновидности Фосфопенического рахита

1. Х-сцепленный доминантный гипофосфатемический рахит (XLHR)

XLHR является наиболее распространенной формой гипофосфатемического рахита с частотой 1:20 000. Это происходит в результате инактивирующих мутаций в гене PHEX, экспрессируемых в остеоцитах и одонтобластах. Они определяют повышенный синтез и секрецию FGF23, который регулирует резорбцию Pi в почечных канальцах. Повышение уровня FGF23 приводит к почечному истощению Pi на уровне проксимальных канальцев и снижению 1-α-гидроксилирования 25-ОН витамина D.

XLHR проявляется в виде спектра расстройств, от гипофосфатемии до низкого роста. Лобная выпуклость является одним из начальных клинических признаков, появляющихся уже в шестимесячном возрасте. Когда дети начинают ходить, становятся очевидными другие признаки, включая тазобедренный сустав, вальгумный ген или варум. Задержка роста может быть показательным признаком в 14 % случаев, следовательно, любой изгиб ног, независимо от того, связан ли он с плохим статическим ростом или нет, должен быть исследован. Абсцессы зубов или целлюлит лица на внешне некариозных зубах встречаются часто и предполагают плохую минерализацию дентина. В отличие от дефицита витамина D, краниотабы, рахитические четки и переломы встречаются редко.

2. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит (ADHR)

ADHR вызывается активацией миссенс-мутаций в FGF23, которые делают белок устойчивым к расщеплению превращающим ферментом, нацеленным на FGF23, что приводит к повышенной экспрессии FGF23 и фосфатурии. Клинические данные аналогичны таковым при XLHR, особенно в детском возрасте, тогда как боль в костях, слабость и псевдопереломы чаще встречаются в подростковом возрасте. Кроме того, несколько исследований показали связь между дефицитом железа и тяжелыми проявлениями заболевания. Лечение ADHR аналогично лечению XLHR и включает введение Pi и кальцитриола. Терапия препаратами железа должна назначаться при наличии дефицита железа.

3. Аутосомно-рецессивный гипофосфатемический рахит (АРЗП)

Несколько инактивирующих мутаций могут вызвать ARHR, определяя различные фенотипы заболевания.

Недавно был описан тип ARHR 2. Это происходит из-за мутаций потери функции в гене эктонуклеотидпирофосфата/фосфодиэстеразы 1 (ENPP1), который регулирует путь матриксных везикул и минерализацию кости, опосредованную пирофосфатом [132]. Результатом являются нарушение минерализации костей, идиопатическая инфантильная кальцификация артерий, окостенение задней продольной связки позвоночника и инсулинорезистентность. Клинические, лабораторные и рентгенологические данные пациентов с АРЗП аналогичны таковым у пациентов с ЛХРЧ.

4. Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (HHRH)

Наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией возникает в результате потери функциональных мутаций в гене SLC34A3, кодирующем NaPi-2c, с последующим канальцевым истощением Pi и гипофосфатемией [135,136,137]. С каждым днем описывается все большее число новых мутаций в гене SLC34A3: действительно, недавно было зарегистрировано пять новых мутаций гена [138]. Хроническая потеря мочи Pi приводит к подавлению секреции FGF23, кальцитриола и ПТГ с последующим увеличением абсорбции Ca в кишечнике и вторичной гиперкальциурией, отличительной чертой HHRH. Гиперкальциурия предрасполагает к нефролитиазу и прогрессирующей почечной недостаточности [139]. Боль в костях, мышечная слабость и псевдопереломы в детстве являются общими признаками у пациентов с гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями SLC34A3. О стоматологических аномалиях обычно не сообщается. Напротив, гетерозиготные носители проявляются в более позднем возрасте с идиопатической гиперкальциурией и легкой гипофосфатемией и / или повышенным уровнем кальцитриола в сыворотке крови. Заболевание костей у этих пациентов, как правило, отсутствует. Добавки с пероральным Pi могут лечить рахит и представляют собой основу HHRH. В отличие от других форм гипофосфатемического рахита, следует избегать введения кальцитриола, поскольку он увеличивает риск развития нефрокальциноза/рецидивирующего нефролитиаза.

Заключение

Рахит — это расстройство растущих детей, которое возникает из-за дефектной минерализации хряща пластинки роста. Хотя гипофосфатемия обычно подразделяется на кальципенический и фосфопенический рахит, она является общим патогенным знаменателем всех типов рахита.

Алиментарный рахит по-прежнему остается важной глобальной проблемой; Диетические, культурные, экологические и генетические факторы способствуют его частоте. Тем не менее, каждый день обнаруживаются новые мутации, вызывающие наследственные типы рахита, что приводит к лучшему пониманию основных механизмов этих расстройств и к новым терапевтическим возможностям.

Дефицит витамина D и/или кальция в рационе остается основной причиной алиментарного рахита во всем мире. Опасные для жизни осложнения алиментарного рахита можно полностью предотвратить с помощью добавок для групп высокого риска, особенно беременных женщин и младенцев в краткосрочной перспективе и стратегий обогащения пищевых продуктов в долгосрочной перспективе. Новые данные ясно показывают, что обогащение пищевых продуктов работает и является не только экономически эффективным, но и экономичным. Мы призываем развивающиеся страны безотлагательно принять этот подход.

Литература:

1. Чиженок, Н. И. Случай тяжелого рахита у ребенка второго года жизни / Н. И. Чиженок, В. А. Полонянкина, Н. В. Иванова // Актуальные проблемы современной педиатрии. — 2017. — С. 448–455.
2. Детские болезни: учебник; под ред. Н. А. Геппе. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 760 с.
3. Баранов, А. А. Детские болезни: учебник; под ред. А. А. Баранова. — 2-е изд., испр. и доп. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 1008 с.
4. Католикова, О. С. Сестринский уход в педиатрии: МДК.02.01. Сестринский уход при различных заболеваниях и состояниях / О. С. Католикова. — Ростов н/Д: Феникс, 2016. — 539 с.
5. Смирнова, Т. Е. Роль витамина D в развитии детского организма и коррекция его дефицита / Т. Е. Смирнова, А. В. Витебская, Н. А. Шмаков // Педиатрия. Consilium Medicum. — 2017.- № 3. — С.7–12.
6. Тульчинская, В. Д. Сестринский уход при детских заболеваниях: учебное пособие / В. Д. Тульчинская. — М: ИНФРА-М: Академцентр, 2016. — 480 с.
7. Шабалов, Н. П. Детские болезни: учебник: В 2-х т. Т. 1 / Н. П. Шабанов. — Санкт-Петербург: 2018. — 928 с.
8. Громова, О. А. Витамин D — смена парадигмы / О. А. Громова, И. Ю. Торшин; под ред. Е. И. Гусева, И. Н. Захаровой. — М: ТОРУС ПРЕСС, 2017. — 576 с.
9. Захарова, И. Н. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» / И. Н. Захарова [и др.] — М: Педиатр. — 2018. — 96 с.
10. Мальцев, С. В. Обеспеченность витамином D детей разных возрастных групп в зимний период / С. В. Мальцев, А. М. Закирова, Г. Ш. Мансурова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — № 62:(2). — С. 99–103.
11. Еремкина, А. К. Витамин D: влияние на течение и исходы беременности, развитие плода и здоровье детей в постнатальном периоде / А. К. Еремкина, Н. Г. Мокрышев, Е. А. Пигарова, С. С. Мирная // Терапевтический архив. — 2018. — № 90(10). С. 115–127.