Значение витамина D и его статус при болезни Паркинсона



Болезнь Паркинсона (БП) — это сложное и прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся тремором покоя, ригидностью, замедленностью движений и постуральной неустойчивостью. Кроме того, БП связана с широким спектром не связанных с моторной активностью симптомов, которые усугубляют общую инвалидизацию. Патофизиология БП в основном характеризуется наличием цитоплазматических включений в нейронах ЦНС, в основном состоящих из агрегатов альфа-синуклеина (α-Syn), известных как тельца Леви, которые приводят к потере дофаминергической активности клеток чёрной субстанции. В основе молекулярного патогенеза лежит протеостаз α-Syn, а также сопутствующие механизмы: окислительный стресс, гомеостаз кальция, аксональный транспорт и нейровоспаление. Хотя патофизиология БП хорошо изучена, ее точная этиология до сих пор остается неясной. Среди нескольких этиологических факторов низкий уровень витамина D недавно стал рассматриваться как возможный модифицируемый фактор риска развития БП.

Ключевые слова : витамин D, дефицит витамина D, гиповитаминоз D, болезнь Паркинсона.

Parkinson's disease (PD) is a complex and progressive neurodegenerative disease characterised by resting tremor, rigidity, slowness of movement and postural instability. In addition, PD is associated with a wide range of non-motor symptoms that exacerbate overall disability. The pathophysiology of PD is mainly characterised by the presence of cytoplasmic inclusions in CNS neurons, mainly consisting of alpha-synuclein (α-Syn) aggregates known as Levi's corpuscles, which lead to a loss of dopaminergic activity in the substantia nigra cells. Molecular pathogenesis is based on α-Syn proteostasis as well as related mechanisms: oxidative stress, calcium homeostasis, axonal transport and neuroinflammation. Although the pathophysiology of PD is well understood, its exact etiology is still unclear. Among several etiological factors, low vitamin D levels have recently come to be considered as a possible modifiable risk factor for PD.

Keywords: vitamin D, vitamin D deficiency, hypovitaminosis D, Parkinson’s disease, vitamin D receptor (VDR) polymorphisms.

Источники витамина D и его метаболизм

Витамин D — это жирорастворимый витамин, который в основном синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерина под воздействием ультрафиолетового излучения. Некоторая доля витамина D поступает извне. Витамин D3 биологически инертен и должен пройти два цикла гидроксилирования, чтобы стать активным. Первое гидроксилирование происходит в печени под действием витамин D-25-гидоксилазы (возможно, кодируемой CYP2R1), в результате чего образуется циркулирующая форма витамина D: 25-гидроксивитамин D3 (25-OH-D3) или кальцидиол. Позже 25-OH-D3 превращается в активный гормон, 1,25-гидроксивитамин D3 (1,25-(OH)2D3), также известный как кальцитриол, под действием 25-гидроксивитамин D-1α-гидроксилазы (CYP27B1) или 1α-гидроксилазы. Этот второй этап происходит в почках и жестко регулируется уровнем кальция и фосфора в крови [1].

Метаболизм витамина D является высокорегулируемым. Так, в ответ на низкий уровень сывороточного кальция паратиреоидный гормон (ПТГ), выделяемый паращитовидными железами, стимулирует транскрипцию CYP27B1, способствуя выработке 1,25-(OH)2D3. Кроме того, низкий уровень фосфатов в крови также стимулирует экспрессию CYP27B1, способствуя превращению 25-OH-D3 в его активную форму. Активный витамин D3 действует на тонкий кишечник, стимулируя всасывание пищевого кальция и фосфата; кроме того, он способствует, наряду с ПТГ, реабсорбции кальция в дистальных почечных канальцах [2].

Помимо почек, другие клетки и ткани способны экспрессировать CYP27B1, что позволяет синтезировать собственный 1,25-(OH)2D3 на местном уровне. Кроме того, 1,25-(OH)2D3 косвенно регулирует свой уровень через CYP24A1, 24-гидроксилазу, которая играет ключевую роль в катаболизме как 25-OH-D3, так и 1,25-(OH)2D3 [3]. Витамин D также может быть получен из некоторых пищевых источников. В природе существует две формы пищевого витамина D: витамин D3 (25-OH-D3) или холекальциферол, который образуется при употреблении некоторых продуктов животного происхождения и витамин D2 (25-OH-D2) или эргокальциферол, который в основном содержится в орехах, грибах, фасоли и зеленых листовых овощах. Как и холекальциферол, эргокальциферол должен быть гидроксилирован в положениях 25 и 1α, чтобы стать максимально активным.

Сумму холекальциферола и эргокальциферола принято называть 25-OH-D, поскольку этот метаболит используется для измерения статуса витамина D [4]. Уровень витамина D в обычной пище недостаточно высок, поскольку только некоторые продукты питания способны обеспечить разумное количество витамина D. По этой причине многие продукты питания в настоящее время обогащаются витамином D, чтобы обеспечить потребление в соответствии с потребностью. Более того, некоторые безрецептурные препараты содержат витамин D в различных формах в сочетании с кальцием или без него.

Дефицит витамина D: определение и распространенность

Определение оптимального уровня витамина D в организме является труднодостижимым, поскольку на сегодняшний день не существует доказательного консенсуса относительно того, какой уровень 25-OH-D определяет дефицит витамина D.

Даже если кальцитриол примерно в 500–1000 раз активнее своего предшественника 25-OH-D, последний обычно измеряется для оценки системного статуса витамина D. Несколько причин оправдывают измерение 25-OH-D вместо активной формы. Во-первых, концентрация кальцитриола в крови чрезвычайно низка. Кроме того, 25-OH-D более стабилен, поскольку имеет более длительный период полураспада (около 2–3 недель) по сравнению с метаболитом 1,25-(OH)2D (около 4–6 ч) [5].

В целом, уровень витамина D в сыворотке крови обычно определяется как недостаточный при концентрации <20 нг/мл, нормальный при 20 до 30 нг/мл и повышенный при >30 нг/мл. Низкий уровень витамина D, или гиповитаминоз D, с одной стороны, представлен как общим снижением уровня его концентрации, так и полным дефицитом. Точно определить качественное проявление при сниженном уровне витамина D сложно, так как гиповитаминоз D определяется по пороговому уровню сывороточного железа, и зависит от этнической принадлежности, возраста и других факторов.

Уровень витамина D при болезни Паркинсона

В ряде исследований, как в теоретических, так и в клинических, отмечается корреляция между гиповитаминозом D и БП, хотя окончательных выводов нет, а в литературе часто встречаются противоречивые результаты.

Сообщалось о гиповитаминозе D у пациентов с БП по сравнению со здоровым контролем. Evatt et al. [6] сообщили о высокой распространенности недостаточности витамина D (концентрация более 20 нг/мл и менее 30 нг/мл) и дефицита (концентрация менее 20 нг/мл), соответственно, в 69,4 % и 26,1 % исходных образцов, собранных у пациентов с БП, включенных в предыдущее исследование DATATOP. Исследование DATATOP включало пациентов, которым был поставлен диагноз идиопатической БП в течение предыдущих 5 лет, и у которых наблюдались легкие симптомы, еще не требующие медикаментозной терапии [7]. Никакого снижения уровня витамина D в течение болезни не наблюдалось, так как после среднего срока наблюдения в 18,9 месяцев процент недостаточности и дефицита витамина D снизился до 51,6 % и 7,0 %. Сравнительное исследование, проведенное на 300 человек (100 пациентов с болезнью Паркинсона, 100 пациентов с болезнью Альцгеймера и 100 здоровых людей), отобранных из базы данных базы данных Clinical Research in Neurology, подтвердило значительно более высокую распространенность недостаточности витамина D (концентрация ниже 30 нг/мл) у 55 % пациентов с БП по сравнению со здоровыми людьми (36 %) и пациентами с БА (41 %). Аналогично, 23 % пациентов с БП имели дефицит витамина D (концентрация менее 20 нг/мл) по сравнению с 16 % из когорты пациентов с БА и 10 % из контрольной группы [8].

Другое исследование, Гарвардское биомаркерное [9], в котором приняли участие 388 пациентов с БП и 283 человека из контрольной группы, показало, что по меньшей мере 17 % всех пациентов с БП имели дефицит витамина D (концентрация ниже 0,5 нг/мл). Анализ по подгруппам выявил значительные ассоциации между уровнем витамина D и БП у мужчин, в то время как у женщин наблюдались тенденции, не достигшие статистической значимости.

Говоря о внешнем потреблении, сообщалось о недостаточном потреблении витамина D у пациентов с БП. Одно исследование, посвященное диетическому питанию бельгийских пациентов с БП [10], выявило недостаточное потребление витамина D более чем у половины пациентов; в частности, среднее суточное потребление витамина D было ниже, чем у пациентов с БП. Среднее суточное потребление витамина D ниже 10 мкг (400 МЕ) было зарегистрировано у 62,5 % мужчин и 40 % женщин.

Витамин D и риск развития болезни Паркинсона

На основе полученных данных о распространенности гиповитаминоза D среди пациентов с болезнью Паркинсона, были предложены теории о существовании зависимости между уровнем витамина D и патогенезом БП.

Knekt et al. опубликовали исследование на основе Мини-Финляндского исследования здоровья (The Mini-Finland Health Survey) для изучения корреляции между уровнем витамина D и заболеваемостью БП, используя модель пропорциональных рисков Кокса. Авторы обнаружили, что более высокий уровень витамина D связан с более низким риском развития БП в течение 29 лет наблюдения. У лиц с концентрацией витамина D в сыворотке крови более 50 нмоль/л риск развития БП был на 65 % ниже, чем у лиц с концентрацией менее 25 нмоль/л [11].

Sleeman et al. [12] оценили связь между витамином D и вновь диагностированными случаями БП в проспективном обсервационном исследовании, в котором изучались 145 пациентов с БП по сравнению с 94 здоровыми людьми из контрольной группы; авторы сообщили, что у пациентов с БП концентрация витамина D в сыворотке крови на исходном уровне была значительно ниже, чем в контрольной группе, сопоставимой по возрасту. Аналогично, в группе пациентов с БП средняя концентрация 25-OH-D в сыворотке крови была ниже, чем в контрольной группе после 18 месяцев наблюдения.

В другом исследовании была изучена не только корреляция между уровнем витамина D и риском развития болезни Паркинсона, но и исследовалось существование возможных различий в функции нейронной сети у лиц с заболеванием в зависимости от статуса витамина D. Более низкие уровни витамина D были обнаружены у пациентов с БП по сравнению со здоровым контролем. Так, у пациентов с болезнью Паркинсона и дефицитом витамина D обнаруживались обширные области мозга с измененной амплитудой низкочастотных колебаний по сравнению с другими группами пациентов с заболеванием и соответствующими здоровыми контрольными группами. Результаты показали, что пониженный уровень витамина D у пациентов с БП влияет на функционирование нейронных сетей и коры головного мозга [13].

Поскольку кожный синтез является основным источником витамина D, некоторые исследования были посвящены взаимосвязи между работой на открытом воздухе и риском развития БП. Например, у датских мужчин, работавших на открытом воздухе, вероятность развития БП была ниже, чем у тех, кто работал в помещении [14]. Авторы предположили, что у людей, работающих на открытом воздухе, риск развития болезни Паркинсона может быть ниже, предположительно из-за более высокого воздействия солнечного света и, следовательно, снижения риска гиповитаминоза D.

Исследование [15], проведенное на 69010 пациентах с болезнью Паркинсона, показало низкое количество назначений лекарств от заболевания в географических районах с более высоким уровнем ультрафиолетового излучения; полученные данные позволили предположить, что эти районы ассоциируются с более низкой заболеваемостью болезнью Паркинсона. Однако, следует учитывать тот факт, что воздействие солнечного света на людей может быть различно, независимо от места их проживания и географического района.

Wang L. et al. [16] продемонстрировали обратную связь между риском развития болезни Паркинсона и уровнем всех форм витамина D в сыворотке крови, включая форму 25-OH-D2, который не зависит от воздействия солнечного света. Эти данные позволяют выдвинуть гипотезу о том, что риск развития болезни Паркинсона, вязанный с витамином D, может быть обусловлен не только недостатком солнечного света. Могут быть задействованы и другие механизмы, например, дисфункция желудочно-кишечного тракта — общая немоторная дисфункция при болезни Паркинсона, которая может нарушать всасывание витамина D2 [17].

Помимо исследований, которые продемонстрировали связь между витамином D и болезнью Паркинсона, другие исследования не подтвердили эту связь. Перспективное исследование, опубликованное Shrestha и коллегами [18], которые собрали данные из исследования Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC), не выявило никакой связи между витамином D и заболеваемостью болезнью Паркинсона после средней продолжительности наблюдения сроком в 17 лет, хотя авторы отметили повышенный риск возникновения заболевания при сравнении уровней витамина D > 30 нг/мл с уровнями < 20 нг/мл.

Потенциальные объяснения противоречивых выводов о связи между витамином D и болезни Паркинсона могут включать различия в географии, привычках, включая диету, физическую активность и социально-экономическое положение исследуемых групп населения.

Витамин D и патофизиология болезни Паркинсона

Витамин D каталитически действует в ряде биологических процессов, играя фундаментальную роль в патогенезе заболеваний различного спектра. Так, нарушения постоянства его концентрации приводит к развитию кожных болезней, сердечно-сосудистых заболеваний, аутоиммунных расстройств и неврологических заболеваний, включая БП [19]. Витамин D действует на ЦНС, поскольку является жирорастворимым витамином, способным преодолевать гематоэнцефалический барьер. Кроме того, ЦНС может синтезировать собственный витамин D, что приводит к локальным ауто- или паракринным нейростероидным действиям (на местном уровне). В ЦНС витамин D оказывает широкое влияние на клеточную пролиферацию, дифференциацию, кальциевую сигнализацию, нейропротекцию, синаптогенез, клиренс амилоида и предотвращение гибели нейронов [20].

Существуют доказательства того, что витамин D участвует в дофаминергической нейротрансмиссии, нейрогенезе и развитии нейритов [21]. Было показано, что витамин D увеличивает экспрессию фермента тирозингидроксилазы в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников, на поверхности которых находятся рецепторы витамина D, увеличивая выработку катехоламинов [22]; кроме того, витамин D, по-видимому, играет роль как в синтезе дофамина в ЦНС, так и в его хранении. Исследования in vitro показывают, что витамин D может повышать экспрессию глиального нейротрофического фактора (GDNF), особенно в стриатуме, что предполагает его защитную роль при БП [23]. Более того, витамин D может играть важную роль в противодействии окислительному стрессу в ЦНС, поскольку опосредованно связывает ряд реактивных видов кислорода с помощью механизмов, например посредством ингибирования PARP1 [24].

Оценив общую активность витамина D в тканях, можно предположить и о его значимости в патофизиологии БП витамина D. Механизмы связывания и активации являются сложными, многокомпонентными и достаточно вариативными системами. Так, рецептор витамина VDR9, локализованный на клеточной мембране связывается с витамином и интернализуется в цитоплазму, где взаимодействует с ретиноидным рецептором X. Этот комплекс затем связывается с элементами отклика витамина D, стимулируя их экспрессию [25]. VDR высоко экспрессируется не только в тканях и органах, участвующих в метаболизме кальция, как сообщалось выше, но и в ЦНС.

Есть основания полагать, что VDR может иметь возможное отношение к патофизиологии БП. Недавний доклад показал, что мыши с нокаутом VDR имеют поведенческий фенотип, схожий с БП человека, демонстрируя мышечные и двигательные нарушения, хотя и без отрицательного влияния на когнитивные функции [26].

Активизация витамина, опосредованная ферментом 1α-гидроксилазой, протекает совместно с реализацией генного материала VDR. VDR и 1α-гидроксилаза экспрессируются в различных областях мозга не только у крыс, но и у людей, причем сходным образом. Дофаминергические нейроны чёрной субстанции, в частности, демонстрируют высокую экспрессию VDR [27] и в этой области также наблюдается сильное иммунохимическое присутствие 1α-гидроксилазы.

Значительная экспрессия VDR и 1α-гидроксилазы в СНпк представляет особый интерес для выяснения патогенеза БП. Исследования показали, что начало экспрессии VDR в среднем мозге крыс происходит очень рано во время эмбрионального развития и совпадает со сроками развития дофаминергических нейронов [28].

В другом исследовании был проведен анализ распределения и локализации 1α-гидроксилазы и VDR в аутоптических образцах мозга пациентов с БП [29]. Авторы обнаружили, что у пациентов с БП экспрессия 1α-гидроксилазы в дофаминергических нейронах ниже, чем у здоровых людей. С другой стороны, 1α-гидроксилаза сверхэкспрессировалась в астроцитах и, в частности, в мозговых структурах, связанных с БП (дорсальное ядро блуждающего нерва, чёрная субстанция и лобная кора). Эти астроциты, по-видимому, участвуют в клиренсе α-Syn посредством аутофагии [30].

Прием витамина D при болезни Паркинсона

Оценив значимость витамина D в патогенезе БП, были проведены исследования. Так, наиболее значимая информация о пользе приема витамина D среди населения берется из данных, полученных в ходе мегатриалов 2017–2020 годов, посвященных приему витамина D у взрослых, испытывающих недостаток витамина D (VITAL, VIDA, D2d, DO-HEALTH). Эти исследования показывают, что повышение концентрации 25-OH-D в сыворотке крови в диапазоне высоких значений (50–125 нмоль/л или 20–50 нг/мл) не создает значительного преимущества в клинических состояниях, таких как сердечно-сосудистые явления, онкогенез, сахарный диабет 2 типа и нейродегенерация. Таким образом, добавки витамина D у (и без того) людей с недостатком витамина D, по-видимому, не обеспечивают защитного эффекта [31].

На сегодняшний день лишь немногие исследования доказали влияние приема витамина D на риск развития болезни Паркинсона и прогрессирование заболевания, и результаты этих исследований противоречивы.

Suzuki и др. провели рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором изучали влияние приема 1200 МЕ в день витамина D на пациентов с болезнью Паркинсона в течение 12 месяцев. Уровень витамина D в сыворотке крови удвоился в группе, принимавшей добавку, в то время как в группе плацебо он не повысился. Тяжесть двигательной активности осталась неизменной в группе, принимавшей добавку, но ухудшилась в противоположной группе [32].

Продольное исследование, в котором приняли участие 1741 человек с недавно диагностированной болезнью Паркинсона, разделенных на четыре группы в зависимости от приема добавок (без приема добавок; поливитаминные добавки; поливитамины плюс витамин D; только витамин D), не выявило никаких различий в прогрессировании заболевания во всех группах через три года. Более того, никаких изменений в основных показателях (Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона (UPDRS), повседневная деятельность, ADL, опросник болезни Паркинсона (PDQ), тест на символьные цифровые модальности (SDMT) или эквивалентная доза леводопы (LED)) в конце наблюдения выявлено не было [33].

Barichella и др. оценили эффект пищевой добавки на основе сывороточного белка, обогащенной витамином D, у пациентов с болезнью Паркинсона и паркинсонизмом, показав, что употребление этой добавки способно улучшить функцию нижних конечностей и сохранить мышечную массу [34].

Выводы

Таким образом, связь между низким статусом витамина D и БП подтверждается практическими и теоретическими исследованиями с разными мишенями и масштаба. Можно точно заключить, что изучение на животном и, в последнее время, человеческом мозге обозначает роль витамина D как нейропротекторную. В работе приведены случаи взаимосвязи между факторами активности витамина D и БП как с молекулярной точки зрения, так и с клинической.

Говоря о связи уровня витамина D и патофизиологии болезни Паркинсона, можно точно обозначить, что дефицит витамина D приводит к гибели дофаминергических нейронов. Также как и добавки витамина D защищают от истощения дофамина в чёрной субстанции среднего мозга крыс. Эти результаты свидетельствуют о потенциальной роли витамина D как биомаркера БП, также как и уровень экспрессии VDR и 1α-гидроксилазы в мозге. С клинической точки зрения, точно можно сказать о высокой распространенности гиповитаминоза D у пациентов с БП. Хотя влияние гиповитаминоза D на риск развития БП и тяжесть двигательных нарушений достаточно хорошо изучено, данные о связи гиповитаминоза D с когнитивными нарушениями, а также другими немоторными симптомами менее надежны.

Литература:

1. Plum L. A., DeLuca H. F. Vitamin D, disease and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Drug Discov. 2010; 9:941–955.
2. Pilz S., Zittermann A., Trummer C., Theiler-Schwetz V., Lerchbaum E., Keppel M. H., Grübler M. R., März W., Pandis M. Vitamin D testing and treatment: A narrative review of current evidence. Endocr. Connect. 2019;8: R27–R43.
3. Veldurthy V., Wei R., Campbell M., Lupicki K., Dhawan P., Christakos S. 25-Hydroxyvitamin D3 24-Hydroxylase: A Key Regulator of 1,25(OH)2D3; Catabolism and Calcium Homeostasis. Vitam. Horm. 2016; 100:137–150.
4. Sosa Henríquez M., Gómez de Tejada Romero M. J. Cholecalciferol or Calcifediol in the Management of Vitamin D Deficiency. Nutrients. 2020; 12:1617.
5. Giustina A., Adler R. A., Binkley N., Bouillon R.,Ebeling P. R., et al. Consensus statement from 2nd International Conference on Controversies in Vitamin D. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2020; 21:89–116.
6. Evatt M. L., Delong M. R., Tangpricha V., Parkinson Study Group DATATOP Investigators High prevalence of hypovitaminosis D status in patients with early Parkinson disease. Arch. Neurol. 2011; 68:314–319.
7. DATATOP: A multicenter controlled clinical trial in early Parkinson’s disease. Parkinson Study Group. Arch. Neurol. 1989; 46:1052–1060.
8. Evatt M. L., Delong M. R., Khazai N., Rosen A., Triche S., Tangpricha V. Prevalence of vitamin d insufficiency in patients with Parkinson disease and Alzheimer disease. Arch. Neurol. 2008; 65:1348–1352.
9. Ding H., Dhima K., Lockhart K. C., Locascio J. J., Hoesing A. N., Duong K., Trisini-Lipsanopoulos A., et al. Unrecognized vitamin D3 deficiency is common in Parkinson disease: Harvard Biomarker Study. Neurology. 2013; 81:1531–1537.
10. Baert F., Matthys C., Mellaerts R., Lemaître D., Vlaemynck G., Foulon V. Dietary Intake of Parkinson’s Disease Patients. Front. Nutr. 2020; 7:105.
11. Knekt P., Kilkkinen A., Rissanen H., Marniemi J., Sääksjärvi K., Heliövaara M. Serum vitamin D and the risk of Parkinson disease. Arch. Neurol. 2010;67:808–811.
12. Sleeman I., Aspray T., Lawson R., Coleman S., Duncan G., Khoo T. K., Schoenmakers I., Rochester L., Burn D., Yarnall A. The Role of Vitamin D in Disease Progression in Early Parkinson’s Disease. J. Parkinson’s Dis. 2017; 7:669–675.
13. Lv L., Zhang H., Tan X., Qin L., Peng X., Bai R., Yan W., et al. Assessing the Effects of Vitamin D on Neural Network Function in Patients With Parkinson’s Disease by Measuring the Fraction Amplitude of Low-Frequency Fluctuation. Front. Aging Neurosci. 2021; 13:763947.
14. Kenborg L., Lassen C. F., Ritz B., Schernhammer E., Hansen J., Gatto N. M., Olsen J. H. Outdoor work and risk for Parkinson’s disease: A population-based case-control study. Occup. Environ. Med. 2011; 68:273–278.
15. Kravietz A., Kab S., Wald L., Dugravot A., Singh-Manoux A., Moisan F., Elbaz A. Association of UV radiation with Parkinson disease incidence: A nationwide French ecologic study. Environ. Res. 2017; 154:50–56.
16. Wang L., Evatt M. L., Maldonado L. G., Perry W. R., Martin E. R., Haines J. L., Vance J., Vance J. M., et al. Vitamin D from different sources is inversely associated with Parkinson disease. Mov. Disord. 2015; 30:560–566.
17. Lubomski M., Davis R. L., Sue C. M. Gastrointestinal dysfunction in Parkinson’s disease. J. Neurol. 2020; 267:1377–1388.
18. Shrestha S., Lutsey P. L., Alonso A., Huang X., Mosley T. H., Jr., Chen H. Serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in Mid-adulthood and Parkinson’s disease risk. Mov. Disord. 2016; 31:972–978.
19. DeLuca G. C., Li G., Ramagopalan S. Parkinson disease and vitamin D: An interplay between genes and the environment? Arch. Neurol. 2011; 68:1615–1616.
20. Di Somma C., Scarano E., Barrea L., Zhukouskaya V. V., Savastano S., Mele C., Scacchi M., Aimaretti G., Colao A., Marzullo P. Vitamin D and Neurological Diseases: An Endocrine View. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18:2482.
21. DeLuca G. C., Li G., Ramagopalan S. Parkinson disease and vitamin D: An interplay between genes and the environment? Arch. Neurol. 2011; 68:1615–1616.
22. Puchacz E., Stumpf W. E., Stachowiak E. K., Stachowiak M. K. Vitamin D increases expression of the tyrosine hydroxylase gene in adrenal medullary cells. Brain Res. Mol. Brain Res. 1996; 36:193–196.
23. Sanchez B., Lopez-Martin E., Segura C., Labandeira-Garcia J. L., Perez-Fernandez R. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) increases striatal GDNF mRNA and protein expression in adult rats. Brain Res. Mol. Brain Res. 2002; 108:143–146.
24. Qu H., Lin K., Wang H., Wei H., Ji B., Yang Z., Peng C., Xiao X., Deng H. 1,25(OH)2 D3 improves cardiac dysfunction, hypertrophy, and fibrosis through PARP1/SIRT1/mTOR-related mechanisms in type 1 diabetes. Mol. Nutr. Food Res. 2017; 61:1600338.
25. Bikle D., Christakos S. New aspects of vitamin D metabolism and action—Addressing the skin as source and target. Nat. Rev. Endocrinol. 2020; 16:234–252.
26. Burne T. H., McGrath J. J., Eyles D. W., Mackay-Sim A. Behavioural characterization of vitamin D receptor knockout mice. Behav. Brain Res. 2005;157:299–308.
27. Eyles D. W., Smith S., Kinobe R., Hewison M., McGrath J. J. Distribution of the vitamin D receptor and 1 alpha-hydroxylase in human brain. J. Chem. Neuroanat. 2005; 29:21–30.
28. Veenstra T. D., Prüfer K., Koenigsberger C., Brimijoin S. W., Grande J. P., Kumar R. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptors in the central nervous system of the rat embryo. Brain Res. 1998; 804:193–205.
29. Mazzetti S., Barichella M., Giampietro F., Giana A., Calogero A. M., Amadeo A., Palazzi N., Comincini A., Giaccone G., Bramerio M., et al. Astrocytes expressing Vitamin D-activating enzyme identify Parkinson’s disease. CNS Neurosci. Ther. 2022; 28:703–713.
30. Grant W. B., Boucher B. J., Pludowski P., Wimalawansa S. J. The emerging evidence for non-skeletal health benefits of vitamin D supplementation in adults. Nat. Rev. Endocrinol. 2022; 18:323.
31. Suzuki M., Yoshioka M., Hashimoto M., Murakami M., Noya M., Takahashi D., Urashima M. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vitamin D supplementation in Parkinson disease. Am. J. Clin. Nutr. 2013; 97:1004–1013.
32. Luthra N. S., Kim S., Zhang Y., Christine C. W., NINDS NET-PD Investigators Characterization of vitamin D supplementation and clinical outcomes in a large cohort of early Parkinson’s disease. J. Clin. Mov. Disord. 2018;5:7.
33. Barichella M., Cereda E., Pinelli G., Iorio L., Caroli D., Masiero I., Ferri V., Cassani E., Bolliri C., Caronni S., et al. Muscle-targeted nutritional support for rehabilitation in patients with parkinsonian syndrome. Neurology. 2019;93:e485–e496.