Нейронспецифическая енолаза (NSE)- гамма-изоформа цитоплазматического фермента енолазы, играющей активную роль в процессах гликолиза и глюконеогенеза во многих клетках организма, участвующей в процессах дифференцировке нейрональных клеток, а также нейропротекции.
Ключевые слова: нейронспецифическая енолаза, нейропротекция, нейрон, С-домен, N-домен.
Нейронспецифическая енолаза (NSE)- гамма-изоформа гликолитического фермента енолазы, осуществляющего превращение 2-фосфоглицерат в фосфоенолпируват, и обратную реакцию в процессе глюконеогенеза [1,2].
Функционирующие формы фермента представлены димерами, состоящими из 2-х одинаковых гамма-субъединиц. Каждая субъединица состоит из 2 доменов, с высококонсервативной структурой.
С-концевой домен — имеет большие размеры, включает примерно 140–440 аминокислот, отвечает за негликолитические функции, включающие- дифференцировку и регенерацию нейронов, их выживаемость, а также играет важную роль в развитии воспалительных, аутоиммунных реакций и онкогенезе.
N-концевой домен — меньше по размерам, обладает выраженными гидрофобными свойствами, позволяющими молекуле закрепляться за поверхность мембран нейронов, олигодедроцитов и астроцитов, за счет чего осуществляются основные функции. Между двумя доменами расположен фрагмент вариабельной области. Помимо пептидных молекул для нормального функционирования енолазы и поддержания своей нативной структуры в стабильном состоянии необходимы двухвалентные ионы магния. [3–6].
NSE является цитоплазматическим ферментом, расположенным в теле нейронов и их дендритах. Также Экспрессия гамма-изоформы енолазы характерна для нейроэндокринных клеток APUD-системы (клетки гипофиза, эпифиза, мозгового вещества надпочечников, щитовидной железы, поджелудочной железы, легких и кишечника.
Несмотря на высокий консерватизм всех изоформ енолазы, для NSE характерна относительная резистентность к ионам хлора, образующихся при деполяризации нейронов. Данная особенность особенно важна, так как NNE инактивируется при высоких концентрациях Сl - . Устойчивость, вероятно, является эволюционным механизмом адаптации, позволяющим непрерывно функционировать нейронам, в момент повышенных энергетических потребностей нервной ткани [7].
NSE считается многофункциональным белком. Помимо своей основной функции гликолиза, за счет которого образуются высокоэнергетические соединения АТФ, кофактор многих ферментов НАДН+, служащими энергетической и материальной основой для нормального метаболизма клетки, NSE участвует в реакциях нейропротекции и нейровоспаления. Данные процессы возможны при перемещении енолазы из цитоплазмы на поверхность цитоплазматической мембраны.
С-концевая часть фермента обеспечивает выживание нейронов, их дифференцировку, регенерацию отростков путем активации сигнальных клеточных путей фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Их активация так же может стимулировать нейровоспалительные реакции за счет запуска воспалительных цитокинов и хемокинов (TNF-α, IL-1β, INF-γ, TGF-β и MCP-1, АФК, NO). NSE-опосредованная активация PI3K стимулирует RhoA-киназу, обеспечивающую ремоделирование актинового цитоскелета, за счет его полимеризации и перераспределения, является основой для миграции клеток, что также играет роль в нейровоспалении, глиозе и нейродеградации [8–10].
Провоспалительное действие NSE, так же связано с активацией микроглии 1 типа, приводящей к повышенной экспрессии данной енолазы и запуску соответствующих сигнальных путей, что усиливает развитие воспалительной реакции в нервной ткани [11–13].
NSE является одним из субстратов фермента, катепсином X (Cat X), цистеиновой протеазы, удаляющей 2 аминокислоты с С-концевого домена в енолазе, что приводит к ухудшению регенеративных механизмов и невритогенеза. Повышенная экспрессия Cat X негативно влияет на жизнедеятельность нейронов, поскольку уменьшается минимальная потребность в NSE, необходимой для выживания нервных клеток. Хотя полное ингибирование гамма-енолазы нежелательно, снижение ее экспрессии и активности может быть полезным в клинической практике [14–16].
Изоформы енолазы являются маркерами всех клеток нейроэктодермального происхождения в мозге взрослого человека. В процессе онтогенеза плода и раннем неонатальном периоде характерны относительно высокие уровни NNE (альфа-енолаза). Экспрессия NSE начинается лишь после 22-й недели гестации и ассоциирована с процессом синапсогенеза, и медленно достигает своих физиологических уровней взрослого человека [17–19].
В различных экспериментах было установлено, что зоны пролиферации нервной ткани, являющиеся началом нейронов, имеет NNE (+) фенотип, в то время как зрелые участки нейрональных областей являются NSE (+). Следовательно, можно предположить, что для нормального созревания нервной ткани необходимо переключение с NNE на NSE.
Кроме этого, при изучении нейронов мозжечка и коры больших полушарий было установлено, что данные клетки имеют NNE (+) фенотип во время своей миграции и только в конечной локализации перестраиваются на экспрессию NSE. В целом, в зрелом головном мозге повышенная экспрессия NSE отмечается в сером веществе, относительного белого [ 20].
На основании этого можно сделать вывод, что NSE является не только высокоспецифичным маркером зрелых нейронов, но и тесно связана с дифференцированным состоянием нервной ткани.
Вывод: таким образом нейронспецифическая енолаза многофункциональный фермент, с множественной локализацией. Фермент играет роль в процессах онтогенеза нервной ткани на многих этапах развития, осуществляя процессы дифференцировки нейрональных клеток. Особую роль имеет противовоспалительная, нейропротективная активность, что имеет особенное клиническое значение для диагностики и лечения множества заболеваний нервной системы.
Литература:
- Иноуэ С. Клиническое исследование нейрон-специфической активности енолазы в спинномозговой жидкости новорожденных. Нет Хаттацу 1992; 24:548.
- Piast M., Kustrzeba-Wojcicka I., Matusiewicz M.and Banas T. (2005) Molecular evolution of enolase. Acta Biochim. Pol. 52, 507–513.
- Xu CM, Luo YL, Li S, Li ZX, Jiang L, Zhang GX, Owusu L, Chen HL. Multifunctional neuron-specific enolase: its role in lung diseases. Biosci Rep. 2019 Nov 29;39(11):BSR20192732.
- Pancholi V. (2001) Multifunctional alpha-enolase: its role in diseases. Cell. Mol. Life Sci. 58, 902–920 10.1007/PL00000910.
- Pancholi V.and Fischetti V. A. (1998) alpha-enolase, a novel strong plasmin(ogen) binding protein on the surface of pathogenic streptococci. J. Biol. Chem. 273, 14503–14515 10.1074/jbc.273.23.14503.
- Brewer J. M.and Ellis P. D. (1983) 31P-nmr studies of the effect of various metals on substrate binding to yeast enolase. J. Inorg. Biochem. 18, 71–82.
- Marangos PJ, Schmechel D, Zis AP, Goodwin FK. The existence and neurobiological significance of neuronal and glial forms of the glycolytic enzyme enolase. Biol Psychiatry. 1979 Aug;14(4):563–79.
- Haque A, Polcyn R, Matzelle D, Banik NL. New Insights into the Role of Neuron-Specific Enolase in Neuro-Inflammation, Neurodegeneration, and Neuroprotection. Brain Sci. 2018 Feb 18;8(2):33. doi: 10.3390/brainsci8020033.
- Haque A., Capone M., Matzelle D., Cox A.and Banik N. L. (2017) Targeting enolase in reducing secondary damage in acute spinal cord injury in rats. Neurochem. Res. 42, 2777–2787.
- Hafner A., Obermajer N., Kos J. gamma-Enolase C-terminal peptide promotes cell survival and neurite outgrowth by activation of the PI3K/Akt and MAPK/ERK signalling pathways. Biochem. J. 2012;443:439–450. doi: 10.1042/BJ20111351.
- Pislar A., Bozic B., Zidar N., Kos J. Inhibition of cathepsin X reduces the strength of microglial-mediated neuroinflammation. Neuropharmacology. 2017;114:88–100.
- Hu X., Leak R. K., Shi Y., Suenaga J., Gao Y., Zheng P., Chen J. Microglial and macrophage polarization-new prospects for brain repair. Nat. Rev. Neurol. 2015;11:56–64.
- Hafner A., Glavan G., Obermajer N., Zivin M., Schliebs R., Kos J. Neuroprotective role of gamma-enolase in microglia in a mouse model of Alzheimer’s disease is regulated by cathepsin X. Aging Cell. 2013;12:604–614.
- Lopez-Alemany R., Longstaff C., Hawley S. et al.. (2003) Inhibition of cell surface mediated plasminogen activation by a monoclonal antibody against alpha-Enolase. Am. J. Hematol. 72, 234–242 10.1002/ajh.10299
- Obermajer N., Doljak B., Jamnik P., Fonovic U. P.and Kos J. (2009) Cathepsin X cleaves the C-terminal dipeptide of alpha- and gamma-enolase and impairs survival and neuritogenesis of neuronal cells. Int. J. Biochem. Cell Biol. 41, 1685–1696 10.1016/j.biocel.2009.02.019.
- Hafner A., Obermajer N.and Kos J. (2010) gamma-1-syntrophin mediates trafficking of gamma-enolase towards the plasma membrane and enhances its neurotrophic activity. Neurosignals 18, 246–258 10.1159/000324292.
- Жукова И. А., Алифирова В. М., Жукова Н. Г. Нейронспецифическая енолаза как неспецифический маркер нейродегенеративного процесса // Бюллетень сибирской медицины. 2011. № 2.
- Астахин А. В., Евлашева О. О., Левитан Б. Н. Клиническое и диагностическое значение основного белка миелина и нейронспецифической енолазыв медицинской практике // Астраханский медицинский журнал. 2016. № 4.
- М. В. Ведунова, К. А. Терентьева, Н. А. Щелчкова, М. А. Косарева, Т. А. Мищенко, О. В. Халецкая, И. В. Мухина Диагностическое значение определения концентрации нейротрофических факторов и нейронспецифической енолазы в крови новорожденных с нарушениями ЦНС // Соврем. технол. мед.. 2015. № 2.
- Schmechel DE, Brightman MW, Marangos PJ. Neurons switch from non-neuronal enolase to neuron-specific enolase during differentiation. Brain Res. 1980 May 19;190(1):195–214. doi: 10.1016/0006–8993(80)91169–5.
