Особенности течения рассеянного склероза на современном этапе



В статье представлен материал по эпидемиологии, гендерным, клинико-диагностическим и лечебно-тактическим аспектам рассеянного склероза (РС). В настоящее время патогенез данного заболевания непосредственно связан с патологией иммунной системы. РС является мультифакториальным заболеванием, дебют приходится на молодой возраст, чаще болеют женщины. На современном этапе разработаны уникальные диагностические и лечебные тактики по сопровождению пациентов с РС.

Ключевые слова: рассеянный склероз, иммунная система, иммунопатогенез, эпидемиология, диагностика, лечение.

The article presents material on the epidemiology, gender, clinical diagnostic and treatment-tactical aspects of multiple sclerosis (MS). Currently, the pathogenesis of this disease is directly related to the pathology of the immune system. MS is a multifactorial disease; the onset occurs at a young age, women are more likely to get sick. At the present stage, unique diagnostic and therapeutic tactics have been developed to accompany patients with MS.

Keywords : multiple sclerosis, immune system, immunopathogenesis, epidemiology, diagnosis, treatment.

Введение . На сегодняшний день РС — самое распространенное аутоиммунное заболевание центральной нервной системы. Согласно данным Департамента организации медицинской помощи и санаторно-курортного дела Минздрава РФ число пациентов с РС увеличилось в России с 80,5 тыс. человек в 2017 году до 85,2 в 2019 году (709 из них дети) [4]. В связи с ростом заболеваемости РС, в том числе и среди детей, необходимо рассмотреть и сравнить современные методические рекомендации по диагностике и лечению данного заболевания.

Цель исследования . Проанализировать доступные источники отечественной и зарубежной литературы для оценки частоты встречаемости РС, его гендерных особенностях, иммунопатогенеза и современных лечебно-диагностических подходов.

Материалы и методы. Материалами для аналитической части работы послужили отечественные и зарубежные источники литературы за период 2011–2022 гг. [1–14]. Методы исследования — аналитические, информационные, статистические.

Результаты исследования и обсуждения. РС ( sclerosis disseminata ; греч. sklerosis уплотнение; син.: множественный склероз, sclerosis multiplex ) — хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной и периферической нервной системе [5]. Впервые заболевание было описано французским врачом-психиатром, специалистом по неврологическим болезням Жаном-Мартеном Шакро в 1868 году [6].

Этиология РС до конца не изучена, однако существует теория мультифакториальной этиологии, согласно которой, возможность возникновения заболевания связана как с генетической предрасположенностью к заболеванию, так и с воздействием внешних факторов, особенно инфекционного характера.

Генетическая предрасположенность — основной фактор возникновения заболевания [7]. В семьях, где в а анамнезе уже присутствует РС, шанс его возникновения выше, чем в среднем в популяции. При этом, наиболее часто РС наблюдается у людей в возрасте от 18 до 45 лет. Женщины чаще страдают РС и в среднем он развивается на 1–2 года раньше, чем у мужчин [1].

Наиболее важные из них — гены HLA-системы, главного комплекса гистосовместимости I и II классов (MHC-I, MHC-II), расположенные на 6 хромосоме. Также в развитии РС принимают участия аллели генов, кодирующие фактор некроза опухоли 1, основной белок миелина, альфа цепи рецепторов интерлейкина-2 (IL2RA) и рецепторов интерлейкина-7 (IL7RA) [1,7,8].

При этом особо важным фактором развития РС, являющимся одновременно и «спусковым крючком», запускающим патологические процессы является инфекционный агент [9]. Он может быть различным, как бактериальным, так и вирусным, но самым изученным из них является вирус Эпштейна-Барра (ЭБВ), относящийся к семейству герпес вирусов. Данные подтверждают, что наличие высокого количества антител к данному вирусу повышает риск развития РС [11].

Также у пациентов, перенесших в детстве инфекционный мононуклеоз (болезнь Филатова), вызываемый вирусом, риск возникновения РС увеличивается в 15 раз, а среди пациентов с ожирением, перенесших это заболевание в 30 раз [12].

К факторам риска развития РС относятся [13]:

1)Женский пол

2)Европеоидная раса

3)Генетическая предрасположенность (наличие аллелей генов HLA DR15/DQ6, IL2RA and IL7RA)

4)Инфекции (вирус Эпштейна-Барра)

5)Недостаток витамина D

6)Курение

Иммунопатогенез основан на дестабилизации работы как клеточного, так и гуморального иммунитета, однако в основе лежат нарушения работы именно системы клеточного иммунитета.

Стоит заметить, что клоны аутореактивных Т-лимфоцитов, реагирующих с антигенами ЦНС (избежавшие элиминации в процессе отрицательной селекции в тимусе) в норме присутствуют в организме, но в минимальном количестве и в неактивном состоянии [1] [7].

В качестве основных аутоантигенов для новоприбывших иммунных клеток в ЦНС выступают:

1)Основной белок миелина (ОБМ)

2)Протеолипидный протеин (ПЛП)

3)Миелин-олигодендроцитарный кликопротеин (МОГ)

4)Миелино-ассоциированный гликопротеин (МАГ)

Рис. 1. Схема нарушения регуляции иммунной системы

Клинические проявления РС склероза зависят как от степени заболевания, так и от его стадии. Согласно клиническим рекомендациям [14], разработанным и принятым в 2022 году — РС классифицируется по

1. По типу течения (классическая)
   1. Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС)
   2. Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС)
   3. Первично-прогрессирующий РС (ППРС)
2. По типу течения (новая, с 2013 года)
   1. Неактивный РС (без обострений и без признаков активности РС по данным МРТ)
   2. Активный РС (наличие обострений или признаков активности РС по данным МРТ)
   3. РС с прогрессированием
   4. РС без прогрессирования
3. С учетом особенностей течения
   1. Злокачественный рассеянный склероз (болезнь Марбурга)
   2. Быстропрогрессирующий рассеянный склероз
   3. Высокоактивный рассеянный склероз (ВАРС)

Согласно все тем же клиническим рекомендациям, выделяют следующие стадии заболевания :

1. Обострение РС
2. Ремиссия РС
3. Подтвержденное прогрессирование инвалидизации
4. Подтверждённое усиление инвалидизации
5. Подтверждённое уменьшение инвалидизации

Все клинические проявления РС делятся на

1. Поражение отдельных структур ЦНС и ПНС
2. Нейропсихические нарушения
3. Когнитивные нарушения (до 65 % больных)

В стадии обострения эти нарушения могут нарастать, однако у больных, которых они выражены не сильно, в стадии ремиссии происходит их регресс. Если эти нарушения выражены сильно, то регресс не происходит. Когнитивные нарушения во многом определяют степень инвалидизации больных, ограничивая их работоспособность и степень самообслуживания, что необходимо учитывать при оказании данной группе больных медицинской и социальной помощи.

6. Аффективные нарушения

1. Депрессивный синдром (37–54 % больных) — психопатологическая окраска синдрома у отдельных больных неоднородна и слагается из комбинации трех основных компонентов: апатического , тоскливого и тревожного , соотношение которых по мере развития заболевания может меняться. При изучении когнитивных функций отмечено, что наличие депрессии оказывает на них отрицательное воздействие.
2. Эйфория — Повышение фона настроения отличается стабильностью, длительностью (от нескольких месяцев до года и более).

Показания к применению рациональной психотерапии и транквилизаторов в подобных ситуациях обусловлены, необходимостью выработки адекватного отношения пациента к болезни и последующим профилактическим курсам терапии РС.

Согласно российским методическим рекомендациям, в диагностике используются несколько методов и критериев, каждый из которых рекомендован отдельным группам пациентов в соответствии с их возрастом, стадией заболевания и анамнезом.

1. Критерии
   1. МакДональда — диссеминации в пространстве и времени (редакция 2017 года) –
      1. Всем пациентам с 18 лет с подозрением на РС для раннего подтверждения диагноза.
      2. Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на РС при отсутствии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза
   2. Международной группы по изучению детского рассеянного склероза (редакция 2013 года) –
      1. Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на РС при наличии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза РС.

1. Жалобы и Анамнез
2. Физикальное обследование
   1. При проведении неврологического осмотра пациентов с подозрением на РС рекомендуется использовать
      1. Шкалу функциональных систем по Куртцке
      2. Расширенную шкалу инвалидизации
3. Лабораторные диагностические исследования
   1. Все пациентам с подозрением назначать следующие лабораторные анализы для исключения сопутствующих заболеваний и определения возможности назначения последующей терапии ПИТРС
      1. Общий анализ крови
      2. Анализ крови биохимический общетерапевтический
      3. Исследование уровня ТТГ и свободного тироксина
      4. Общий (клинический) анализ мочи
      5. Определение IgM, IgG к ВИЧ-1, ВИЧ-2, определение антигена и антител к вирусу Гепатита В и С, определение антител к бледной трепонеме
      6. Определение содержания антитела к антигенам ядра клетки и ДНК
   2. Также существуют множество анализов при включении в дифференциальный диагноз различных заболеваний
   3. Дополнительные методы
      1. парное исследование олигоклональных иммуноглобулинов класса IgG с установлением типа синтеза в сыворотке крови и спинномозговой жидкости
      2. парное исследование концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа
4. Инструментальные диагностические методы
   1. Всем пациентам с подозрением на РС НЕ рекомендуется постановка диагноза РС только на основании данных МРТ, с целью снижения риска ошибочного диагноза .
   2. МРТ головного мозга с контрастированием — для исключения иной природы неврологического заболевания, а также для установления соответствия процесса критериям диссеминации.
   3. Магнитно-резонансная томография спинного мозга с внутривенным контрастированием (шейный отдел) с целью снижения риска ошибочного диагноза
      1. Пациентам с наличием клинических симптомов поражения спинного мозга или радиологических признаков поражения головного мозга
      2. Пациентам старше 40 лет с неспецифическими находками на МРТ головного мозга
5. Иные диагностические исследования
   1. При наличии симптомов неврита зрительного нерва в настоящий момент или в анамнезе
      1. Регистрация вызванных потенциалов коры головного мозга одной модальности (зрительные), магнитно-резонансная томография глазницы для объективизации эпизода зрительных нарушений
      2. Оптическая когерентная томография глаза для определения истончения слоя нервных волокон и слоя ганглионарных клеток сетчатки.

Основной метод лечения РС — медикаментозный. Вся терапия рассеянного склероза состоит из трех основных компонентов и в каждом из них применяются определенные препараты, в зависимости от стадии заболевания и реакции организма на предыдущую терапию.

Терапия обострений

1. Глюкокортикостероиды
   1. Метилпреднизолон (особо рассчитывается для несовершеннолетних)
   2. Дексаметазон
   3. В случаях, затрудняющих проведение терапии парентеральными ГК можно использовать пероральные, однако длительная терапия ими НЕ рекомендуется
2. Высокообъёмный плазмоферез (до 7 сеансов) — в случае неэффективности курса глюкокортикоидов
3. Иммуноглобулин человека нормальный — пациентам младше 18 лет, как альтернатива глюкокортикоидам

Препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС)

1. Перед назначением ПИТРС — установить тип течение и уровень инвалидизации по шкале EDSS.
2. ПИТРС первой волны (иммуносупрессоры и модуляторы)
   1. Интерферон β-1a/b — Всем пациентам с 18 лет с ремиттирующим РС с уровнем EDSS ≤ 6,5.
   2. Глатирамера ацетат (копаксон) — предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга
   3. Терифлуномид

Всем пациентам с 12 лет — максимально раннее назначение . Регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить оценку эффективности проводимой терапии ПИТРС

3. ПИТРС второй волны

При развитии резистентности на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (ВАРС, «высокоактивный РС») с уровнем EDSS ≤ 6,5 баллов и/или стойком субоптимальном ответе на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС.

1. Натализумаб — моноклональные антитела, подавляет активность интегринов
2. Финголимод — модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата
3. Алемтузумаб — моноклональные антитела против лимфоцитов CD52
4. Кладрибин — противоопухолевый цитостатик, антагонист пурина
5. Митоксантрон — синтетический цитостатик

Симптоматическое лечение. Является одной из важнейших составляющих лечения рассеянного склероза и состоит из коррекции

1. Синдрома хронической усталости
   1. Амантадин
   2. Левокарнитин
2. Нарушений мочеиспускания
   1. Оксибутинин
   2. Десмопрессин
   3. Α-адреноблокаторы
3. Нарушений мышечного тонуса
   1. Баклофен
   2. Тизанидин
   3. Ботулинический токсин типа А

Выводы:

В связи с повсеместным распространением факторов риска возникновения РС, особенно в условиях жизни в мегаполисах и крупных городах, как никогда важными становятся его своевременная диагностика и лечение. Благодаря достижениям современной медицинской науки, особенно в области диагностики и фармации, обнаружить симптомы РС, а значит, незамедлительно поставить диагноз и назначить лечение становится легче.

Статистика показывает, что с каждым годов в мире увеличивается количество людей, страдающих от этого аутоиммунного заболевания. И даже, если пока не очень понятно, следствие ли это реального увеличения количества или улучшения методов диагностики, одно можно сказать точно — высокая перспектива инвалидизации и потери работоспособности пациентом требует пристального внимания и мониторинга эпидемиологической ситуации.

Относительно юный возраст, при котором РС поражает организм, также требует как можно более ранней диагностики и скорейшего назначения лечения.

Литература:

1. Столяров И. Д., Бойко А. Н., Агафьина А. С. Рассеянный склероз: диагностика, лечение, специалисты / [проф. И. Д. Столяров, проф. А. Н. Бойко, к.м.н. А. С. Агафьина и др.]; под ред. И. Д. Столярова, А. Н. Бойко. — Санкт-Петербург: ЭЛБИ-СПб, 2008. — 319
2. Berer K, Krishnamoorthy G. Microbial view of central nervous system autoimmunity. FEBS Lett. 2014 Nov 17;588(22):4207–13. doi: 10.1016/j.febslet.2014.04.007. Epub 2014 Apr 18. PMID: 24746689
3. The Multiple Sclerosis International Federation (MSIF). Atlas of MS, 3rd Edition: Mapping multiple sclerosis around the world key epidemiology findings, 2020 [Электронный ресурс] URL: https://www.msif.org/wp-content/uploads/2020/10/Atlas-3rd-Edition-Epidemiology-report-EN-updated-30–9–20.pdf. (Дата обращения: 20.11.2022)
4. ТАСС [Электронный ресурс] URL: https://tass.ru/obschestvo/8880425?ysclid=lau9cnj1ce246990895 (Дата обращения: 23.11.2022
5. Большая Медицинская Энциклопедия (БМЭ), под редакцией Петровского Б. В., 3-е издание [Электронный ресурс] URL: https:/бмэ.орг/index.php/РАССЕЯННЫЙ_СКЛЕРОЗ?ysclid=lau9l43wnt847712483 (Дата обращения: 23.11.2022)
6. Clanet M. Jean-Martin Charcot. 1825 to 1893. Int MS J. 2008 Jun;15(2):59–61. PMID: 18782501
7. Dendrou CA, Fugger L, Friese MA. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2015 Sep 15;15(9):545–58. doi: 10.1038/nri3871. Epub 2015 Aug 7. PMID: 26250739
8. International Multiple Sclerosis Genetics Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium 2, Sawcer S, Hellenthal G, Pirinen M, Spencer CC, Patsopoulos NA, Moutsianas L, Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011 Aug 10;476(7359):214–9. doi: 10.1038/nature10251. PMID: 21833088; PMCID: PMC3182531
9. Alfredsson L, Olsson T. Lifestyle and Environmental Factors in Multiple Sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019 Apr 1;9(4):a028944. doi: 10.1101/cshperspect.a028944. PMID: 29735578; PMCID: PMC6444694.
10. Munger KL, Bentzen J, Laursen B, Stenager E, Koch-Henriksen N, Sørensen TI, Baker JL. Childhood body mass index and multiple sclerosis risk: a long-term cohort study. Mult Scler. 2013 Sep;19(10):1323–9. doi: 10.1177/1352458513483889. Epub 2013 Apr 2. PMID: 23549432; PMCID: PMC4418015.
11. Belbasis, L., Bellou, V., Evangelou, E., Ioannidis, J. P. A. & Tzoulaki, I. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses. Lancet Neurol. 14, 263–273 (2015).
12. Ascherio A. Environmental factors in multiple sclerosis. Expert Rev. Neurother. 2013;13:3–9.
13. Garg N, Smith TW. An update on immunopathogenesis, diagnosis, and treatment of multiple sclerosis. Brain Behav. 2015 Sep;5(9):e00362. doi: 10.1002/brb3.362. Epub 2015 Aug 3. PMID: 26445701; PMCID: PMC4589809.
14. Клинические рекомендации. Рассеянный склероз. ID: 739 [Электронный ресурс] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/739_1