Сравнительный анализ побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов



Введение

Благодаря эффективности в уменьшении боли и воспаления нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) входят в число наиболее широко используемых лекарственных средств, подтверждая свое положение в списке основных лекарственных средств ВОЗ. Учитывая рост заболеваний с воспалительным и болевым процессами, как видно из данных о глобальном бремени болезней за 2016 год, использование НПВП, очевидно, неизбежно. Помимо обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия, НПВП, кроме того, обеспечивают защиту от различных заболеваний, включая рак и сердечные приступы. Однако данные многочисленных плацебо-контролируемых исследований и мета-анализов тревожно указывают на неблагоприятное воздействие НПВП на желудочно-кишечный тракт, сердечно-сосудистую систему, почки, печень, ЦНС. Хотя обширные исследования выявили механизмы, лежащие в основе клинической опасности НПВП, обзоров с подробным описанием результатов токсического воздействия этих препаратов мало.

Цель исследования

Просмотреть и проанализировать последние научные исследования по эффективности и безопасности НПВС и дать научно обоснованные рекомендации по снижению их негативного воздействия.

Нами было проанализировано современное понимание действия селективных и неселективных НПВП на желудочно-кишечный тракт. Обсуждены основные механизмы повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванного НПВП, включая повреждение слизистой оболочки, изъязвление и кровотечение, а также потенциал гастропротекторных НПВП для уменьшения побочных эффектов (рисунок 1–2).

Рис. 1. Действие фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и механизмы, лежащие в основе побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Скорость клубочковой фильтрации, простагландин E2 PGE2, простациклин PGI2, тромбоксан TXA2. Адаптировано из [2].

Частое использование НПВП связано с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта из-за ингибирования ферментов циклооксигеназы (ЦОГ)-1 и ЦОГ-2 (рисунок 3–4), что приводит к снижению гастропротекторных простагландинов (ПГ).

Рис. 2. Язва желудка, вызванная ингибированием ЦОГ-1. ЦОГ: Циклооксигеназа. Источник: (Создано на сайте bioRender.com) [3]

Рис. 3. Механизм действия селективных ингибиторов ЦОГ-2. ЦОГ: Циклооксигеназа. Источник: (Создано на сайте bioRender.com) [4]

Для уменьшения этих побочных эффектов были исследованы различные подходы, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, NO-НПВП (НПВП, высвобождающие оксид азота) и двойной COX/LOG (липооксигеназа) НПВП. Однако желудочно-кишечные воздействие этих гастропротекторных ингибиторов НПВП и их эффективность остаются неизвестными.

Рис. 4. НПВП вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. НПВП: нестероидные противовоспалительные препараты; GI: Желудочно-кишечный тракт Источник: (Создано на сайте bioRender.com) [5]

Терапия НПВП, включающая аспирин, самый популярный и широко используемый в мире, и другие препараты, такие как индометацин, диклофенак или напроксен, привлекла особое внимание противовоспалительным действием и эффективностью при лечении ревматоидного артрита [6, 7, 8, 9].

Наиболее частые побочные эффекты ингибиторов НПВП, зарегистрированные у экспериментальных животных и подтвержденные у человека, включают сильную ульцерогенную активность и усиление окислительного стресса [9, 10, 11].

Таким образом, снижение окислительного стресса может быть эффективной терапевтической стратегией для профилактики и лечения осложнений слизистой оболочки желудка, вызванных НПВП, таких как микрокровотечения и геморрагические поражения [12].

Нами также были проанализированы наиболее актуальные и доступные для выполнения рекомендации по снижению наблагоприятного воздействия НПВП на слизистую желудочно-кишечного тракта. Одной из таких рекомендаций является использование куркумина. Куркумин (из корней Curcuma longa) — основной полифенол, выделенный из куркумы, обладающий противовоспалительным, антиоксидантным, антиапоптотическим, противоопухолевым и антиметастатическим действием. Существующие данные указывают на то, что куркумин может проявлять широкий спектр полезных плейотропных свойств в желудочно-кишечном тракте, таких как защита от рефлюкс-эзофагита, пищевода Барретта и повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и некротизирующими агентами.

Недавно была предложена роль куркумина в качестве вспомогательного средства при лечении инфекции Helicobacter pylori у экспериментальных животных и людей [13].

Доказательства того, что это производное куркумы ингибирует инвазию и пролиферацию раковых клеток желудка, обнадеживают и требуют дальнейших экспериментальных и клинических исследований с новыми составами для поддержки включения куркумина в схемы лечения рака.

Куркумин использовался в древние времена как противовоспалительное лекарство, а также использовался для лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как расстройство желудка, метеоризм, диарея и даже язвы желудка и двенадцатиперстной кишки [14].

В последнее время большое внимание уделяется медицинскому использованию куркумина при лечении заболеваний человека, связанных с окислительным стрессом и воспалением, включая различные виды рака [15].

Лечение куркумином также привело к улучшению метаболических параметров, включая связанные со старением заболевания, такие как атеросклероз, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и хронические заболевания почек [16, 17].

Некоторые эффекты куркумина наблюдались при лечении хронических воспалительных заболеваний, таких как артрит, увеит и воспалительные заболевания кишечника [18].

Было обнаружено, что в некоторых случаях куркумин помогает предотвратить и лечить различные виды рака [19]. Недавно была документирована антиканцерогенная активность куркумина в желудочно-кишечном тракте, поскольку было показано, что это соединение оказывает терапевтическое воздействие на различные виды рака желудочно-кишечного тракта у людей (рак пищевода, желудка, малого таза и рак толстой кишки) [20, 21].

В исследованиях in vivo куркумин сравнивали с лансопразолом, ингибитором протонной помпы (ИПП), обычно рекомендуемым при ГЭРБ и заболеваниях желудочно-кишечного тракта [22]. В результате было показано, что куркумин предотвращает повреждение слизистой оболочки пищевода, вызванное острым рефлюкс-эзофагитом.

Хотя документально подтверждено, что куркумин более эффективен, чем ингибитор протонной помпы (ИПП) лансопразол, в ингибировании кислотного рефлюкс-эзофагита, вызванного кислотно-желчным рефлюксом. Этот защитный механизм, вызываемый куркумином в пищеводе, объясняется антиоксидантными свойствами этого производного куркумы [23].

Таким образом, механизм плейотропного действия куркумина на организм включает противовоспалительное, антиоксидантное, антиапоптотическое, противоопухолевое и антиметастатическое действие и подавление множества сигнальных путей, ответственных за воспаление, апоптоз и гибель клеток (рисунок 5). Куркумин улучшает рост нейронов и функции мозга в дополнение к подавлению активных форм кислорода, окислительного стресса и провоспалительных факторов (NF-κB и цитокинов) [24].

Рис. 5. Механизм плейотропного действия куркумина на организм. Адаптировано из [24]

Гастроэзофагеальный рефлюкс является основным механизмом, ответственным за метаплазию Барретта, которая развивается в результате клеточного перепрограммирования плоского эпителия вследствии кислотного или кислотно-желчного рефлюкса в пищевод [25].

Противовоспалительные свойства куркумина включают защиту от окислительного стресса и сохранение антиоксидантной активности, индуцируемой протекторами пищевода, а также против вызванного кислотой повреждения слизистой оболочки пищевода [26].

Заключение

Хотя обширные исследования прояснили механизмы, лежащие в основе клинической опасности НПВП, всесторонних сравнительных обзоров различной полиорганной токсичности этих препаратов мало. Таким образом, в настоящей статье представлен всесторонний обзор последних научных результатов в изучении заболеваний, вызванных НПВП.

Таким образом, в этом обзоре проанализированы результаты научных исследований, демонстрирующих неблагоприятное воздействие НПВП на желудочно-кишечный тракт. Представлены результаты исследований, свидетельствующих о положительном влиянии куркумина на верхние отделы желудочно-кишечного тракта, уделено особое внимание местным, системным и молекулярным механизмам действия этого соединения на слизистую пищевода и желудка.

Литература:

1. Biochem Pharmacol. 2020 Oct:180:114147. doi: 10.1016/j.bcp.2020.114147. Epub 2020 Jul 10. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective Samik Bindu 1, Somnath Mazumder 2, Uday Bandyopadhyay 3
2. Drugs Aging. 2019 Apr;36(Suppl 1):15–24. doi: 10.1007/s40266–019–00660–1. Safety of Oral Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Osteoarthritis: What Does the Literature Say? Cyrus Cooper 1 2 3, Roland Chapurlat 4, Nasser Al-Daghri 5, Gabriel Herrero-Beaumont 6, Olivier Bruyère 7 8, François Rannou 9, Roland Roth 10, Daniel Uebelhart 11, Jean-Yves Reginster.
3. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs utilization patterns and risk of adverse events due to drug-drug interactions among elderly patients: a study from Jordan. Al-Azayzih A, Al-Azzam SI, Alzoubi KH, Jarab AS, Kharaba Z, Al-Rifai RH, Alnajjar MS. Saudi Pharm J. 2020;28:504–508. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
4. Adverse effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update of gastrointestinal, cardiovascular and renal complications. Harirforoosh S, Asghar W, Jamali F. JPharm Pharm Sci. 2013;16:821–847. [PubMed] [Google Scholar]
5. Gastrointestinal complications associated with non-steroidal anti-inflammatory drug use among adults: a retrospective, single-center study. Alhammadi N, Asiri AH, Alshahrani FM, et al. Cureus. 2022;14:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Wallace J. L. Prostaglandins, NSAIDs and gastric mucosal protection: Why doesn’t the stomach digest itself? Physiol. Rev. 2008;88:1547–1565. doi: 10.1152/physrev.00004.2008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Laine L., Takeuchi K., Tarnawski A. Gastric mucosal defence and cytoprotection: Bench to bedside. Gastroenterology. 2008;135:41–60. doi: 10.1053/j.gastro.2008.05.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Brzozowski T., Konturek P. C., Konturek S. J., Brzozowska I., Pawlik W. Role of prostaglandins in gastroprotection and gastric adaptation. J. Physiol. Pharmacol. 2005;56(Suppl. 5):33–55. [PubMed] [Google Scholar]
9. Tsujimoto S., Mokuda S., Matoba K., Yamada A., Jouyama K., Murata Y., Ozaki Y., Ito T., Nomura S., Okuda Y. The prevalence of endoscopic gastric mucosal damage in patients with rheumatoid arthritis. PLoS ONE. 2018;13:e0200023. doi: 10.1371/journal.pone.0200023. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Wallace J. L. Mechanisms, prevention and clinical implications of nonsteroidal anti-inflammatory drug-enteropathy. World J. Gastroenterol. 2013;28:1861–1876. doi: 10.3748/wjg.v19.i12.1861. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Sinha M., Gautam L., Shukla P. K., Kaur P., Sharma S., Singh T. P. Current perspectives in NSAID-induced gastropathy. Mediat. Inflamm. 2013;2013:258209. doi: 10.1155/2013/258209. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Cheng Y. T., Lu C. C., Yen G. C. Phytochemicals enhance antioxidant enzyme expression to protect against NSAID-induced oxidative damage of the gastrointestinal mucosa. Mol. Nutr. Food Res. 2017;61 doi: 10.1002/mnfr.201600659. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Hatcher H., Planalp R., Cho J., Torti F. M., Torti S. V. Curcumin: From ancient medicine to current clinical trials. Cell. Mol. Life Sci. 2008;65:1631–1652. doi: 10.1007/s00018–008–7452- [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Goel A., Kunnumakkara A. B., Aggarwal B. B. Curcumin as “Curecumin”: From kitchen to clinic. Biochem. Pharmacol. 2008;75:787–809. doi: 10.1016/j.bcp.2007.08.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Menon V. P., Sudheer A. R. Antioxidant and anti-inflammatory properties of curcumin. Adv. Exp. Med. Biol. 2007;595:105–125. [PubMed] [Google Scholar]
16. Kunnumakkara A. B., Anad P., Aggarwal B. B. Curcumin inhibits proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis of different cancers trough interaction with multiple cell signalling proteins. Cancer Lett. 2008;269:199–225. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Anand P., Sundaram C., Jhurani S., Kunnumakkara A. B., Aggarwal B. B. Curcumin and cancer: An “old-age” disease with an “age-old” solution. Cancer Lett. 2008;267:133–164. doi: 10.1016/j.canlet.2008.03.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Lang A., Salomon N., Wu J. C., Kopylov U., Lahat A., Har-Noy O., Ching J. Y., Cheong P. K., Avidan B., Gamus D., et al. Curcumin in combination with mesalamine induces remission in patients with mild-to-moderate ulcerative colitis in a randomized controlled trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015;13:1444–1449. doi: 10.1016/j.cgh.2015.02.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Adiwidjaja J., McLachlan A. J., Boddy A. V. Curcumin as a clinically-promising anti-cancer agent: Pharmacokinetics and drug interactions. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2017;13:953–972. doi: 10.1080/17425255.2017.1360279. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Sundar Dhilip Kumar S., Houreld N. N., Abrahamse H. Therapeutic potential and recent advances of curcumin in the treatment of aging-associated diseases. Molecules. 2018;23:835. doi:10.3390/molecules23040835. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Morris J., Fang Y., De Mukhopdhyay K., Wargovich M. J. Natural agents used in chemoprevention of aerodigestive and GI cancers. Curr. Pharmacol. Rep. 2016;2:11–20. doi: 10.1007/s40495–016–0047–0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Mahattanadul S., Radenahmad N., Phadoongsombut N., Chuchom T., Panichayupakaranant P., Yano S., Reanmongkol W. Effects of curcumin on reflux esophagitis in rats. J. Nat. Med. 2006;60:198–205. doi: 10.1007/s11418–006–0036–4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Mahattanadul S., Nakamura T., Panichayupakaranant P., Phdoongsombut N., Tungsinmunkong K., Bouking P. Comparative antiulcer effect of bisdemethoxycurcumin and curcumin in a gastric ulcer model system. Phytomedicine. 2009;16:342–351. doi: 10.1016/j.phymed.2008.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Minacapelli C. D., Bajpai M., Geng X., Cheng C. L., Chouthai A. A., Souza R., Spechler S. J., Das K. M. Barrett’s metaplasia develops from cellular reprograming of esophageal squamous epithelium due to gastroesophageal reflux. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017;312:G615–G622. doi: 10.1152/ajpgi.00268.2016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
25. Schiffman S. C., Li Y., Martin R. C. The association of manganese superoxide dismutase expression in Barrett’s esophageal progression with MnTBAP and curcumin oil therapy. J. Surg. Res. 2012;176:535–541. doi: 10.1016/j.jss.2011.11.1013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Int J Mol Sci. 2019 Mar; 20(6): 1477. Published online 2019 Mar doi: 10.3390/ijms20061477