Применение кофеина в период беременности и перинатальные риски

В настоящее время количество потребляемого за сутки кофеина беременными женщинами неуклонно растет. В России врачами, курирующими беременную, не акцентируется внимание на этой проблеме. Злоупотребление кофеином в период беременности может сопровождаться ростом перинатальных рисков.

Ключевые слова: кофеин, беременность, перинатальные риски.

Общие сведения. Во всем мире, одной из основных проблем здравоохранения являются потенциальные последствия растущего употребления психоактивных веществ, в первую очередь, алкоголя, кофеина и табака во время беременности. И если вред алкоголя и табакокурения для беременных очевиден и доказан, то в отношении кофеина имеются разноречивые данные. Считается, что в мире 16 % беременных женщин употребляют избыточное количество кофеина (≥150 мг/день) [21, 33]. Кофеин — вещество, способное вызывать лекарственную зависимость из-за оказывающего им психоактивного действия. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) блок «F10-F19 Психические расстройства и расстройства поведения, связанные с употреблением психоактивных веществ» содержит широкий спектр различных по тяжести и клиническим проявлениям расстройств, развитие которых всегда связано с употреблением одного или более психоактивных веществ, предписанных или не предписанных по медицинским показаниям. В результате отмены психоактивного вещества у лиц с лекарственной зависимостью развивается абстинентное состояние, формирующегося спустя разное время после прекращения приема психоактивного ЛС или уменьшения его дозы, и сопровождающегося психическими и/или физическими расстройствами. Во многом степень предрасположенности к лекарственной зависимости от лекарственного средства (ЛС) определяется генетическими особенностями человека и передается по наследству [2].

Состояние беременности изменяет фармакокинетику любого ЛС, в том числе и кофеина. В результате у беременных изменяется биотрансформация ЛС, приводя порой к избыточному образованию более токсичных метаболитов, чем исходное вещество. Генетические вариации ферментов, участвующих в обмене веществ кофеина также могут влиять на его скорость метаболизма, определять характер его употребления, а в некоторых случаях, увеличивать перинатальные риски при его использовании беременными.

Кофеин (1,3,7-триметилксантин), относящийся одновременно к двум фармакологическим группам «Психостимуляторы» и «Аналептики», является наиболее часто потребляемым лекарством в мире, в том числе и во время беременности [3, 7, 27, 35]. Кофеин часто применяется как безрецептурное лекарственное средство, входит в состав отпускаемых по рецептам лекарственных препаратов (табл.1). В Государственном реестре лекарственных средств РФ содержится 102 записи препаратов, содержащих кофеин. Как лекарство кофеин входит в список ЖНВЛП — жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Кроме того кофеин используется в спортивной медицине для снижения веса и как допинговый агент, в косметологии в качестве активного компонента в антицеллюлитных продуктах и для стимуляции кровообращения кожи и роста волос (кремы, составы БАД — биологически активных добавок) [17, 29].

Таблица 1

Применение кофеина в медицинских целях

Примечание: торговые названия препаратов по данным: http://www.webvidal.ru

И если в прописи лекарственного препарата точно указано, какое количество кофеина в нем содержится, то в пищевых продуктах и напитках, ввиду их разнообразия сырья, технологий изготовления, «секретов» производителей разных стран, суточное потребление кофеина можно подсчитать лишь приблизительно (табл.2). Продукты «без кофеина» все равно его содержат, только в меньших количествах.

Таблица 2

Применение кофеина в немедицинских целях

Несмотря на различное содержание кофеина в напитках и продуктах, принято считать, что в чашке натурального кофе в зернах содержится — 100 мг кофеина, стакане или чашке черного чая — 50 мг, чашке зеленого чая — 20–46 мг, напитка с колой (Coca-Cola, Pepsi-Cola) и в плитке (50 г) шоколада — 50–25 мг [3].

Прием кофеина в дозе 50–100 мг вызывает ощущение прилива физической и умственной энергии, а в дозе, превышающей 500 мг, может вызывать начальные проявления интоксикации. Под воздействием кофеина ускоряется сердечная деятельность, поднимается артериальное давление, примерно на 40 минут слегка улучшается настроение, но через 3–6 часов действие кофеина проходит: появляется усталость, вялость, снижение трудоспособности. Некоторые исследователи обнаружили связь между потреблением кофеина (выше 300 мг/сут) и снижением риска возникновения болезни Паркинсона, сахарного диабета 2 типа и рака печени [12, 32]. Смертельная доза кофеина для человека — 150–200 мг на килограмм массы тела (80–100 чашек кофе, выпитых за 4 часа).

В зависимости от традиций, основным источником кофеина в рационе взрослых, например, в США считается кофе, в Российской Федерации — чай. Суточное потребление кофеина человеком составляет от 50 до 3000 мг (в среднем 200 мг/сут или 3–7 мг/кг в сутки). Потребление кофеина ≥350 мг/сут классифицируется как высокое. Лица с никотиновой и алкогольной зависимостями, с психическими заболеваниями потребляют кофеина больше, чем здоровые люди [30, 35].

Беременные женщины довольно часто потребляют напитки с кофеином, в количестве примерно 144 мг/сут или 2,4 мг/кг в расчете на 60 кг массы тела. Отмечено, что 65 % некурящих любительниц кофе во время первого триместра беременности уменьшают или бросают пить кофе из-за возникающего в этот период отвращения к этому напитку. Исследователи считают, что уменьшение потребления кофе может быть сигналом для здоровой беременности [6]. Женщины с установленным диагнозом «кофеин-зависимость» и «алкоголизм» имеют более высокий уровень потребления кофеина, и не могут устранить или сократить его использование во время беременности [30].

Наиболее опасными для здоровья из кофеин-содержащих напитков и противопоказанными для беременных, кормящих женщин и детей, являются энергетические напитки («энергодринки», «энерготоники», «энергетики»), так как во многих из них содержится высокое содержание кофеина (до 505 мг кофеина в 1 литре напитка) [20, 26].

В инструкции по медицинскому использованию кофеина-бензоата натрия перечислены противопоказания: гиперчувствительность, органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в том числе острый инфаркт миокарда и атеросклероз), артериальная гипертензия, нарушения сна, глаукома, повышенная возбудимость, пожилой возраст, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, эпилепсия и склонность к судорожным припадкам, беременность и период лактации.

Фармакодинамика кофеина. Ряд авторов объясняют механизм действия кофеина повышением уровня внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), частично в результате угнетения фосфодиэстеразы и нарушения в связи с этим распада цАМФ.

Но большинство результатов действия кофеина (при терапевтических концентрациях) чаще отражают его антагонизм с А₁ и А_2А рецепторами аденозина (ADORA1 и ADORA2A) [34]. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, угнетающий процессы возбуждения в головном мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту [2]. Считают, что возбуждающий эффект кофеина опосредуют аденозиновые рецепторы A_2A, но не A₁ [19]._. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов, и действие кофеина постепенно ослабевает. При внезапном прекращении введения кофеина, аденозин занимает все доступные рецепторы, что может привести к усилению торможения с явлениями утомления, сонливости, депрессии и др.

Основные эффекты кофеина в дозах, используемых человеком в обычной жизни, опосредованы также взаимодействием с адренергическими, холинергическими, ГАМК (γ-аминомасляная кислота), серотониновыми рецепторами и др. [6]. Кофеин имеет аддитивные свойства с морфином, героином, кокаином и этанолом, которые также могут вызывать увеличение рецепторов каннабиноидов, формируя основу для лекарственной зависимости от этих ЛС [24].

Фармакологические эффекты кофеина дозозависимы: малые дозы кофеина обладают стимулирующим действием, в больших дозах — угнетающим (приводят к истощению нервных клеток) (табл.3).

Таблица 3

Фармакологические эффекты кофеина

Считается, что действие кофеина зависит от типа нервной системы: для достижения возбуждающего эффекта слабому типу нервной системы достаточно небольших доз кофеина, сильному типу нервной системы требуются большие дозы. К психостимулирующему действию кофеина быстро развивается толерантность.

Нежелательные лекарственные реакции кофеина возникают при его передозировке или повышенной чувствительности человека к метилксантинам. Зависимость от кофеина формируется как результат психологической потребности в стимуляции, повышении активности для достижения привычного уровня деятельности или как фактор, направленный на стимулирование организма, повышение настроения и соответственно как средство профилактики депрессии. При внезапном прекращении регулярного приема кофеина развивается абстинентное состояние, характеризующееся ощущениями усталости, сонливости, головной болью, тошнотой, рвотой (редко) [2]. В острых случаях отравления (передозировки) кофеина (≥50 мкг/мл) наблюдаются симптомы двигательного возбуждения и повышенной активности, граничащей с маниакальным возбуждением.

Фармакокинетика кофеина. Кофеин и особенно его водорастворимые соли после приема внутрь быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта. После его введения внутрь C_max кофеина определяется в плазме крови через 15–45 мин и сохраняется около 2 часов. Достижение и удержание максимальной концентрации кофеина после перорального приема и внутривенного введения препарата примерно одинаковы. Всасывание кофеина из ректальных свечей может быть медленным и неустойчивым.

Кофеин быстро распределяется во всех жидкостях и тканях организма, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и другие гистогематические барьеры, в норме не накапливаясь в тканях или органах [1]. Объем распределения (Vd) кофеина равен 0,64 л/кг, связь с белками плазмы крови — около 17–36 %.

Кофеин почти полностью подвергается биотрансформации в печени (деметилируется, окисляется) с образованием метаболитов (параксантин, теобромин, теофиллин, 1,3,7-триметилмочевая кислота, 1-метилксантин, 1,7-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота, 5-ацетил-6-формиламино-3-метилурацил). Основным метаболитом кофеина в организме человека (70–80 %) является параксантин (1,7-диметилксантин) [31]. На скорость метаболизма кофеина оказывают влияние многие факторы. Табакокурение ускоряет метаболизм кофеина, в то время как оральные контрацептивы, беременность, хронические заболевания печени сопровождаются его замедлением [6]. Период полувыведения (Т_1/2) кофеина у здоровых взрослых некурящих людей равен в среднем 4–5 ч, у беременных 10–20 ч, у доношенных новорожденных — около 80 ч, у недоношенных — 97,5 ч, у детей 6–13 лет — 2,3 ч [6, 7]. У курильщиков Т_1/2 кофеина укорочен примерно наполовину по сравнению с некурящими взрослыми [1]. Первичные метаболиты кофеина, такие как теобромин, параксантин и теофиллин имеют более длительный Т_1/2 по сравнению с кофеином. Кофеин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, в неизмененном виде у взрослых 2–3 %, у новорожденных — около 85 % [6, 26].

Являясь липофильным веществом, кофеин хорошо проникает через плаценту и достигает в крови и тканях плода концентрации, подобной материнской концентрации [3, 34, 35]. При повышенном потреблении кофеина беременной у ее плода могут возникать повышение частоты дыхательных движений, сердечных сокращений, аритмии [3, 7, 34]. Кофеин также может снижать приток крови через плаценту и уменьшить всасывание железа, что увеличивает риск анемии [27].

Кофеин выделяется с грудным молоком в концентрации приблизительно 75 % от содержания в плазме крови матери, в зависимости от принятой ею дозы [6]. Младенцам с молоком матери поступает лишь 1 % от материнского потребления кофеина. По данным Американской академии педиатрии считается допустимым для женщины во время кормления грудью потребление кофеина до 2–3 чашек кофе в сутки [2]. При употреблении большего количества кофеина кормящими матерями, грудные дети могут стать раздражительными и иметь проблемы со сном [2, 7].

Генетический полиморфизм ферментов биотрансформации кофеина. Основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина является фермент цитохрома Р450 1А2 (CYP1A2) [1, 14]. CYP1A2 отвечает за более чем 95 % первичного метаболизма кофеина. Поэтому кофеин используют в качестве лекарственного зонда для определения активности CYP1A2. У человека фермент CYP1A2 кодируется геном CYP1A2, который находится в 15 хромосоме, локусе 15q22-qter [1]. В настоящее время известно более 15 вариантов аллелей и ряд субвариантов гена CYP1A2 [37]. С полиморфизмом гена CYP1A2 связаны некоторые различия в активности фермента CYP1A2, которые могут вызывать увеличение или уменьшение индуцибельности фермента [16]. Существуют лица, гомозиготные по аллелю CYP1A2 * 1A, которые являются «быстрыми» метаболизаторами кофеина, в то время как, носители варианта CYP1A2 * 1F являются «медленными» метаболизаторами кофеина. У людей с медленным метаболизмом кофеина отмечена связь между количеством потребляемого кофе и повышением рисков развития гипертензии и нефатального инфаркта миокарда [11, 22, 31]. Исследования, изучающие воздействие активности CYP1A2 на риск спонтанных абортов были противоречивы.

Изменчивость активности CYP1A2 у разных людей зависит от таких переменных, как особенности диетических предпочтений, образ жизни, пол, возраст, беременность, генетических факторов. Например, ежедневное потребление трех чашек кофе повышает активность CYP1A2 и поэтому у лиц, злоупотребляющих потреблением кофе, имеется высокая активность CYP1A2, по сравнению с теми, кто пьет мало кофе [13].

Существуют расовые и гендерные отличия в активности CYP1A2. Например, сниженная активность CYP1A2 была обнаружена в азиатских и африканских популяциях по сравнению с кавказцами и европеоидами [23]. Женщины по сравнению с мужчинами имеют более низкую активность CYP1A2 [4]. В период гестации активность изофермента CYP1A2 снижается, поэтому скорость метаболизма кофеина также постепенно снижается и остается на низком уровне, вплоть до родов [18, 35]. В результате отмечается прогрессивный рост сывороточной концентрации кофеина, если в I триместре беременности его Т_1/2 составляет 5,3 часа, во II — 12 часов, а в III триместре уже 18 часов и только после родов возвращается к исходным значениям [1, 22, 31]. Эти данные необходимо учитывать для уменьшения или отмены дозы кофеина при использовании на поздних сроках беременности, чтобы избежать токсичности кофеина, как для матери, так и для ее плода [15].

Перинатальные риски при злоупотреблении кофеином в период беременности. Мутагенные и канцерогенные эффекты кофеина, обнаруженные у животных, не были установлены ​​у людей [3]. Тератогенные свойства кофеина проявлялись у животных только при его использовании в достаточно высоких дозах, вызывающих токсичность у матери (количество, равное 12–24 чашкам кофе в день). В экспериментах на животных было показано, что кофеин в высоких дозах (200 мг/кг в сутки) ведет к незначительным нарушениям развития фаланг пальцев, к небольшому увеличению частоты незаращения твердого неба (волчьей пасти), гиперактивности и предрасположенности к развитию наркомании [34].

Эпидемиологические исследования в различных странах не выявили эмбриотоксического эффекта у человека при приеме в среднем 2–5 мг/кг/сут кофеина [6]. При употреблении беременными 8 и более чашек кофе в сутки в два раза увеличивается риск мертворождения, по сравнению с беременными, которые не пьют кофе [36].

Многочисленные публикации посвящены изучению вопроса о возможном повышении частоты спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития (ЗВУР) плода, рождения маловесных детей при употреблении беременной более 150 мг кофеина в день [3]. По данным различных исследований ежедневное потребление беременной ≥100 мг/сут кофеина, в других — ≥300 мг/сут может привести к рождению маловесного ребенка [8]. Ассоциация между количеством потребляемого кофеина и ЗВУР плода наблюдалась чаще у женщин с быстрым метаболизмом кофеина [8]. Дозозависимое снижение массы тела ребенка при рождении, отмечено при употреблении беременной более 7 чашек кофе в день. В другом исследовании новорожденных снижение веса при рождении отмечалось только у младенцев мужского пола [3]. Некоторые исследователи не обнаружили связи между потреблением кофеина в период беременности и ЗВУР плода [5, 28]. Некоторые исследователи сообщают, что при употреблении кофеина увеличивается риск ранних самопроизвольных абортов среди некурящих женщин [10]. Была обнаружена ассоциация между злопотреблением кофе (≥4 чашек в день) беременными и частотой возникновения синдрома Дауна у потомства некурящих, но не у курильщиц [6].

Обсуждается также влияние употребления большого количества кофеина на фертильность женщин. Большинство исследований не выявило влияния на фертильность, если женщины потребляют менее 300 мг кофеина в сутки. Некоторые исследования обнаружили связь между высоким уровнем потребления кофеина (около 500 мг или больше) и уменьшением рождаемости [25].

Отдаленных отрицательных последствий пренатальной экспозиции кофеина для новорожденного и его дальнейшего развития в детском возрасте не обнаружено [9, 27].

Заключение. В последние десятилетия в нашей стране употребление беременными кофеин-содержащих продуктов связано как с ростом благосостояния населения, позволяющим покупать кофеин-содержащую продукцию, так и порой с агрессивной рекламой этих продуктов и изменением образа жизни (еда «на бегу», fast food, ларьковая продукция). Количество выпитых беременной чашек чая, кофе, кола-содержащих, энергетических напитков, съеденных «для поднятия настроения» шоколада и другой какао-содержащей продукции за сутки может легко превысить допустимую безопасную дозу кофеина. Кроме того, многие беременные занимаются самолечением лекарственными препаратами, содержащими в своем составе кофеин, при лечении простуды, острых респираторных заболеваний, мигрени и т. д. Отказаться от своих «вредных привычек» с наступлением беременности способны не все женщины.

Какая же доза кофеина безопасна для беременных? Во время беременности для некурящих и не пьющих алкоголь, умеренное потребление кофеина ≤5–6 мг/кг/сут, распределенное в течение дня, не увеличивает репродуктивные риски [6]. Учитывая данные фармакокинетики и фармакогенетики кофеина, использование его в высоких дозах в период беременности может быть связано с риском спонтанных абортов и ЗВУР плода. У женщин, испытывающих трудности с зачатием, с бесплодием в анамнезе и злоупотребляющих кофеином, может существовать зависимость доза-эффект, но при этом необходимо дополнительное всестороннее подтверждение диагноза.

Хотя кофеин не является тератогеном для человека, использование кофеина в высоких дозах и при регулярном приеме, может причинить вред беременной и ее плоду. Безопасность для плода лекарств, принимаемых беременной женщиной, к сожалению, в Российской Федерации, четко не регламентирована. В этой ситуации отечественные практикующие врачи используют данные Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration — FDA). Риск для плода человека при применении беременной женщиной кофеина оценивается FDA как категория C (в экспериментальных исследованиях у животных выявлено неблагоприятное воздействие на плод (тератогенное, эмбриотоксическое), а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, либо экспериментальных и клинических исследований не проводилось; существуют доказательства риска для человеческого плода) [34].

Литература:

1. Кукес В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. — М.: Издательство «Реафарм», 2004. — 144 с.

2. Серия «Классика современной медицины» № 5. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Под общей редакцией А. Г. Гилмана, редакторы Дж. Хардман и Л. Лимберд. В четырех томах. Пер. с англ. — М., Практика, 2006. — 520 с.

3. Шефер К., Шпильманн Х., Феттер К. Лекарственная терапия в период беременности и лактации; пер. с нем.; под ред. Б. К. Романова. — М.: Логосфера, 2010. — 768 с.

4. Anderson G. D. Gender differences in pharmacological response. Int Rev Neurobiol. 2008; 83:1–10.

5. Bech BH, Obel C, Henriksen TB, Olsen J. Effect of reducing caffeine intake on birth weight and length of gestation: randomized controlled trial. British Medical Journal. 2007; 334 (7590): 409–412.

6. Brent RL, Christian MS, Diener RM. Evaluation of the reproductive and developmental risks of caffeine. Birth Gefects Res B Dev Rerod Toxicol. 2011; 92(2):152–87.

7. Briggs G. G., Freeman R. K., Yaffe S. J. / Drugs in pregnancy and lactation — 9th ed. — Lippincott Williams&Wilkins, a Wolters Kluwer business, 2011. — 1703 p.

8. CARE Study Group. 2008. Maternal caffeine intake during pregnancy and risk of fetal growth restriction: a large prospective observational study. British Medical Journal, 337 (32), a2332.

9. Castellanos FX, Rapoport JL. Effects of caffeine on development and behavior in infancy and childhood: a review of the published literature. Food Chem Toxicol. 2002; 40(9):1235–42.

10. Cnattingius S, Signorello LB, Annerén G, Clausson B, Ekbom A, Ljunger E, Blot WJ, McLaughlin JK, Petersson G, Rane A, Granath F. Caffeine intake and the risk of first-trimester spontaneous abortion. N Engl J Med. 2000; 343(25):1839–45.

11. Cornelis MC, El-Sohemy A, Kabagambe EK, Campos H. Coffee, CYP1A2 genotype, and risk of myocardial infarction. JAMA. 2006; 295(10):1135–41.

12. Costa J, Lunet N, Santos C, Santos J, Vaz-Carneiro A. Caffeine exposure and the risk of Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Alzheimers Dis. 2010; 20 Suppl 1: S221–38.

13. Djordjevic N, Ghotbi R, Bertilsson L, Jankovic S, Aklillu E. Induction of CYP1A2 by heavy coffee consumption in Serbs and Swedes. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64(4):381–5.

14. Faber MS, Jetter A, Fuhr U. Assessment of CYP1A2 activity in clinical practice: why, how, and when? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005; 97(3):125–34.

15. Feghali MN, Mattison DR. Clinical therapeutics in pregnancy. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011:783528.

16. Grosso LM, Bracken MB. Caffeine metabolism, genetics, and perinatal outcomes: a review of exposure assessment considerations during pregnancy. Ann Epidemiol. 2005;15(6):460–6.

17. Herman A, Herman AP. Caffeine's Mechanisms of Action and Its Cosmetic Use. Skin Pharmacol Physiol. 2012; 26(1):8–14.

18. Hodge LS, Tracy TS. Alterations in drug disposition during pregnancy: implications for drug therapy. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 2007; 3 (4):557–571.

19. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB, Urade Y, Hayaishi O. Adenosine A2A, but not A1, receptors mediate the arousal effect of caffeine. Nat Neurosci. 2005; 8(7):858–9.

20. Koletzko B, Bauer CP, Bung P, Cremer M, Flothkötter M, Hellmers C, Kersting M, Krawinkel M, Przyrembel H, Rasenack R, Schäfer T, Vetter K, Wahn U, Weißenborn A, Wöckel A. Nutrition in pregnancy — Practice recommendations of the Network «Healthy Start — Young Family Network».Dtsch Med Wochenschr. 2012; 137(25–26):1366–72.

21. Lamy S, Thibaut F. Psychoactive substance use during pregnancy: a review. Encephale. 2010; 36(1):33–8.

22. Palatini P, Ceolotto G, Ragazzo F, Dorigatti F, Saladini F, Papparella I, Mos L, Zanata G, Santonastaso M. CYP1A2 genotype modifies the association between coffee intake and the risk of hypertension. J Hypertens. 2009; 27(8):1594–601.

23. Perera V, Gross AS, McLachlan AJ. Influence of environmental and genetic factors on CYP1A2 activity in individuals of South Asian and European ancestry. Clin Pharmacol Ther. 2012; 92(4):511–9.

24. Persad LA. Energy drinks and the neurophysiological impact of caffeine. Front Neurosci. 2011; 5:116.

25. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society for Reproductive Endocrinology and Infertility. 2008. Optimizing natural fertility. Fertility and Sterility, 90 (5 Suppl), S1–6.

26. Reissig CJ, Strain EC, Griffiths RR. Caffeinated energy drinks — a growing problem. Drug Alcohol Depend. 2009; 99(1–3):1–10.

27. Sachdeva P, Patel BG, Patel BK. Drug use in pregnancy; a point to ponder! Indian J Pharm Sci. 2009; 71(1):1–7.

28. Savitz DA, Chan RL, Herring AH, Hartmann KE. Caffeine and miscarriage risk. Epidemiology. 2008; 19 (1): 55–62.

29. Sökmen B, Armstrong LE, Kraemer WJ, Casa DJ, Dias JC, Judelson DA, Maresh CM. Caffeine use in sports: considerations for the athlete. J Strength Cond Res. 2008; 22(3):978–86.

30. Svikis DS, Berger N, Haug NA, Griffiths RR. Caffeine dependence in combination with a family history of alcoholism as a predictor of continued use of caffeine during pregnancy. Am J Psychiatry. 2005; 162(12):2344–51.

31. Thorn CF, Aklillu E, McDonagh EM, Klein TE, Altman RB. PharmGKB summary: caffeine pathway. Pharmacogenet Genomics. 2012; 22(5): 389–95.

32. van Dam RM. Coffee consumption and risk of type 2 diabetes, cardiovascular diseases, and cancer. Appl Physiol Nutr Metab. 2008; 33(6):1269–83.

33. Vythilingum B, Roos A, Faure SC, Geerts L, Stein DJ. Risk factors for substance use in pregnant women in South Africa. S Afr Med J. 2012 Sep 14; 102(11): 851–4.

34. Weiner C. P., Buhimschi C. / Drugs for pregnant and lactating women / Carl P. Weiner — 2nd ed. — Elsevier, 2009. — 1302 p.

35. Wierzejska R. Caffeine-common ingredient in a diet and its influence on human health. Rocz Panstw Zakl Hig. 2012; 63(2):141–7.

36. Wisborg K, Kesmodel U, Bech BH, Hedegaard M, Henriksen TB. Maternal consumption of coffee during pregnancy and stillbirth and infant death in the first year of life: prospective study. British Medical Journal. 2003; 326(7386): 420–423.

37. Zhou SF, Wang B, Yang LP, Liu JP. Structure, function, regulation and polymorphism and the clinical significance of human cytochrome P450 1A2. Drug Metab Rev. 2010; 42(2):268–354.